Keytruda的适应症和用法

黑色素瘤

Keytruda®（pembrolizumab）被指示用于治疗的患者不能切除或转移性黑素瘤。

Keytruda可用于完全切除后辅助淋巴结转移的黑色素瘤患者的辅助治疗。

非小细胞肺癌

Keytruda与培美曲塞和铂类化疗相结合，可用于一线治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC），无EGFR或ALK基因组肿瘤异常的患者。

Keytruda与卡铂和紫杉醇或紫杉醇结合的蛋白联合用于转移性鳞状NS​​CLC患者的一线治疗。

根据FDA批准的试验确定，Keytruda作为单一药物可用于一线治疗表达PD-L1 [肿瘤比例分数（TPS）≥1％]的NSCLC患者[参见剂量和给药方法（2.1） ] ，没有EGFR或ALK基因组肿瘤畸变，且为：

• 第三阶段，患者不适合进行手术切除或确定的化学放疗，或
• 转移性的

Keytruda是一种单一药物，适用于治疗转移性NSCLC的患者，该患者的肿瘤表达为FDA批准的试验确定的PD-L1（TPS≥1％） [见剂量和给药方法（2.1） ] ，且疾病进展含铂化疗后或之后。 EGFR或ALK基因组肿瘤异常的患者应在接受Keytruda之前通过FDA批准的这些异常进行疾病进展。

小细胞肺癌

Keytruda可以用于治疗转移性小细胞肺癌（SCLC）的患者，该患者在铂类化学疗法和至少一种其他现有疗法之前或之后疾病发展。

根据肿瘤反应率和反应持续时间，该适应症在加速批准下获得批准[参见临床研究（14.3） ] 。继续批准该适应症可能要取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。

头颈部鳞状细胞癌

Keytruda与铂和氟尿嘧啶（FU）结合使用，可用于一线治疗转移性或无法切除的复发性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者。

Keytruda作为一种单一药物，可用于一线治疗转移性或不可切除的复发性HNSCC患者，其肿瘤表达PD-L1 [联合阳性评分（CPS）≥1]，这是通过FDA批准的测试确定的[参见剂量和用法（2.1） ] 。

Keytruda是一种单药，适用于患有复发或转移性HNSCC的患者，该患者在含铂化疗后或之后疾病进展。

古典霍奇金淋巴瘤

Keytruda适用于治疗复发性或难治性经典霍奇金淋巴瘤（cHL）的成年患者。

Keytruda适用于治疗难治性cHL或在2线或以上治疗后复发的cHL的小儿患者。

原发性纵隔大B细胞淋巴瘤

Keytruda可用于治疗难治性原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）或在接受2次或更多次先前的治疗后复发的成人和儿科患者。

使用限制：Keytruda不建议用于需要紧急细胞还原治疗的PMBCL患者。

尿路上皮癌

Keytruda适用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的患者，这些患者不符合含顺铂化疗的要求，并且其肿瘤表达为FDA批准的试验确定的PD-L1（CPS≥10） [请参阅剂量和给药方法（ 2.1） ] ，或者无论PD-L1的状态如何，都没有资格接受任何含铂化疗的患者。

根据肿瘤反应率和反应持续时间，该适应症得到加速批准[见临床研究（14.7） ] 。继续批准该适应症可能要取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。

Keytruda被指定用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的患者，这些患者在含铂化疗期间或之后或在新辅助或含铂化疗辅助治疗的12个月内疾病发展。

Keytruda适用于治疗卡介苗芽孢杆菌（BCG）无反应，高风险，无肌浸润性膀胱癌（NMIBC），原位癌（CIS），伴或不伴乳头状瘤的患者选择不进行膀胱切除术。

微卫星不稳定性高或错配修复缺陷的癌症

Keytruda适用于无法切除或转移，微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的成人和儿童患者的治疗

• 在先前治疗后进展且没有令人满意的替代治疗选择的实体瘤，或
• 用氟嘧啶，奥沙利铂和伊立替康治疗后进展的结肠直肠癌。

根据肿瘤反应率和反应持续时间，该适应症得到加速批准[见临床研究（14.8） ] 。继续批准该适应症可能要取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。

