Alecensa

Alecensa的适应症和用法

FDA批准的测试表明，Alecensa适用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

Alecensa用法用量

患者选择

根据肿瘤标本中ALK阳性的存在，选择用Alecensa治疗转移性NSCLC的患者[参见适应症和用法（1）和临床研究（14） ] 。

可通过http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics获得FDA批准的用于检测NSCLC中ALK重排的测试信息。

剂量和给药

Alecensa的推荐剂量为每天两次口服600 mg [参见临床药理学（12.3） ] 。施用Alecensa，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

对于患有严重肝功能不全（Child-Pugh C）的患者，推荐的Alecensa剂量为每天两次口服450 mg [请参见在特定人群中使用（8.7）和临床药理学（12.3） ]。

Alecensa应与食物一起服用。请勿打开或溶解胶囊中的内容物。如果在服用一定剂量的Alecensa后错过了一定剂量的Alecensa或呕吐，请在预定时间服用下一个剂量。

不良反应的剂量调整

表1提供了Alecensa的减量时间表。

如果患者无法忍受每日两次的300毫克剂量，请中止服用。

表2中提供了发生不良反应时Alecensa剂量调整的建议。

剂型和优势

150 mg白色硬胶囊，瓶盖上用黑色墨水印有“ ALE”，身体上用黑色墨水印有“ 150 mg”。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

肝毒性

在接受Alecensa研究的NP28761，NP28673和ALEX研究的405例患者中，AST升高超过正常上限（ULN）的5倍，而ALT升高超过ULN的5倍，占405％的患者的5.3％ BID 600 mg。 3.7％的患者胆红素升高超过ULN的3倍。这些事件中的大多数（肝转氨酶升高的患者占69％，胆红素升高的患者占68％）发生在治疗的前3个月内。 6例患者因3-4级AST和/或ALT升高而中断Alecensa，4例因3级胆红素升高而中断Alecensa。在整个临床试验中，接受Alecensa治疗的患者中同时出现ALT或AST升高或大于ULN的3倍，总胆红素大于或等于ULN的2倍，同时碱性磷酸酶正常。 3例AST / ALT升高3至4级的患者发生了药物性肝损伤（有2例通过肝活检证实）。

在治疗的前三个月中，每两周监测一次肝功能检查，包括ALT，AST和总胆红素，然后每月一次，并根据临床指示进行监测，并在出现转氨酶和胆红素升高的患者中进行更频繁的检查。根据药物不良反应的严重程度，如表2所述[参见剂量和给药方法（2.3） ]，停用Alecensa并以降低的剂量恢复或永久停用Alecensa 。

间质性肺疾病（ILD）/肺炎

在研究NP28761，NP28673和ALEX中，接受Alecensa治疗的三名（0.7％）患者发生了ILD /肺炎。这些事件中有1个（0.2％）是严重事件（3级）。

对于任何表现出指示ILD /肺炎（例如呼吸困难，咳嗽和发烧）的呼吸道症状加重的患者，应及时调查ILD /肺炎。如果尚未发现ILD /肺炎的其他潜在原因，请立即停止对诊断为ILD /肺炎的患者的Alecensa治疗，并永久终止Alecensa [请参阅剂量和给药方法（2.3）和不良反应（6） ] 。

肾功能不全

在研究NP28761，NP28673和ALEX中，有8％的患者发生了肾功能损害。 ≥3级肾功能不全的发生率为1.7％，其中0.5％是致命事件。 3.2％的患者需要调整肾功能损害的剂量。肾功能不全≥3级的中位时间为3.7个月（范围0.5到14.7个月）。

永久终止Alecensa的4级肾毒性。拒绝Alecensa进行3级肾脏毒性治疗，直至恢复至ULN的1.5倍以下，然后以减少的剂量恢复[见剂量和用法（2.3） ] 。

心动过缓

有症状的心动过缓可发生于Alecensa。在研究NP28761，NP28673和ALEX中，已报道了用Alecensa治疗的患者发生心动过缓的病例（8.6％）。在365名接受Alecensa治疗的患者中，可获得连续心电图的患者中有18％的心率低于每分钟50次心跳（bpm）。

