Leukeran说明

Leukeran（苯丁酸氮芥）是由Everett等人首先合成的。它是氮芥末型的双功能烷基化剂，已发现对某些人类肿瘤性疾病具有活性。苯丁酸氮芥化学上称为4- [双（2-氯乙基）氨基]苯丁酸，具有以下结构式：

苯丁酸氮芥在水中水解，pKa为5.8。
Leukeran（苯丁酸氮芥）可以片剂形式用于口服。每片薄膜衣片包含2 mg苯丁酸氮芥和非活性成分胶体二氧化硅，羟丙甲纤维素，乳糖（无水），聚乙二醇/ PEG 400，微晶纤维素，红色氧化铁，硬脂酸，二氧化钛和黄色氧化铁。

Leukeran-临床药理学

作用机理

苯丁酸氮芥是一种芳香氮芥子气衍生物，是一种烷基化剂。苯丁酸氮芥通过胞浆p53的积累和随后的凋亡促进剂Bax的活化来干扰DNA复制并诱导细胞凋亡。

药代动力学

在一项对12名接受0.2 mg / kg Leukeran单次口服剂量的患者的研究中，平均剂量调整（±SD）血浆苯丁酸氮芥C max为492±160 ng / mL，AUC为883±329 ng.h / mL ，平均消除半衰期（t½）为1.3±0.5小时，T max为0.83±0.53小时。对于主要代谢产物苯乙酸芥菜（PAAM），平均剂量调整（±SD）血浆C max为306±73 ng / mL，AUC为1204±285 ng.h / mL，平均t½为1.8±0.4小时，T max为1.9±0.7小时。
单次口服剂量为0.6至1.2 mg / kg后，血浆苯丁酸氮芥水平（C max ）在1小时内达到峰值，母体药物的终末消除半衰期（ t½ ）估计为1.5小时。
吸收：苯丁酸氮芥从胃肠道迅速完全吸收（> 70％）。与苯丁酸氮芥的快速，可预测的吸收一致，口服剂量介于15到70 mg之间，苯丁酸氮芥血浆药代动力学的个体间差异已显示相对较小（2倍患者内差异，而2倍于患者的差异）。 AUC患者之间的4倍变异性）。饭后服用会降低苯丁酸氮芥的吸收。在一项针对十名患者的研究中，食物摄入量使中位数T max升高了2倍，而剂量调整后的C max和AUC值分别降低了55％和20％。
分布：在11例慢性淋巴细胞性白血病的癌症患者中，口服苯丁酸氮芥0.2 mg / kg口服剂量后，平均表观分布量平均为0.31 L / kg。
苯丁酸氮芥及其代谢产物广泛结合血浆和组织蛋白。在体外，苯丁酸氮芥99％结合血浆蛋白，特别是白蛋白。苯丁酸氮芥的脑脊液水平尚未确定。
代谢：苯丁酸氮芥在肝脏中主要被广泛代谢为苯乙酸芥末，后者具有抗肿瘤活性。苯丁酸氮芥及其主要代谢产物被氧化降解为单羟基和二羟基衍生物。
排泄：单剂量放射性标记的苯丁酸氮芥（ 14 C）后，24小时后尿液中约有20％至60％的放射性出现在尿液中。同样，少于1％的尿放射性是以苯丁酸氮芥或苯乙酸芥菜的形式存在。

Leukeran的适应症和用法

Leukeran（苯丁酸氮芥）可用于治疗慢性淋巴（淋巴细胞）白血病，恶性淋巴瘤，包括淋巴肉瘤，巨滤泡性淋巴瘤和霍奇金氏病。它不能治愈任何这些疾病，但可能产生临床上有用的缓解作用。