使用限制：Keytruda在小儿MSI-H中枢神经系统癌症患者中的安全性和有效性尚未确定。

1.9微卫星不稳定性高或错配修复缺陷性大肠癌

Keytruda适用于不可切除或转移性MSI-H或dMMR大肠癌（CRC）患者的一线治疗。

胃癌

Keytruda适用于治疗复发的局部晚期或转移性胃或胃食管连接腺癌，其肿瘤表达经FDA批准的试验确定为PD-L1（CPS≥1） [见剂量和给药方法（2.1） ] ，且患有疾病在2种或更多种以前的疗法（包括含氟嘧啶和铂的化疗，以及如果合适的话，以HER2 / neu靶向疗法）治疗中或治疗后的进展。

根据肿瘤反应率和反应持续时间，该适应症得到加速批准[见临床研究（14.10） ] 。继续批准该适应症可能要取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。

1.11食道癌

Keytruda被指定用于治疗复发的食管局部晚期或转移性鳞状细胞癌，其肿瘤表达经FDA批准的试验确定为PD-L1（CPS≥10） [见剂量和用法（2.1） ] ，一种或多种先前的全身治疗后疾病进展。

宫颈癌

Keytruda可用于治疗复发或转移性子宫颈癌的患者，该疾病的进展是通过FDA批准的试验确定的，化疗后或化疗后其疾病表达PD-L1（CPS≥1） [见剂量和给药方法（2.1） ] 。

根据肿瘤反应率和反应持续时间，该适应症在加速批准下获得批准[见临床研究（14.12） ] 。继续批准该适应症可能要取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。

肝细胞癌

Keytruda可以用于治疗以前接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者。

根据肿瘤反应率和反应持续时间，该适应症在加速批准下获得批准[见临床研究（14.13） ] 。继续批准该适应症可能要取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。

默克尔细胞癌

Keytruda适用于治疗患有局部局部晚期或转移性默克尔细胞癌（MCC）的成人和儿童患者。

根据肿瘤反应率和反应持续时间，该适应症得到加速批准[见临床研究（14.14） ] 。继续批准该适应症可能要取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。

肾细胞癌

Keytruda与阿昔替尼联用可用于晚期肾细胞癌（RCC）患者的一线治疗。

1.16子宫内膜癌

Keytruda与lenvatinib联用可用于治疗非MSI-H或dMMR的晚期子宫内膜癌患者，这些患者在先前的全身性治疗后疾病进展且不适合进行根治性手术或放疗。

根据肿瘤反应率和反应持续时间，该适应症得到加速批准[见临床研究（14.16） ] 。继续批准该适应症可能要取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。

1.17肿瘤突变负担高癌

根据FDA批准的试验确定，Keytruda可以用于治疗不可切除或转移性肿瘤高突变（TMB-H）[≥10个突变/兆碱基（mut / Mb）]实体瘤的成年和小儿患者[请参见剂量和用法（2.1） ] ，在先前治疗后进展，并且没有令人满意的替代治疗选择。

该适应症是根据肿瘤反应率和反应持续时间在加速批准下批准的[见临床研究（14.17） ] 。继续批准该适应症可能要取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。

使用限制：Keytruda在小儿TMB-H中枢神经系统癌症患者中的安全性和有效性尚未确定。

1.18皮肤鳞状细胞癌

Keytruda适用于治疗无法通过手术或放射治疗治愈的复发性或转移性皮肤鳞状细胞癌（cSCC）患者。

1.19成人适应症：每6周额外服用400毫克剂量

对于所有已批准的成人适应症，Keytruda的建议补充剂量为每6周400 mg额外使用[请参阅适应症和用法（ 1.1-1.18）和剂量与用法（2.2） ] 。此适应症是根据药代动力学数据，与功效的关系以及与安全性的关系[见临床药理学（12.2）和临床研究（14.19） ]在加速批准下批准的。该剂量的持续批准可能取决于验证试验中的临床益处的验证和描述。

Keytruda剂量和管理

2.1 NSCLC，HNSCC，尿路上皮癌，胃癌，食道癌，宫颈癌，MSI-H或dMMR癌，MSI-H或dMMR CRC或TMB-H癌的患者选择

根据在以下情况中存在PD-L1阳性表达，选择用Keytruda作为单一药物治疗的患者：

• Ⅲ期非小细胞肺癌，不适合手术切除或确定性放化疗的患者[参见临床研究（14.2） ] 。
• 转移性NSCLC [请参阅临床研究（14.2） ]。
• 转移性或不可切除的复发性HNSCC的一线治疗[请参阅临床研究（14.4） ] 。
• 转移性尿路上皮癌[见临床研究（14.7） ] 。
• 转移性胃癌[见临床研究（14.10 ）] 。如果在档案胃癌标本中未检测到PD-L1表达，请评估获得用于PD-L1测试的肿瘤活检的可行性。
• 转移性食管癌[见临床研究（14.11） ] 。
• 复发或转移性子宫颈癌[请参阅临床研究（14.12） ] 。

