Xalkori的适应症和用法

Xalkori被指定用于治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的患者，如经FDA批准的测试所检测，其肿瘤是间变性淋巴瘤激酶（ALK）或ROS1阳性[参见临床研究（14.1和14.2） ] 。

Xalkori剂量和给药

患者选择

根据肿瘤标本中ALK或ROS1阳性的存在，选择用Xalkori治疗转移性NSCLC的患者[参见适应症和用法（1）和临床研究（ 14.1，14.2 ） ] 。

可通过http://www.fda.gov/MedicalDevices/ProductsandMedicalProcedures/InVitroDiagnostics/ucm301431.htm获得有关FDA批准的用于检测NSCLC中ALK和ROS1重排的测试信息。

推荐剂量

Xalkori的推荐剂量为每天两次口服250 mg，直至疾病进展或患者不再耐受。

既有中度肝功能不全[任何天冬氨酸转氨酶（AST）且总胆红素>正常上限（ULN）上限的1.5倍，且上限≤ULN的3倍]的患者推荐的Xalkori剂量为口服200 mg，每天两次。既往存在严重肝功能不全[任何AST和总胆红素> 3倍ULN的患者]的Xalkori推荐剂量为每天口服一次250 mg [参见在特定人群中使用（8.6）和临床药理学（12.3） ] 。

重度肾功能不全[肌酐清除率（CL cr ）<30 mL / min]无需透析的患者，推荐的Xalkori剂量为每天250 mg口服一次[参见在特定人群中使用（8.7）和临床药理学（12.3） ] 。

Xalkori可以带或不带食物一起服用。整个吞服胶囊。如果错过了Xalkori剂量，请补足该剂量，除非下次剂量应在6小时内到期。如果在服用一剂Xalkori之后出现呕吐，请在常规时间服用下一剂。

剂量修改

如果由于国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI CTCAE）4.0版所定义，由于3级或4级严重程度的不良反应而需要减少1次或多次剂量，则减少剂量，如下所示：

• 首次降低剂量：Xalkori 200 mg每天口服两次
• 第二次减少剂量：Xalkori 250 mg每天口服一次
• 如果无法忍受每天口服一次的Xalkori 250 mg，则永久停用

表1和表2提供了剂量减少指南。

每月监测一次全血细胞计数，包括临床上显示的白细胞计数差异，如果发现3级或4级异常，或者发烧或感染，则应进行更频繁的重复测试。

剂型和优势

• 250毫克胶囊：明胶硬胶囊，0号，粉红色不透明瓶盖和身体，瓶盖上带有“辉瑞”，身体上带有“ CRZ 250”。
• 200毫克胶囊：硬明胶胶囊，大小1，白色不透明主体，粉红色不透明盖子，盖子上有“辉瑞”，身体上有“ CRZ 200”。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

肝毒性

在整个临床试验中，接受Xalkori治疗的1719例患者中有2例（0.1％）发生了药物致致命性肝毒性。用Xalkori治疗的10例患者（<1％）同时出现丙氨酸氨基转移酶（ALT）或AST升高或大于ULN的3倍，总胆红素大于或等于ULN的2倍。 ALT或AST升高超过ULN的5倍，分别发生在187（11.2％）和95（5.7％）患者中。 17名患者（1.0％）由于转氨酶升高而需要永久停药。转氨酶升高通常发生在治疗的头2个月内。

在治疗的前2个月中，每2周监测一次肝功能检查，包括ALT，AST和总胆红素，然后每月一次，并根据临床指示进行监测，并更频繁地重复检查增加的肝转氨酶，碱性磷酸酶或总肝糖发生转氨酶升高的患者的胆红素升高。如表2所述，暂时中止，降低剂量或永久中止Xalkori [参见剂量和用法（2.3）和不良反应（6） ] 。

间质性肺疾病（肺炎）

用Xalkori治疗的患者可能会发生严重，威胁生命或致命的间质性肺疾病（ILD）/肺炎。在所有临床试验中（n = 1719），接受Xalkori治疗的50名患者（2.9％）患有任何级别的ILD，18名患者（1.0％）患有3或4级ILD，而8名患者（0.5％）患有致命性ILD。间质性肺疾病通常发生在Xalkori发生后3个月内。

监测患者的肺部症状，提示ILD /肺炎。排除其他可能引起ILD /肺炎的潜在原因，并在诊断为药物相关性ILD /肺炎的患者中永久停用Xalkori [请参阅剂量和给药方法（2.3）和不良反应（6） ] 。