禁忌症

氯丁酸苄丁酯不得用于已证明对该药有先天耐药性的患者。已证明对苯丁酸氮芥过敏的患者不应服用该药。苯丁酸氮芥与其他烷基化剂之间可能有交叉过敏反应（皮疹）。

警告事项

由于苯丁酸氮芥具有致癌性，因此不应将其用于慢性淋巴白血病或恶性淋巴瘤以外的疾病。当使用苯丁酸氮芥治疗恶性和非恶性疾病时，已观察到惊厥，不育，白血病和继发性恶性肿瘤。
苯丁酸氮芥治疗后有恶性和非恶性疾病的患者都有许多急性白血病的报道。在许多情况下，这些患者还接受其他化疗药物或某种形式的放射疗法。不可能对苯丁酸氮芥诱发人白血病或癌的风险进行定量。对已接受苯丁酸氮芥（和其他烷基化剂）的患者发生白血病的公开报道的评估表明，随着治疗的长期性和大剂量累积，白血病发生的风险增加。但是，已经证明不可能定义累积剂量，在该累积剂量以下，没有诱发继发性恶性肿瘤的风险。苯丁酸氮芥治疗的潜在益处必须根据可能引起继发性恶性肿瘤的风险来权衡。
已显示苯丁酸氮芥会导致人类的染色单体或染色体受损。在接受苯丁酸氮芥的男女中均观察到可逆和永久性不育。
苯丁酸氮芥被用于青春期前和青春期男性时，有很高的不育发生率。在成年男性中也观察到长期或永久性无精子症。尽管大多数报告继发于苯丁酸氮芥的性腺功能障碍与男性有关，但已充分证明了使用烷基化剂在女性中诱发闭经，苯丁酸氮芥能够产生闭经。恶性淋巴瘤妇女卵巢的尸检研究表明，联合化疗（包括苯丁酸氮芥）治疗的卵巢有不同程度的纤维化，血管炎和原始卵泡消耗。
据报道，很少有皮疹进展为多形性红斑，中毒性表皮坏死或史蒂文斯-约翰逊综合症。出现皮肤反应的患者应立即停用氯丁酸。

怀孕

怀孕类别D。苯丁酸氮芥对​​孕妇的用药会对胎儿造成伤害。在两个子代中观察到单侧肾发育不全，其母亲在孕早期接受苯丁酸氮芥。在给予苯丁酸氮芥的大鼠的胎儿中发现了泌尿生殖道畸形，包括没有肾脏。没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。如果在怀孕期间使用该药物，或者如果患者在服用该药物时怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害。应建议有生育能力的妇女避免怀孕。

预防措施

一般

许多患者在治疗过程中会出现缓慢进行性淋巴细胞减少。药物治疗完成后，淋巴细胞计数通常会迅速恢复到正常水平。大多数患者在治疗的第三周后会出现中性粒细胞减少，在最后一次给药后可能会持续长达10天。随后，中性粒细胞计数通常迅速恢复正常。严重的中性粒细胞减少症似乎与剂量有关，通常仅发生于在连续给药的一个疗程中总剂量达到6.5 mg / kg或以上的患者。预计接受连续剂量方案治疗的所有患者中约有四分之一，而在8周或更短时间内接受该剂量的患者中，有三分之一可能会出现严重的中性粒细胞减少症。
虽然没有必要在中性粒细胞计数下降的第一个证据时终止苯丁酸氮芥，但必须记住，在最后一次给药后下降可能会持续10天，并且随着总剂量接近6.5 mg / kg，有造成不可逆转的骨髓损伤的风险。如果白细胞或血小板计数低于正常值，应减少苯丁酸氮芥的剂量，并应停止使用，以免出现更严重的抑郁症。
苯丁酸氮芥不应在充分剂量给予前4周，因为骨髓的脆弱性的放射治疗或化学治疗的完整过程后在这些条件下的损害。如果在治疗前从骨髓疾病过程中降低了治疗前的白细胞或血小板计数，则应以减少的剂量进行治疗。
嗜中性粒细胞和血小板计数持续偏低或外周淋巴细胞增多提示骨髓浸润。如果经骨髓检查证实，苯丁酸氮芥的每日剂量不应超过0.1 mg / kg。除骨髓抑制作用外，苯丁酸氮芥似乎相对没有胃肠道副作用或其他毒性证据。在人类中，单次口服20 mg或更高剂量可能会产生恶心和呕吐。
患有肾病综合征的儿童和接受高脉冲剂量苯丁酸氮芥的患者癫痫发作的风险可能会增加。与任何可能引起癫痫的药物一样，对有癫痫发作或头部外伤史或正在接受其他可能引起癫痫的药物的患者服用苯丁酸氮芥时，应谨慎行事。
应避免向免疫力低下的患者接种活疫苗。

给患者的信息

应告知患者苯丁酸氮芥的主要毒性与超敏反应，药物发热，骨髓抑制，肝毒性，不育，癫痫发作，胃肠道毒性和继发性恶性肿瘤有关。绝对不允许患者在没有医疗监督的情况下服用该药物，如果遇到皮疹，出血，发烧，黄疸，持续咳嗽，癫痫发作，恶心，呕吐，闭经或异常肿块/肿块，应咨询医生。应建议有生育能力的妇女避免怀孕。