对于MSI-H / dMMR适应症，请根据肿瘤标本中MSI-H / dMMR的状态选择使用Keytruda作为单一药物治疗的患者[请参阅临床研究（14.8，14.9 ） ]。

对于TMB-H适应症，根据肿瘤标本中TMB-H的状态，选择用Keytruda作为单药治疗的患者[见临床研究（14.17） ]。

由于先前的化学疗法对高级别神经胶质瘤患者的肿瘤突变负担（TMB-H），MSI-H或dMMR的测试结果的影响尚不清楚，因此建议在先前获得的原发性肿瘤样本中测试这些标志物恶性胶质瘤患者开始替莫唑胺化疗。

有关FDA批准的检测PD-L1表达和TMB状态的检测信息，请访问：http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics。目前尚无FDA批准的MSI-H或dMMR检测方法。

推荐用量

剂量修改

不建议减少Keytruda的剂量。如表2所示，保留或终止Keytruda来管理不良反应。

在接受Keytruda与阿西替尼联合治疗的RCC患者中：

• 如果ALT或AST≥ULN的3倍但＜ULN的10倍，而总胆红素≥ULN的2倍，则同时停用Keytruda和axitinib，直到这些不良反应恢复至0-1级。考虑使用皮质类固醇激素治疗。恢复后，考虑使用单一药物进行再挑战或使用两种药物进行顺序再挑战。如果用阿昔替尼再次治疗，请按照阿昔替尼处方信息考虑降低剂量。
• 如果ALT或AST≥ULN的10倍或ULN的> 3倍，同时总胆红素≥ULN的2倍，则永久停用Keytruda和axitinib并考虑使用皮质类固醇激素治疗。

当将Keytruda与lenvatinib联合用于子宫内膜癌的治疗时，请视情况中断其中之一。 Keytruda不建议减少剂量。按照lenvatinib处方信息中的说明停用，减少lenvatinib的剂量或停用lenvatinib。

准备和管理

静脉输液的准备

• 目视检查溶液中是否有颗粒物和变色。溶液透明至微乳白色，无色至微黄色。如果观察到可见的颗粒，则丢弃小瓶。
• 静脉给药前先稀释Keytruda注射液（溶液）。
• 从Keytruda的小瓶中取出所需的体积，并转移到装有0.9％USP氯化钠注射液或USP 5％葡萄糖注射液的静脉输液袋中。轻轻颠倒混合稀释的溶液。不要摇晃。稀释溶液的最终浓度应在1 mg / mL至10 mg / mL之间。
• 丢弃小瓶中任何未使用的部分。

稀释液的储存

该产品不含防腐剂。

储存Keytruda 100 mg / 4 mL小瓶中的稀释溶液：

• 从稀释开始，在室温下不超过6小时。这包括稀释溶液在室温下的储存以及输注的持续时间。
• 从稀释时间开始，在2°C至8°C（36°F至46°F）的冰箱中冷藏不超过96小时。如果冷藏，请在给药前将稀释后的溶液恢复到室温。不要摇晃。

在室温下放置6小时后或在冷藏下放置96小时后，丢弃。

不要冻结。

行政

• 通过包含无菌，无热原，低蛋白结合的0.2微米至5微米在线或附加过滤器的静脉输液管，在30分钟内静脉内稀释溶液。
• 请勿通过同一输液管线共同使用其他药物。

剂型和优势

• 注射：100毫克/ 4毫升（25毫克/毫升）澄清至微乳白色，无色至微黄色溶液

禁忌症

没有。

警告和注意事项

免疫介导的肺炎

Keytruda可以引起免疫介导的肺炎，包括致命的病例。监测患者的肺炎体征和症状。通过影像学检查评估怀疑患有肺炎的患者，并给予2级以上肺炎的皮质类固醇（初始剂量为1至2 mg / kg /天泼尼松或同等剂量，然后逐渐减量）。对于中度（2级）肺炎，不使用Keytruda；对于重度（3级），危及生命（4级）或复发性中度（2级）肺炎，请永久停用Keytruda [请参阅剂量和给药方法（2.3）和不良反应（6.1） ） ]。