QT间隔延长

Xalkori治疗的患者可能出现QTc延长。在整个临床试验中，在1616名患者中有34名（2.1％）的QTcF（通过Fridericia方法校正的心率QT）大于或等于500毫秒，在1582名患者中有79名（5.0％）的基线QTcF大于或等于500毫秒。通过对ECG的自动机器读取评估，等于60毫秒。

先天性长QT综合征患者避免使用Xalkori。监测患有充血性心力衰竭，心律失常，电解质异常或正在服用可延长QT间隔的药物的患者的ECG和电解质。患有QTc的基线变化超过500毫秒或大于或等于60毫秒而出现扭转性尖锐湿疣或多形性室性心动过速或严重心律不齐的体征/症状的患者，请永久停用Xalkori。在至少2次单独的ECG上出现QTc大于500 ms的患者中扣留Xalkori，直到恢复到QTc小于或等于480 ms为止，然后按照表2所述以降低的剂量恢复Xalkori [请参阅剂量和用法（2.3） [临床药理学（12.2） 。

心动过缓

接受Xalkori的患者可能出现症状性心动过缓。在整个临床试验中，使用Xalkori治疗的1719例患者中有219例（占12.7％）发生了心动过缓。 3％晕厥发生在2.4％接受Xalkori治疗的患者和0.6％接受化疗的患者中。

避免将Xalkori与已知会导致心动过缓的其他药物（例如，β受体阻滞剂，非二氢吡啶钙通道阻滞剂，可乐定和地高辛）组合使用。定期监测心率和血压。如果症状性心动过缓并不危及生命，请坚持使用Xalkori直至恢复为无症状性心动过缓或心律达到60 bpm或更高，重新评估是否同时使用药物并调整Xalkori的剂量。因Xalkori而永久终止威胁生命的心动过缓；但是，如果与已知会导致心动过缓或低血压的药物同时使用，请保持Xalkori直至恢复为无症状性心动过缓或心率达到60 bpm或更高，并且如果可以调整或停用该药物，则应每天250 mg重新开始Xalkori，经常监测[见剂量和用法（2.3）和不良反应（6） ] 。

严重视力减退

在所有临床试验中，伴有视力丧失的4级视野缺损发生率为0.2％（4/1719）。视神经萎缩和视神经疾病已被报告为视力丧失的潜在原因。

在新出现严重视力丧失（一只或两只眼睛的最佳矫正视力低于20/200）的患者中停用Xalkori。进行眼科评估，包括最佳矫正视力，视网膜照片，视野，光学相干断层扫描（OCT）和其他评估，以适合新发严重视力丧失。没有足够的信息来表征严重视力丧失患者恢复Xalkori的风险；恢复Xalkori的决定应考虑对患者的潜在益处。

胚胎-胎儿毒性

基于其作用机理，Xalkori对孕妇服用可引起胎儿伤害。在动物生殖研究中，克唑替尼在器官形成过程中在怀孕大鼠中口服给予的克唑替尼的暴露量与建议的最大推荐人剂量的相似，导致胚胎毒性和胎儿毒性。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。劝告有生殖潜力的女性在使用Xalkori治疗期间以及最终剂量后至少45天内使用有效的避孕药[请参见在特定人群中使用（ 8.1，8.3） ] 。建议具有生殖潜能的女性伴侣的男性患者在Xalkori治疗期间以及最终剂量后至少90天使用安全套[请参见在特定人群中使用（8.3）和非临床毒理学（13.1） ]。

不良反应

标签的其他部分将详细讨论以下不良反应：

• 肝毒性[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 间质性肺疾病（肺炎） [请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• QT时间间隔延长[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 心动过缓[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 严重的视力丧失[请参阅警告和注意事项（5.5） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

警告和注意事项部分中的数据反映了研究1中每天接受两次250 mg Xalkori的1719名患者接受Xalkori的暴露，这些患者参加了研究1（包括109名从对照组中越过的患者），2、3，单组试验（ n = 1063）的ALK阳性NSCLC，以及剂量发现研究的其他ALK阳性NSCLC扩展队列（n = 154） [请参阅警告和注意事项（5） ] 。

下述数据主要基于343例ALK阳性转移性NSCLC患者，他们从2项开放标签，随机，主动对照试验中每天两次接受Xalkori 250 mg治疗（研究1和2）。还通过单组研究对50例ROS1阳性转移性NSCLC患者进行了Xalkori的安全性评估（研究3）。