实验室测试

必须仔细随访患者，以免在治疗过程中危及生命的骨髓损伤。每周应检查血液以确定血红蛋白水平，总白细胞计数和差异白细胞计数以及定量血小板计数。另外，在治疗的前3至6周内，建议在每周进行全血细胞计数后的3或4天进行白细胞计数。高尔顿（Galton）等人建议，在追踪患者时，在记录体重，体温，脾脏大小等的同时，将血球计数绘制在图表上是有帮助的。允许患者在治疗过程中未经血液学和临床检查超过2周是危险的。

药物相互作用

与苯丁酸氮芥没有已知的药物/药物相互作用。

致癌，诱变，生育力受损

有关致癌，诱变和生育能力受损的信息，请参见“警告”部分。

怀孕

致畸作用：怀孕D类：请参阅“警告”部分。

护理母亲

尚不清楚该药物是否从人乳中排泄。由于许多药物会从人乳中排出，并且由于苯丁酸氮芥可能会导致哺乳婴儿发生严重不良反应，因此，应考虑停用该药物对母亲的重要性，决定是否停止护理或停用该药物。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

苯丁酸氮芥的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。
在肾功能不全患者中的使用：尚未正式研究肾功能不全对苯丁酸氮芥消除的影响。肾脏对未改变的苯丁酸氮芥及其主要活性代谢物苯乙酸芥菜的消除作用不到所用剂量的1％。此外，两名苯丁酸氮芥透析患者无需调整剂量。因此，预期肾功能损害不会显着影响苯丁酸氮芥的消除。
在肝功能不全患者中使用：尚无针对肝功能不全患者的正式研究。由于苯丁酸氮芥主要在肝脏中代谢，因此应密切监测肝功能不全患者的毒性，并考虑在使用Leukeran治疗的肝功能不全患者中降低剂量（参见剂量和用法）。

不良反应

要报告可疑的不良反应，请致电1-855-800-8165联系Aspen Global Inc.免费电话，或致电1-800-FDA-1088或访问www.fda.gov/medwatch与FDA联系。

血液学

最常见的副作用是骨髓抑制，贫血，白细胞减少症，中性粒细胞减少症，血小板减少症或全血细胞减少症。尽管经常发生骨髓抑制，但如果足够早地撤出苯丁酸氮芥，通常是可逆的。然而，已经报道了不可逆转的骨髓衰竭。

胃肠道

诸如恶心，呕吐，腹泻和口腔溃疡等胃肠道疾病很少发生。

中枢神经系统

据报道，震颤，肌肉抽搐，肌阵挛，精神错乱，躁动，共济失调，松弛性轻瘫和幻觉是苯丁酸氮芥的罕见不良反应，这些不良反应可在停药后消退。据报道，在儿童和成人中，每日治疗剂量和脉冲给药方案以及急性过量都罕见，局灶性和/或全身性癫痫发作（参见注意事项：一般）。

皮肤科

在最初或随后的给药后，已经报道了诸如荨麻疹和血管神经性水肿等过敏反应。已有皮肤过敏症（包括罕见的皮疹进展为多形性红斑，中毒性表皮坏死溶解和史蒂文斯-约翰逊综合征的报道）（请参阅警告）。

杂

其他报告的不良反应包括：肺纤维化，肝毒性和黄疸，药物热，周围神经病，间质性肺炎，不育性膀胱炎，不育症，白血病和继发性恶性肿瘤（请参阅警告）。

过量

可逆性全血细胞减少症是滥用苯丁酸氮芥的主要发现。从激动的行为和共济失调到多次大的癫痫发作的神经毒性也已发生。由于没有已知的解毒剂，应密切监测血象，并应采取一般的支持措施，并在必要时进行适当的输血。苯丁酸氮芥不能透析。
小鼠口服LD 50单剂量为123 mg / kg。在大鼠中，腹膜内单剂量苯丁酸氮芥12.5 mg / kg产生典型的氮芥效应。这些包括肠道粘膜和淋巴组织的萎缩，严重的淋巴细胞减少症在4天内达到最大，贫血和血小板减少症。此剂量后，尽管骨髓可能在大约3周内未完全恢复正常，但动物在3天内开始恢复并在大约一周后恢复正常。 18.5 mg / kg的腹膜内剂量可杀死约50％的惊厥大鼠。已单剂量口服给予大鼠高达50 mg / kg，且有恢复。这样的剂量会导致心动过缓，流涎过多，血尿，抽搐和呼吸功能障碍。