在一项临床研究中，招募了2799名接受Keytruda单药治疗的各种癌症患者，其中94名（3.4％）患者发生了肺炎，其中包括1级（0.8％），2级（1.3％），3级（0.9％），1级4（0.3％）和5级（0.1％）肺炎。中位发病时间为3.3个月（范围：2天至19.3个月），中位病程为1.5个月（范围：1天至17.2+个月）。 94名患者中有63名（67％）接受了全身性皮质类固醇激素治疗，其中63名患者中有50名接受了大剂量皮质类固醇激素治疗，中位病程为8天（范围：1天至10.1个月），随后接受了皮质类固醇激素治疗。有先前胸部放疗史的患者中发生肺炎的频率更高（6.9％），而未接受先前胸部放疗的患者中发生肺炎的频率更高（2.9％）。肺炎导致36例（1.3％）患者停用Keytruda。 94例患者中有55例（59％）出现肺炎。

在临床研究中招募了790名接受Keytruda单药作为晚期疾病一线治疗药物的NSCLC患者，其中65名（8.2％）患者发生了肺炎，其中3.2％的患者为3-4级。 65名患者中有48名接受了大剂量皮质类固醇激素治疗，中位病程为5天（范围：1至26天）。有先前胸腔放疗史的患者中有17％发生肺炎，而没有接受胸腔放疗史的患者中有7.7％发生肺炎。肺炎导致29例（3.7％）患者停用Keytruda。肺炎在51％的患者中得到解决。

在KEYNOTE-048中，招募了300例接受Keytruda单药治疗的HNSCC患者，其中18例（6％）发生了这种情况，包括3级（1.3％），4级（0％）和5级（0.3％）。 18名患者中有8名接受了大剂量皮质类固醇激素治疗，中位病程为14天（范围：1至77天）。肺炎导致2例患者（0.7％）停用Keytruda。肺炎在12例（66％）患者中得到解决。接受Keytruda联合铂和FU作为晚期疾病的一线治疗的276例HNSCC患者中有15例（5.4％）发生了肺炎，这是3级（1.1％），4级（0％）和5级（ 0.4％）肺炎。 15名患者中有4名接受了大剂量皮质类固醇激素治疗，中位病程为16天（范围：2到32天）。肺炎导致5例（1.8％）患者停用Keytruda。肺炎在12例（80％）患者中得到解决。

在一项临床研究中，招募了389名接受Keytruda单药治疗的成年cHL患者，其中31（8％）名患者发生了肺炎，其中2.3％的患者发生了3-4级肺炎。患者接受大剂量皮质类固醇激素治疗，中位持续时间为10天（范围：2天至53个月）。接受和不接受胸腔放疗的患者的肺炎发生率相似。肺炎导致21例（5.4％）患者停用Keytruda。在发生肺炎的患者中，42％的患者中断了Keytruda的治疗，68％的患者中断了Keytruda的治疗，77％的患者获得了解决。

免疫介导的结肠炎

Keytruda可引起免疫介导的结肠炎。监视患者结肠炎的体征和症状。对于2级或更严重的结肠炎，应使用皮质类固醇（初始剂量为1至2 mg / kg /天泼尼松或同等剂量，然后逐渐减少）。对于中度（2级）或重度（3级）结肠炎，不使用Keytruda，而对威胁生命（4级）的结肠炎则永久停用Keytruda [请参阅剂量和给药方法（2.3）和不良反应（6.1） ]。

在接受Keytruda治疗的2799例患者中，结肠炎发生于48位（1.7％），包括2级（0.4％），3级（1.1％）和4级（<0.1％）结肠炎。中位发病时间为3.5个月（范围：10天至16.2个月），中位病程为1.3个月（范围：1天至8.7+个月）。 48例患者中有33例（69％）接受了全身性皮质类固醇激素治疗，其中33例中有27例需要大剂量皮质类固醇激素治疗，中位疗程为7天（范围：1天至5.3个月），随后进行了皮质类固醇激素治疗。结肠炎导致15例患者（0.5％）停用Keytruda。 48例患者中有41例（85％）结肠炎消退。

免疫介导的肝炎（Keytruda）和肝毒性（Keytruda与Axitinib联用）

免疫介导的肝炎

Keytruda可引起免疫介导的肝炎。监测患者肝功能的变化。给予皮质类固醇（0.5毫克至1毫克/千克/天（2级肝炎）和1毫克2千克/千克/天（3级或更高级别肝炎）泼尼松或同等剂量，然后逐渐减少剂量），并根据严重程度肝酶升高，停用或停用Keytruda [请参阅剂量和给药方法（2.3）和不良反应（6.1） ]。