Xalkori最常见的不良反应（≥25％）是视力障碍，恶心，腹泻，呕吐，水肿，便秘，转氨酶升高，疲劳，食欲下降，上呼吸道感染，头晕和神经病。

先前未经治疗的ALK阳性转移性NSCLC-研究1

表3中的数据来自340名ALK阳性转移性NSCLC患者，他们先前未接受过晚期疾病的全身性治疗，并在一项随机，多中心，开放标签，主动对照试验中接受了治疗（研究1）。 Xalkori组（n = 171）的患者每天口服两次250 mg Xalkori，直到记录到疾病进展，对治疗的耐受性或研究者确定该患者不再具有临床益处。化疗组中共有169名患者接受了培美曲塞500 mg / m 2联合顺铂75 mg / m 2 （n = 91）或卡铂的剂量，计算得出的剂量在浓度-时间曲线（AUC）下5或6 mg min / mL（n = 78）。在不存在与剂量相关的与化疗相关的毒性作用的情况下，每3周通过静脉输注进行化学疗法，长达6个周期。 6个疗程后，患者无需进一步的抗癌治疗就可以继续研究，并且肿瘤评估一直持续到有疾病进展记录为止。

Xalkori组患者的研究治疗中位时间为10.9个月，化疗组患者为4.1个月。化疗后接受Xalkori治疗的患者的中位治疗时间为5.2个月。在研究1中接受治疗的340位患者中，中位年龄为53岁； 16％的患者年龄超过65岁。共有62％的患者为女性，46％为亚裔。

据报告，接受Xalkori治疗的58例患者（占34％）出现严重不良事件。 Xalkori治疗的患者中最常见的严重不良事件为呼吸困难（4.1％）和肺栓塞（2.9％）。 Xalkori治疗患者的致命不良事件发生在2.3％的患者中，包括败血性休克，急性呼吸衰竭和糖尿病酮症酸中毒。

在Xalkori治疗的患者中，由于不良反应需要减少剂量的6.4％。导致这些患者剂量减少的最常见不良反应是恶心（1.8％）和转氨酶升高（1.8％）。

永久终止Xalkori治疗的不良反应为8.2％。在Xalkori治疗的患者中，导致永久停药的最常见不良反应是转氨酶升高（1.2％），肝毒性（1.2％）和ILD（1.2％）。

表3和表4总结了接受Xalkori治疗的患者的常见不良反应和实验室异常。

用Xalkori治疗的患者在总发生率1％至60％之间发生的其他不良反应包括恶心（56％），食欲下降（30％），疲劳（29％），神经病（21％;步态障碍，感觉不足，肌肉发达虚弱，神经痛，周围神经病，感觉异常，周围感觉神经病，多发性神经病，感觉障碍），皮疹（11％），肾囊肿（5％），ILD（1％; ILD，肺炎），晕厥（1％）和减少血液睾丸激素（1％；性腺功能减退）。

先前治疗过的ALK阳性转移性NSCLC-研究2

表5中的数据来自343名ALK阳性转移性NSCLC患者，该患者参加了一项随机，多中心，主动控制，开放标签的试验（研究2）。 Xalkori治疗组（n = 172）的患者每天口服两次250 mg Xalkori，直到有记录的疾病进展，对治疗的耐受性或研究者确定该患者不再具有临床益处。化疗组中共有171名患者每3周静脉输注培美曲塞500 mg / m 2 （n = 99）或多西他赛75 mg / m 2 （n = 72），直到记录到疾病进展，对治疗的耐受性或研究者确定该患者不再具有临床益处。除非第一线或维持治疗的一部分接受过培美曲塞，否则化疗组患者接受了培美曲塞治疗。

对于接受Xalkori的患者，研究治疗的中位时间为7.1个月，对于接受化疗的患者为2.8个月。在347位随机接受研究治疗的患者中（343位接受了至少1剂研究治疗），中位年龄为50岁。 14％的患者年龄超过65岁。共有56％的患者为女性，45％的患者为亚裔。

在Xalkori治疗的64位患者（37.2％）和化疗组的40位患者（23.4％）中报告了严重的不良反应。 Xalkori治疗的患者中最常见的严重不良反应为肺炎（4.1％），肺栓塞（3.5％），呼吸困难（2.3％）和ILD（2.9％）。在研究2中，接受Xalkori治疗的患者的致命不良反应发生在9名（5％）患者中，包括：急性呼吸窘迫综合征，心律不齐，呼吸困难，肺炎，肺炎，肺栓塞，ILD，呼吸衰竭和败血症。