Leukeran剂量和管理

通常口服剂量为每天0.1至0.2 mg / kg体重，持续3至6周。对于一般患者，这通常为每天4至10毫克。可以一次给予全部日剂量。这些剂量用于治疗的开始或短期疗程。必须根据患者的反应仔细调整剂量，并且一旦白细胞计数突然下降，就必须减少剂量。霍奇金病患者通常每天需要0.2 mg / kg，而其他淋巴瘤或慢性淋巴细胞性白血病患者通常每天只需要0.1 mg / kg。如果存在骨髓的淋巴细胞浸润，或者骨髓发育不良，则每日剂量不应超过0.1 mg / kg（一般患者约为6 mg）。
据报道，使用苯丁酸氮芥的间歇，双周或每月一次的脉冲剂量治疗慢性淋巴细胞性白血病的其他时间表。苯丁酸氮芥的间歇给药方案以0.4 mg / kg的初始单剂开始。剂量通常增加0.1 mg / kg，直到观察到淋巴细胞增多或毒性得到控制。调整后续剂量以产生轻微的血液学毒性。有人认为，慢性淋巴细胞性白血病对苯丁酸氮芥每两周一次或每月一次的缓解率与先前报道的每日苯丁胺相似或更好，血液学毒性小于或等于每日苯丁酸氮芥研究中遇到的毒性。 。
放射线和细胞毒性药物使骨髓更容易受到损害，在整个放射治疗或化学疗法疗程后的4周内应特别注意苯丁酸氮芥。但是，在远离骨髓的孤立病灶上进行小剂量姑息性放射治疗通常不会降低嗜中性粒细胞和血小板的数量。在这些情况下，苯丁酸氮芥可以常规剂量服用。
目前认为，尽管两种方法都有效，但短期疗程比持续维持治疗更安全。必须认识到，对于已经真正缓解且无需立即进一步药物治疗的患者，连续治疗可能会出现“维持”现象。如果使用维持剂量，则每日不应超过0.1 mg / kg，并且很可能低至每天0.03 mg / kg。典型的维持剂量是每天2 mg至4 mg，或更少，具体取决于血细胞计数的状态。因此，在达到最大控制后可能需要撤回药物，因为在复发时重新进行间歇治疗可能与连续治疗一样有效。
应使用适当处理和处置抗癌药物的程序。关于此主题的一些指南已经发布。 1-4没有普遍同意指南中建议的所有步骤都是必要或适当的。

特殊人群

肝功能不全：应密切监测肝功能不全患者的毒性。由于苯丁酸氮芥主要在肝脏中代谢，因此在接受Leukeran治疗的肝功能不全患者中可考虑减少剂量。但是，肝功能不全患者的数据不足，无法提供具体的用药建议。

Leukeran如何提供

Leukeran以棕色，薄膜包衣的圆形双凸片剂形式提供，其中包含2 mg苯丁酸氮芥在琥珀色的玻璃瓶中，并带有防止儿童进入的瓶盖。一侧刻有“ GX EG3”，另一侧刻有“ L”。
25瓶（NDC 76388-635-25）

存放在2°至8°C（36°至46°F）的冰箱中。

参考资料

1. NIOSH警告：在医疗机构中，防止职业性接触抗肿瘤药和其他危险药物。 2004年。美国卫生与公共服务部公共卫生服务局，疾病控制与预防中心，美国国家职业安全与卫生研究所DHHS（NIOSH）出版号2004-165。

2. OSHA技术手册，TED 1-0.15A，第VI节：第2章。控制职业性接触有害药物。 OSHA，1999年。http://www.osha.gov/dts/osta/otm/otm_vi/otm_vi_2.html

3.美国卫生系统药剂师协会。 ASHP处理危险药物的准则。我是J Health-Syst Pharm。 （2006）63：1172-1193。

4. Polovich，M.，White，JM和Kelleher，LO（编），2005年。《化学疗法和生物疗法指南和实践建议》（第二版），宾夕法尼亚州匹兹堡：肿瘤学护理学会。

Mfd。提供者：德国Feucht的Excella GmbH＆Co. KG。


对于： Aspen Global Incorporated，
GBS广场，Cnr La Salette和皇家路
毛里求斯大湾。

发行： Prasco Laboratories
梅森，OH 45040美国

Aspen Global Inc.版权所有2016。保留所有权利。
Rev.03 / 2017

7000778-1001

包装标签主要显示面板

主显示面板

NDC 76388-635-25

瘤可宁®

（苯丁酸氮芥）片

2毫克

25片

每片含2mg苯丁酸氮芥。

仅接收。

Leukeran 2mg 25克拉纸箱

Leukeran 2mg 25克拉标签