2799名接受Keytruda治疗的患者中有19名（0.7％）发生肝炎，包括2级（0.1％），3级（0.4％）和4级（<0.1％）肝炎。中位发作时间为1.3个月（范围：8天至21.4个月），中位病程为1.8个月（范围：8天至20.9+个月）。 19名患者中有13名（68％）接受了全身性皮质类固醇激素治疗，其中13名患者中有12名接受了大剂量皮质类固醇激素治疗，中位持续时间为5天（范围：1至26天），随后接受了皮质类固醇激素治疗。肝炎导致6例（0.2％）患者停用Keytruda。 19名患者中有15名（79％）肝炎得以缓解。

肝毒性联合阿昔替尼

与单独使用Keytruda相比，Keytruda与阿昔替尼联用可导致肝毒性，其ALT和AST升高的频率高于预期的3级和4级。在开始治疗之前以及在整个治疗过程中定期监测肝酶。与药物作为单一药物给药相比，应考虑更频繁地监测肝酶。对于升高的肝酶，中断Keytruda和axitinib并考虑根据需要给药皮质类固醇[见剂量和给药方法（2.3） ] 。

结合Keytruda和axitinib，发现3级和4级ALT升高（20％），AST升高（13％）。 ALT升高的中位时间为2.3个月（范围：7天至19.8个月）。 ALT升高的患者中有59％接受了全身性皮质类固醇激素治疗。 ALT≥ULN的3倍（2-4级，n = 116）的患者，ALT降至94级的0-1级。在接受了Keytruda（3％）或axitinib（31％）作为单药或两者同时给药（50％）的治疗的92例患者中，有55％的ALT复发率未超过ULN的3倍。

免疫介导的内分泌病变

肾上腺功能不全

Keytruda可引起肾上腺功能不全（原发和继发）。监测肾上腺功能不全的体征和症状。按照临床指示管理皮质类固醇和激素替代。对于中度肾上腺功能不全（第2级）扣留Keytruda，对于重度肾上腺功能不全（第3级）或危及生命（第4级）的肾上腺皮质功能减退，扣留或停用Keytruda [请参阅剂量和给药方法（2.3）和不良反应（6.1） ]。

接受Keytruda治疗的患者中有0.8％（22/2799）发生肾上腺功能不全，包括4级（<0.1％），3级（0.3％）和2级（0.3％）肾上腺功能不全。中位发病时间为5.3个月（范围：26天至16.6个月），未达到中位持续时间（范围：4天至1.9+年）。肾上腺功能不全导致<0.1％的患者永久停用Keytruda，而0.3％的患者停用Keytruda。

肾上腺皮质功能不全的患者中有77％（17/22）需要全身性皮质类固醇，包括9％的患者接受大剂量皮质类固醇（泼尼松≥40 mg每天或同等剂量），中位持续时间为4天（范围：1至6天） ），然后使用皮质类固醇锥度。肾上腺功能不全在23％的患者中得到解决。

垂体炎

Keytruda可引起垂体炎。监测垂体功能减退的体征和症状（包括垂体功能减退）。按照临床指示管理皮质类固醇和激素替代。对于中度（2级）垂体炎扣减Keytruda，对于严重（3级）或危及生命（4级）的垂体炎，扣留或停用Keytruda [参见剂量和给药方法（2.3）和不良反应（6.1） ]。

在接受Keytruda治疗的2799例患者中，垂体发生在17名（0.6％）中，包括2级（0.2％），3级（0.3％）和4级（<0.1％）的垂体。中位发病时间为3.7个月（范围：1天至11.9个月），中位病程为4.7个月（范围：8+天至12.7+个月）。 17名患者中有16名（94％）接受了全身性皮质类固醇激素治疗，而16名患者中有6名接受了大剂量皮质类固醇激素治疗。垂体炎导致4例（0.1％）患者停用Keytruda。垂体炎在17例患者中有7例（41％）消退。

甲状腺疾病

Keytruda可引起甲状腺疾病，包括甲状腺功能亢进，甲状腺功能减退和甲状腺炎。监测患者的甲状腺功能变化（在治疗开始时，治疗期间定期进行以及根据临床评估显示）以及甲状腺疾病的临床体征和症状。适当治疗甲状腺功能减退的替代激素，并用亚硫酰胺和β受体阻滞剂治疗甲状腺功能亢进。对于严重（3级）或危及生命（4级）的甲状腺功能亢进症，应停用或停用Keytruda [请参阅剂量和给药方法（2.3）和不良反应（6.1） ]。