在接受Xalkori治疗的患者中，有16％需要因不良反应减少剂量。导致用Xalkori治疗的患者减少剂量的最常见不良反应是ALT升高（7.6％），包括一些同时A​​ST升高，QTc延长（2.9％）和中性粒细胞减少症（2.3％）的患者。

Xalkori在15％的患者中因不良反应而停药。导致Xalkori停用的最常见不良反应是ILD（1.7％），ALT和AST升高（1.2％），呼吸困难（1.2％）和肺栓塞（1.2％）。

表5和表6总结了接受Xalkori治疗的患者的常见不良反应和实验室异常。

Xalkori治疗的患者发生的其他不良反应总体发生率在1％到30％之间，包括食欲下降（27％），疲劳（27％），神经病变（19％;感觉异常，步态障碍，感觉不足，肌肉无力，神经痛，周围神经病，感觉异常，周围感觉神经病，多发性神经病，皮肤灼热感），皮疹（9％），ILD（4％;急性呼吸窘迫综合征，ILD，肺炎），肾囊肿（4％），食道炎（2％） ，肝功能衰竭（1％）和血液中的睾丸激素减少（1％；性腺功能减退）。

ROS1阳性转移性NSCLC-研究3

在50例ROS1阳性转移性NSCLC患者中评估了研究3的Xalkori的安全性，与在ALK阳性转移性NSCLC患者中评估的Xalkori的安全性通常一致（n = 1669）。研究3中92％的患者发生视力障碍； 90％为1级，2％为2级。接触Xalkori的中位时间为34.4个月。

药物不良反应的描述

视力障碍

1719例患者中的1084例（63.1％）发生了视力障碍，最常见的是视觉障碍，视力差，视物模糊或玻璃体漂浮物。这些患者中的大多数（95％）患有1级视觉不良反应。有13（0.8％）名3级患者和4（0.2％）名4级视力障碍患者。

根据视觉症状评估问卷（VSAQ-ALK），研究1和研究2中接受Xalkori治疗的患者报告的视力障碍发生率高于接受化疗的患者。视觉障碍的发作通常在给药的第一周内。研究1和研究2中的Xalkori手臂上的大多数患者（> 50％）报告说视觉障碍发生在每周4-7天的频率下，持续时间长达1分钟，并且影响轻微或无影响（得分为0至0）。 VSAQ-ALK问卷中记录的日常活动中，满分10分中有3分。

神经病

1719例患者中有435例（占25％）发生了神经病变，最自然是感觉异常。大多数事件（95％）的严重性为1级或2级。

肾囊肿

1719名患者中有52名（3％）经历了肾囊肿。

Xalkori治疗的患者中大多数肾囊肿都很复杂。发生肾脏以外的局部囊性浸润，在某些情况下，其影像学特征提示脓肿形成。但是，在整个临床试验中，微生物学检查均未证实有肾脓肿。

肾功能不全

估计肾小球滤过率（eGFR）从基线中位数96.42 mL / min / 1.73 m 2 （n = 1681）降低至2周（n = 1499）的患者中位数80.23 mL / min / 1.73 m 2 ALK阳性晚期NSCLC在临床试验中接受了Xalkori。从治疗12周到104周，中值eGFR没有发生临床相关变化。在最后一次注射Xalkori后4周，中位eGFR略有增加（83.02 mL / min / 1.73 m 2 ）。总体而言，有76％的患者的eGFR降低至<90 mL / min / 1.73 m 2 ，有38％的患者的eGFR降低至<60 mL / min / 1.73 m 2 ，有3.6％的患者的eGFR降低至< 30 mL / min / 1.73 m 2 。

药物相互作用

可能会增加克唑替尼血浆浓度的药物

crizotinib与强效细胞色素P450（CYP）3A抑制剂并用会增加crizotinib的血浆浓度[参见临床药理学（12.3） ] 。避免同时使用强效CYP3A抑制剂，包括但不限于克拉霉素，茚地那韦，伊曲康唑，酮康唑，奈法唑酮，奈非那韦，利托那韦，沙奎那韦，曲安霉素，伏立康唑，葡萄柚和葡萄柚汁。如果不能避免使用强效CYP3A抑制剂，则每天口服一次Xalkori的剂量减至250 mg [见临床药理学（12.3） ] 。停用强效CYP3A抑制剂后，恢复开始使用强效CYP3A抑制剂之前的Xalkori剂量。与中度CYP3A抑制剂同时使用时要谨慎。