定期监测心率和血压。在无症状心动过缓的情况下，无需调整剂量。如果症状性心动过缓并不危及生命，请停药直至症状无症状的心动过缓或心率达到60 bpm或更高，并评估已知可引起心动过缓的伴随药物以及抗高血压药物。如果归因于同时用药，在恢复为无症状性心动过缓或心律为60 bpm或更高后，应以减少的剂量（参见表1 ）恢复Alecensa，并根据临床指示频繁监测。万一复发，请永久停用Alecensa。如果未发现任何有帮助的伴随用药，则永久终止威胁生命的心动过缓的Alecensa [参见剂量和用法（2.3） ]。

严重肌痛和肌酸磷酸激酶（CPK）升高

在研究NP28761，NP28673和ALEX中，有26％的患者发生了肌痛或肌肉骨骼疼痛。 3级肌痛/肌肉骨骼疼痛的发生率为0.7％。 0.5％的患者需要调整肌痛/肌肉骨骼疼痛的剂量。

研究NP28761，NP28673和ALEX提供的347例CPK实验室数据中，有41％的患者发生了CPK升高。 CPK 3级升高的发生率为4.0％。 3级CPK升高的中位时间为14天（四分位间距为13-28天）。 CPK升高的剂量修改发生在3.2％的患者中。

建议患者报告任何无法解释的肌肉疼痛，压痛或无力。在治疗的第一个月和报告症状的患者中，每2周评估CPK水平。根据CPK升高的严重程度，停药Alecensa，然后恢复或减少剂量[参见剂量和用法（2.3） ]。

胚胎-胎儿毒性

根据动物研究的发现及其作用机理，Alecensa对孕妇服用可引起胎儿伤害。在器官发生期间向怀孕的大鼠和兔子施用伊莱替尼会导致母体毒性剂量的胚胎-胎儿毒性和流产，其暴露量约为每天两次使用600毫克伊莱替尼的人所观察到的剂量的2.7倍。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

劝告有生殖潜力的女性在使用Alecensa治疗期间以及最终剂量后的1周内使用有效的避孕药[请参见在特定人群中使用（8.1和8.3）和临床药理学（12.1） ] 。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下不良反应：

• 肝毒性[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 间质性肺疾病（ILD）/肺炎[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 肾功能不全[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 心动过缓[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 严重肌痛和肌酸磷酸激酶（CPK）升高[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 胚胎胎儿毒性[请参阅警告和注意事项（5.6） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

先前未经治疗的ALK阳性转移性NSCLC

在ALEX研究中评估了152例ALK阳性NSCLC患者中Alecensa的安全性。暴露于Alecensa的中位时间为17.9个月。 ALEX研究人群（n = 303）的患者特征为：中位年龄56岁，年龄小于65岁（77％），女性（56％），白种人（50％），亚洲人（46％），腺癌组织学（92 ％），从不吸烟（63％）和ECOG PS 0或1（93％）。

Alecensa治疗的患者中有28％发生了严重的不良反应。据报道，接受Alecensa治疗的患者中有2％或更多的严重不良反应是肺炎（4.6％）和肾功能不全（3.9％）。据报道，Alecensa组中有41％的患者出现≥3级不良事件。接受Alecensa治疗的患者中有3.3％发生了致命的不良反应；这些疾病包括肾功能不全（2例患者），猝死，心脏骤停和肺炎（各1例）。 11％的患者永久终止了Alecensa的不良反应。导致1％或更多患者中终止Alecensa的药物不良反应为肾功能不全（2.0％），高胆红素血症（1.3％），ALT升高（1.3％）和AST升高（1.3％）。 Alecensa组分别有16％和19％的患者因不良反应导致剂量减少和药物中断。导致Alecensa手臂剂量改变的最常见不良反应是高胆红素血症（6％），AST增加（5％），ALT增加（4.6％）和肺炎（3.3％）。