在接受Keytruda治疗的2799例患者中，有96例（3.4％）发生甲亢，包括2级（0.8％）和3级（0.1％）甲亢。中位发病时间为1.4个月（范围：1天至21.9个月），中位病程为2.1个月（范围：3天至15.0+个月）。甲亢导致2例（<0.1％）患者停用Keytruda。甲状腺功能亢进症在96名患者中有71名（74％）消退。

接受Keytruda治疗的2799例患者中有237例（8.5％）发生甲状腺功能减退，包括2级（6.2％）和3级（0.1％）甲状腺功能减退。中位发病时间为3.5个月（范围：1天至18.9个月），未达到中位持续时间（范围：2天至27.7+个月）。甲状腺功能减退症导致1名（<0.1％）患者停用Keytruda。 237名患者中有48名（20％）甲状腺功能减退。接受Keytruda单药或联合铂和FU联合治疗的1185例HNSCC患者中，新发或恶化的甲状腺功能减退的发生率更高（16％），包括3级甲状腺功能减退（0.3％）。在接受Keytruda单药治疗的389例cHL患者中，新发或恶化的甲状腺功能减退的发生率更高（17％），包括1级（6.2％）和2级（10.8％）甲状腺功能减退。

2799例接受Keytruda治疗的患者中有16例（占0.6％）发生甲状腺炎，包括2级（0.3％）属于甲状腺炎。中位发病时间为1.2个月（范围：0.5至3.5个月）。

1型糖尿病

Keytruda可引起1型糖尿病，包括糖尿病性酮症酸中毒，在接受Keytruda治疗的2799例患者中，有6例（0.2％）有报道。监视患者的高血糖症或其他糖尿病征兆和症状。对重度高血糖患者使用1型糖尿病的胰岛素并停用Keytruda并使用抗高血糖药[请参阅剂量和给药方法（2.3）和不良反应（6.1） ] 。

免疫介导的肾炎和肾功能不全

Keytruda可引起免疫介导的肾炎。监测患者的肾功能变化。对于2级或更严重的肾炎，给予皮质类固醇激素（泼尼松的初始剂量为1至2 mg / kg /天或同等剂量，然后逐渐减少）。中度（2级）停用Keytruda，重度（3级）或危及生命（4级）的肾炎停用Keytruda [请参阅剂量和给药方法（2.3）和不良反应（6.1） ]。

2799名接受Keytruda治疗的患者中有9名（0.3％）发生了肾炎，包括2级（0.1％），3级（0.1％）和4级（<0.1％）肾炎。中位发病时间为5.1个月（范围：12天至12.8个月），中位病程为3.3个月（范围：12天至8.9+个月）。 9例患者中有8例（89％）接受了全身性皮质类固醇激素治疗，其中8例中有7例接受了大剂量皮质类固醇激素治疗，中位持续时间为15天（范围：3天至4.0个月），随后逐渐减少。肾炎导致3例（0.1％）患者停用Keytruda。肾炎在9例患者中有5例（56％）消退。在KEYNOTE-189研究中，接受Keytruda与培美曲塞和铂类药物联合治疗的405例患者中，有1.7％发生了肾炎，包括3级（1％）和4级（0.5％）肾炎。中位发病时间为3.2个月（范围：16天至11.1个月），持续时间为1.6至16.8+个月。 7例患者中有6例（86％）接受了全身性皮质类固醇激素治疗，其中6例均接受了大剂量皮质类固醇激素治疗，中位持续时间为3天（范围为1到17天），随后逐渐减少。肾炎导致5例（1.2％）患者停用Keytruda。肾炎在7例患者中有2例（29％）消退。

免疫介导的皮肤不良反应

可能会发生免疫介导的皮疹，包括SJS，TEN（某些具有致命后果的病例），剥脱性皮炎和大疱性类天疱疮。监视患者怀疑有严重的皮肤反应，并排除其他原因。根据不良反应的严重程度，停用或永久停用Keytruda并使用皮质类固醇。对于SJS或TEN的体征或症状，请保留Keytruda并转介患者接受专门护理以进行评估和治疗。如果确认了SJS或TEN，请永久停用Keytruda [请参阅剂量和给药方法（2.3） ]。

其他免疫介导的不良反应

接受Keytruda的患者的任何器官系统或组织都可能发生免疫介导的不良反应，可能是严重的或致命的。 While immune-mediated adverse reactions usually occur during treatment with PD-1/PD-L1 blocking antibodies, they may occur after discontinuation of treatment.