可能会降低克唑替尼血浆浓度的药物

crizotinib与强CYP3A诱导剂的共同给药会降低crizotinib的血浆浓度[见临床药理学（12.3） ]。避免同时使用强效CYP3A诱导剂，包括但不限于卡马西平，苯巴比妥，苯妥英钠，利福布汀，利福平和圣约翰草。

克唑替尼可能会改变血浆浓度的药物

克唑替尼在体外和体内均抑制CYP3A [见临床药理学（12.3） ] 。在接受Xalkori的患者中，避免同时使用治疗范围狭窄的CYP3A底物，包括但不限于阿芬太尼，环孢素，二氢麦角胺，麦角胺，芬太尼，匹莫齐德，奎尼丁，西罗莫司和他克莫司。如果在服用Xalkori的患者中需要同时使用治疗范围较窄的这些CYP3A底物，由于不良反应可能需要减少CYP3A底物的剂量。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

基于其作用机理，Xalkori在施予孕妇时可引起胎儿伤害[见临床药理学（12.1） ] 。没有关于怀孕期间使用Xalkori的可用数据。在动物生殖研究中，克唑替尼在器官形成过程中对怀孕大鼠的口服给药与预期的最大推荐人剂量相似，导致胚胎毒性和胎儿毒性[见数据] 。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

在器官发生过程中，将克唑替尼用于怀孕的大鼠和兔子，以研究其对胚胎-胎儿发育的影响。在大鼠中，≥50 mg / kg / day的剂量，植入后损失增加（约为基于AUC的推荐人剂量的0.6倍）。在高达200 mg / kg / day的母体毒性剂量（基于AUC的推荐人剂量的2.7倍）的剂量下，在大鼠或高达60 mg / kg / day的剂量的兔子（未观察到的剂量）中，未观察到致畸作用尽管根据这些剂量，胎儿体重有所降低，但基于AUC的建议人类剂量的1.6倍）。

哺乳期

风险摘要

没有关于克唑替尼在人乳中的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶生产的影响的信息。由于母乳喂养的婴儿可能产生不良反应，因此在用Xalkori治疗期间以及最终剂量后45天内请勿母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

避孕

女性

当给孕妇服用Xalkori时，可能会造成胎儿伤害[见在特定人群中使用（8.1） ] 。建议有生育潜力的女性在用Xalkori治疗期间以及最终剂量后至少45天使用有效避孕。

雄性

由于有潜在的遗传毒性，建议有生殖潜力的女性伴侣的男性在用Xalkori治疗期间以及最终剂量后至少90天使用安全套[请参阅非临床毒理学（13.1） ]。

不孕症

根据动物生殖器官的发现，Xalkori可能导致雌性和雄性生殖能力下降。尚不清楚这些对生育力的影响是否可逆[见非临床毒理学（13.1） ]。

儿科用

尚未确定Xalkori在儿科患者中的安全性和有效性。

动物资料

每天一次给药28天后，未成熟大鼠以150 mg / kg /天的速度观察到长骨生长中的骨形成减少（约为基于AUC的推荐人剂量的5.4倍）。尚未在幼兽中评估对小儿患者潜在关注的其他毒性。

老人用

在Xalkori的临床研究中，ALK阳性转移性NSCLC患者总数（n = 1669）中，有16％为65岁或以上，而3.8％为75岁或以上。在这些患者和年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。

Xalkori在ROS1阳性转移性NSCLC患者中的临床研究未包括足够多的65岁及65岁以上的患者来确定他们对年轻患者的反应是否不同。

肝功能不全

既往存在中度（任何AST和总胆红素> ULN的1.5倍且ULN≤3倍）或严重（任何AST和总胆红素> 3倍ULN的3倍）肝功能不全的患者中的克唑替尼浓度升高[见临床药理学（12.3） ] 。减少中度或重度肝功能不全患者的Xalkori剂量[参见剂量和给药方法（2.2） ] 。已有轻度肝功能不全的患者不建议调整剂量。

肾功能不全

先前存在严重肾功能不全（CL cr <30 mL / min）且无需透析的患者中，克唑替尼的暴露增加。对于严重肾功能不全的患者，无需透析，每天口服一次口服250 mg的Xalkori [请参阅剂量和给药方法（2.2）和