表3和表4汇总了在ALEX中观察到的常见不良反应和实验室异常。

在Alecensa治疗的患者中观察到以下其他临床上显着的药物不良反应：体重增加（9.9％），光敏反应（5.3％），口腔炎（3.3％），间质性肺病（1.3％）和药物性肝损伤（1.3％）。

以前用克唑替尼治疗过ALK阳性转移性NSCLC

在两项研究（研究NP28761和NP28673）的临床试验中，评估了253例接受Alecensa治疗的ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的安全性。暴露于Alecensa的中位时间为9.3个月。 169名患者（67％）暴露于Alecensa超过6个月，而100名患者（40％）暴露超过一年。人口特征为：中位年龄53岁，年龄小于65岁（86％），女性（55％），白人（74％），亚洲人（18％），NSCLC腺癌组织学（96％），从不吸烟或曾经吸烟（ 98％），ECOG绩效状态（PS）为0或1（91％）和先前的化疗治疗（78％）。

19％的患者发生严重不良反应；最常见的严重不良反应是肺栓塞（1.2％），呼吸困难（1.2％）和高胆红素血症（1.2％）。致命的不良反应发生在2.8％的患者中，包括出血（0.8％），肠穿孔（0.4％），呼吸困难（0.4％），肺栓塞（0.4％）和心内膜炎（0.4％）。 6％的患者永久终止了Alecensa的不良反应。导致永久停药的最常见不良反应是高胆红素血症（1.6％），ALT水平升高（1.6％）和AST水平升高（1.2％）。总体而言，以推荐剂量开始治疗的患者中有23％需要减少至少一种剂量。首次降低剂量的中位时间为48天。导致剂量减少或中断的最常见不良反应是胆红素（6％），CPK（4.3％），ALT（4.0％）和AST（2.8％）和呕吐（2​​.8％）升高。

表5和表6汇总了在研究NP28761和NP28673中观察到的常见不良反应和实验室异常。

另一个临床上显着的药物不良反应是光敏性，在研究NP28761和NP28673中，暴露于Alecensa的患者中发生了9.9％。建议患者避免阳光直射，并使用广谱防晒霜。二级光敏性的发生率为0.4％；其余事件的严重性为1级。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据动物研究及其作用机理，Alecensa对孕妇给药可引起胎儿伤害[见临床药理学（12.1） ] 。目前尚无关于孕妇使用Alecensa的数据。

在器官发生期间，通过口服管饲法给怀孕的大鼠和兔子服用伊乐替尼会导致母体毒性剂量的胚胎-胎儿毒性和流产，其暴露量约为每天两次以600毫克伊乐替尼治疗的人观察到的暴露量的2.7倍（见数据） 。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

在一项初步的兔胚胎胎儿研究中，在器官发生期间通过管饲法给予alectinib导致流产或完全胚胎胎儿死亡，其母体毒性剂量为27 mg / kg / day（大约是该区域估计面积的2.9倍）在六只怀孕的兔子中的三只中，用艾乐替尼600 mg BID治疗的人的曲线（AUC 0-24h，ss ）。该组中其余三只怀孕的兔子的胎儿很少，胎儿和胎盘重量减少，食管后锁骨下动脉减少。在一项大鼠胚胎-胎儿发育的初步研究中，在器官发生过程中使用艾乐替尼导致所有妊娠大鼠的仔猪完全流失，剂量为27 mg / kg /天（约为使用艾乐替尼600治疗的人的估计AUC 0-24h，ss的4.5倍）毫克出价）。剂量大于或等于9 mg / kg /天（在用alectinib 600 mg BID治疗的人中，估计的人AUC 0-24h，ss约为2.7倍），导致孕产妇毒性以及包括胎儿体重下降在内的发育毒性，输尿管扩张，胸腺索，小脑室和脑室壁薄，of骨和尾椎骨数量减少。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中存在伊乐替尼或其代谢产物，伊乐替尼对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的数据。由于使用艾来替尼的母乳喂养的婴儿可能会出现严重的不良反应，因此建议哺乳期妇女在使用Alecensa治疗期间以及最终剂量后1周内不要母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