For suspected immune-mediated adverse reactions, ensure adequate evaluation to confirm etiology or exclude other causes. Based on the severity of the adverse reaction, withhold Keytruda and administer corticosteroids. Upon improvement to Grade 1 or less, initiate corticosteroid taper and continue to taper over at least 1 month. Based on limited data from clinical studies in patients whose immune-related adverse reactions could not be controlled with corticosteroid use, administration of other systemic immunosuppressants can be considered. Resume Keytruda when the immune-mediated adverse reaction remains at Grade 1 or less following corticosteroid taper. Permanently discontinue Keytruda for any Grade 3 immune-mediated adverse reaction that recurs and for any life-threatening immune-mediated adverse reaction [see Dosage and Administration (2.3) and Adverse Reactions (6.1) ].

The following clinically significant, immune-mediated adverse reactions occurred in less than 1% (unless otherwise indicated) of 2799 patients treated with Keytruda: arthritis (1.5%), uveitis, myositis, Guillain-Barré syndrome, myasthenia gravis, vasculitis, pancreatitis, hemolytic anemia, sarcoidosis, and encephalitis. In addition, myelitis and myocarditis were reported in other trials, including cHL, and post-marketing use.

Solid organ transplant rejection has been reported in the post-marketing setting in patients treated with Keytruda. Treatment with Keytruda may increase the risk of rejection in solid organ transplant recipients. Consider the benefit of treatment with Keytruda versus the risk of possible organ rejection in these patients.

Infusion-Related Reactions

Keytruda can cause severe or life-threatening infusion-related reactions, including hypersensitivity and anaphylaxis, which have been reported in 6 (0.2%) of 2799 patients receiving Keytruda. Monitor patients for signs and symptoms of infusion-related reactions including rigors, chills, wheezing, pruritus, flushing, rash, hypotension, hypoxemia, and fever. For severe (Grade 3) or life-threatening (Grade 4) infusion-related reactions, stop infusion and permanently discontinue Keytruda [see Dosage and Administration (2.3) ] .

Complications of Allogeneic HSCT

Fatal and other serious complications can occur in patients who receive allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) before or after being treated with a PD-1/PD-L1 blocking antibody. Transplant-related complications include hyperacute graft-versus-host-disease (GVHD), acute GVHD, chronic GVHD, hepatic veno-occlusive disease (VOD) after reduced intensity conditioning, and steroid-requiring febrile syndrome (without an identified infectious cause). These complications may occur despite intervening therapy between PD-1/PD-L1 blockade and allogeneic HSCT.

Follow patients closely for evidence of transplant-related complications and intervene promptly. Consider the benefit versus risks of treatment with a PD-1/PD-L1 blocking antibody prior to or after an allogeneic HSCT.

Increased Mortality in Patients with Multiple Myeloma when Keytruda is Added to a Thalidomide Analogue and Dexamethasone

In two randomized trials in patients with multiple myeloma, the addition of Keytruda to a thalidomide analogue plus dexamethasone, a use for which no PD-1 or PD-L1 blocking antibody is indicated, resulted in increased mortality. Treatment of patients with multiple myeloma with a PD-1 or PD-L1 blocking antibody in combination with a thalidomide analogue plus dexamethasone is not recommended outside of controlled trials.

胚胎-胎儿毒性

Based on its mechanism of action, Keytruda can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Animal models link the PD-1/PD-L1 signaling pathway with maintenance of pregnancy through induction of maternal immune tolerance to fetal tissue. Advise women of the potential risk to a fetus. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with Keytruda and for 4 months after the last dose [see Use in Specific Populations (8.1 , 8.3) ].

不良反应

标签上其他地方描述了以下临床上明显的不良反应。

• Immune-mediated pneumonitis [see Warnings and Precautions (5.1) ] .
• Immune-mediated colitis [see Warnings and Precautions (5.2) ] .
• Immune-mediated hepatitis (Keytruda) and hepatotoxicity (Keytruda in combination with axitinib) [see Warnings and Precautions (5.3) ] .
• Immune-mediated endocrinopathies [see Warnings and Precautions (5.4) ] .
• Immune-mediated nephritis and renal dysfunction [see Warnings and Precautions (5.5) ] .
• Immune-mediated skin adverse reactions [see Warnings and Precautions (5.6) ] .
• Other immune-mediated adverse reactions [see Warnings and Precautions (5.7) ] .
• Infusion-related reactions [see Warnings and Precautions (5.8) ] .

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

The data described in the WARNINGS AND PRECAUTIONS reflect exposure to Keytruda as a single agent in 2799 patients in three randomized, open-label, active-controlled trials (KEYNOTE-002, KEYNOTE-006, and KEYNOTE-010), which enrolled 912 patients with melanoma and 682 patients with NSCLC, and one single-arm trial (KEYNOTE-001), which enrolled 655 patients with melanoma and 550 patients with NSCLC. In addition to the 2799 patients, certain subsections in the WARNINGS AND PRECAUTIONS describe adverse reactions observed with exposure to Keytruda as a single agent in two randomized, open-label, active-controlled clinical trials (KEYNOTE-042 and KEYNOTE-024), which enrolled 790 patients with NSCLC; in a non-randomized, open-label, multi-cohort trial (KEYNOTE-012), a non-randomized, open-label, single-cohort trial (KEYNOTE-055), and two randomized, open-label, active-controlled trials (KEYNOTE-040 and KEYNOTE-048 single agent arms), which enrolled 909 patients with HNSCC; in two non-randomized, open-label trials (KEYNOTE-013 and KEYNOTE-087), which enrolled 241 patients with cHL; in combination with chemotherapy in a randomized, active-controlled trial (KEYNOTE-189), which enrolled 405 patients with nonsquamous NSCLC; in a randomized, open-label, active-controlled trial (KEYNOTE-048 combination arm), which enrolled 276 patients with HNSCC; in combination with axitinib in a randomized, active-controlled trial (KEYNOTE 426), which enrolled 429 patients with RCC; and in post-marketing use. Across all trials, Keytruda was administered at doses of 2 mg/kg intravenously every 3 weeks, 10 mg/kg intravenously every 2 weeks, 10 mg/kg intravenously every 3 weeks, or 200 mg intravenously every 3 weeks. Among the 2799 patients, 41% were exposed for 6 months or more and 21% were exposed for 12 months or more.

Melanoma

Ipilimumab-Naive Melanoma

The safety of Keytruda for the treatment of patients with unresectable or metastatic melanoma who had not received prior ipilimumab and who had received no more than one prior systemic therapy was investigated in KEYNOTE-006. KEYNOTE-006 was a multicenter, open-label, active-controlled trial where patients were randomized (1:1:1) and received Keytruda 10 mg/kg every 2 weeks (n=278) or Keytruda 10 mg/kg every 3 weeks (n=277) until disease progression or unacceptable toxicity or ipilimumab 3 mg/kg every 3 weeks for 4 doses unless discontinued earlier for disease progression or unacceptable toxicity (n=256) [see Clinical Studies (14.1) ] . Patients with autoimmune disease, a medical condition that required systemic corticosteroids or other immunosuppressive medication; a history of interstitial lung disease; or active infection requiring therapy, including HIV or hepatitis B or C, were ineligible.

The median duration of exposure was 5.6 months (range: 1 day to 11.0 months) for Keytruda and similar in both treatment arms. Fifty-one and 46% of patients received Keytruda 10 mg/kg every 2 or 3 weeks, respectively, for ≥6 months. No patients in either arm received treatment for more than one year.

The study population characteristics were: median age of 62 years (range: 18 to 89); 60% male; 98% White; 32% had an elevated lactate dehydrogenase (LDH) value at baseline; 65% had M1c stage disease; 9% with history of brain metastasis; and approximately 36% had been previously treated with systemic therapy which included a BRAF inhibitor (15%), chemotherapy (13%), and immunotherapy (6%).

In KEYNOTE-006, the adverse reaction profile was similar for the every 2 week and every 3 week schedule, therefore summary safety results are provided in a pooled analysis (n=555) of both Keytruda arms. Adverse reactions leading to permanent discontinuation of Keytruda occurred in 9% of patients. Adverse reactions leading to discontinuation of Keytruda in more than one patient were colitis (1.4%), autoimmune hepatitis (0.7%), allergic reaction (0.4%), polyneuropathy (0.4%), and cardiac failure (0.4%). Adverse reactions leading to interruption of Keytruda occurred in 21% of patients; the most common (≥1%) was diarrhea (2.5%). Tables 3 and 4 summarize selected adverse reactions and laboratory abnormalities, respectively, in patients on Keytruda in KEYNOTE-006.