避孕

女性

当给孕妇服用时，Alecensa可能导致胎儿伤害。劝告有生殖潜力的女性在使用Alecensa治疗期间以及最终剂量后1周内使用有效的避孕方法（请参阅“在特定人群中使用（8.1） ”） 。

雄性

根据遗传毒性结果，建议具有生殖潜能的女性伴侣的男性在Alecensa治疗期间以及最终剂量后的3个月内使用有效的避孕方法（请参见非临床毒理学（13.1） ）。

儿科用

Alecensa在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

动物资料

尚未使用艾乐替尼进行幼体动物研究。在一般毒理学研究中，用艾乐替尼剂量的大鼠治疗导致的暴露量大于或等于每天两次用600毫克艾乐替尼治疗的人的暴露量的4.5倍，导致牙齿和骨骼的生长变化。牙齿的发现包括变色和牙齿大小的变化，以及成釉细胞和成牙本质细胞层的组织病理学紊乱。小梁骨也减少，股骨和胸骨的破骨细胞活性增加。

老人用

Alecensa的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。

肾功能不全

对于轻度或中度肾功能不全的患者，建议不调整剂量。尚未研究过Alecensa在严重肾功能不全（肌酐清除率低于30 mL / min）或终末期肾脏疾病患者中的安全性[见临床药理学（12.3） ]。

肝功能不全

对于轻度（Child-Pugh A）或中度（Child-Pugh B）肝功能不全的患者，建议不调整剂量。患有严重肝功能不全（Child-Pugh C）的患者中出现的伊莱替尼暴露增加。重度肝功能不全（Child-Pugh C）患者的Alecensa推荐剂量为每天两次口服450 mg [见剂量和用法（2.2）和临床药理学（12.3） ]。

过量

没有服用过量的经验。没有针对Alecensa过量服用的特定解毒剂。艾乐替尼及其主要活性代谢产物M4与血浆蛋白的结合率> 99％；因此，血液透析可能在用药过量方面无效。

Alecensa说明

Alecensa（alectinib）是口服的激酶抑制剂。艾乐替尼的分子式为C 30 H 34 N 4 O 2 ∙HCl。分子量为482.62 g / mol（游离碱形式）和519.08 g / mol（盐酸盐）。艾乐替尼在化学上被描述为9-乙基-6，6-二甲基-8- [4-（吗啉-4-基）哌啶-1-基] -11-氧代-6，11-二氢-5 H-苯并[ b ]咔唑-3-甲腈盐酸盐。艾乐替尼的化学结构如下所示：

盐酸艾乐替尼是白色至黄白色粉末或块状粉末，pKa为7.05（基础）。

Alecensa以硬胶囊的形式提供，其中包含150 mg的艾乐替尼（相当于161.33 mg盐酸艾乐替尼）和以下非活性成分：乳糖一水合物，羟丙基纤维素，月桂基硫酸钠，硬脂酸镁和羧甲基纤维素钙。胶囊壳包含羟丙甲纤维素，角叉菜胶，氯化钾，二氧化钛，玉米淀粉和巴西棕榈蜡。印刷油墨包含红色氧化铁（E172），黄色氧化铁（E172），FD＆C蓝色2号铝色淀（E132），巴西棕榈蜡，白色虫胶和单油酸甘油酯。

Alecensa-临床药理学

作用机理

Alectinib是靶向ALK和RET的酪氨酸激酶抑制剂。在非临床研究中，艾乐替尼抑制ALK磷酸化和ALK介导的下游信号蛋白STAT3和AKT的活化，并降低携带ALK融合，扩增或激活突变的多种细胞系中肿瘤细胞的活力。艾乐替尼的主要活性代谢产物M4表现出相似的体外效价和活性。

Alectinib和M4表现出针对多种ALK酶突变形式的体外和体内活性，包括在克唑替尼治疗的患者中在NSCLC肿瘤中鉴定出的某些突变。

在植入了携带ALK融合蛋白的肿瘤的小鼠模型中，施用伊莱替尼可产生抗肿瘤活性并延长生存期，包括在颅内植入ALK驱动的肿瘤细胞系的小鼠模型中。

药效学

心脏电生理学

在临床研究中，每天服用两次600 mg Alecensa的221例患者评估了alectinib延长QT间隔的能力。 Alecensa并未将QTc（经心率校正的QT）间隔延长至任何临床相关程度。一名患者的基线后最大QTcF值大于500毫秒，而一名患者的QTcF从基线开始的最大变化大于60毫秒。

药代动力学

在ALK阳性NSCLC患者和健康受试者中，已经鉴定了alectinib及其主要活性代谢物M4的药代动力学。

ALK阳性NSCLC患者中，alectinib稳态最大浓度（C max，ss ）的几何平均值（变异系数％）为665 ng / mL（44％），M4为246 ng / mL（45％） ），峰谷浓度比为1.2。艾乐替尼从0到12小时的曲线下稳态几何平均面积（AUC 0-12h，ss ）为7,430 ng * h / mL（46％），而M4为2,810 ng * h / mL（46％） 。在饮食条件下，艾乐替尼的暴露量与460 mg至900 mg（即批准的推荐剂量的0.75至1.5倍）的剂量范围内的剂量成比例。在第7天，艾乐替尼和M4达到稳态浓度。艾乐替尼和M4的几何平均累加率约为6倍。

吸收性

在ALK阳性NSCLC患者的进食条件下，每天两次给予Alecensa 600 mg后，在4小时内艾乐替尼达到最大浓度。

在进食条件下，艾乐替尼的绝对生物利用度为37％（90％CI：34％，40％）。

口服单剂量600 mg的Alecensa后，高脂，高热量的膳食可使艾乐替尼加M4的组合暴露量（AUC 0-inf ）增加3.1倍（90％CI：2.7、3.6）。

分配

阿来替尼的表观分布体积为4016 L，M4的表观分布体积为10093L。

Alectinib和M4与人血浆蛋白的结合率大于99％，与药物浓度无关。

ALK阳性NSCLC患者脑脊液中伊乐替尼的浓度近似等于血浆中伊乐替尼的估计游离浓度。

体外研究表明，艾乐替尼不是P-糖蛋白（P-gp）的底物，而M4是P-gp的底物。 Alectinib和M4不是乳腺癌抗性蛋白（BCRP），有机阴离子转运多肽（OATP）1B1或OATP1B3的底物。

消除

阿来替尼的表观清除率（CL / F）为81.9 L /小时，M4为217 L /小时。 ALK阳性NSCLC患者的伊曲替尼的几何平均消除半衰期为33小时，M4为31小时。

代谢

Alectinib被CYP3A4代谢成其主要的活性代谢物M4。稳态下代谢物/母体暴露的几何平均比为0.40。 M4随后被CYP3A4代谢。艾乐替尼和M4是血浆中的主要循环部分，占总放射性的76％。

排泄

在进食条件下口服给予单剂量放射性标记的艾乐替尼后，粪便中有98％的放射性排泄。粪便中84％的剂量作为未改变的依莱替尼排泄，粪便中的6％作为M4排泄。尿液中放射性的排出量小于所用放射性标记剂量艾乐替尼的0.5％。

特定人群

年龄（21至83岁），体重（38至128公斤），轻度肝功能不全（总胆红素≤ULN和AST> ULN或总胆红素1至≤1.5×ULN和AST任何值），轻度至中度肾功能不全（肌酐清除率30至89 mL / min），种族（白人，亚洲人和其他）和性行为对艾乐替尼和M4的全身暴露无临床意义的影响。尚未对严重肾功能不全（肌酐清除率<30 mL / min）或终末期肾脏疾病的患者进行埃莱替尼的药代动力学研究。

肝功能不全：单次口服300 mg Alecensa后，中度肝功能不全（Child-Pugh B）患者中alectinib和M4的联合AUC inf的几何平均比[90％置信区间]为1.36 [0 。