Zykadia

1适应症和用途

Zykadia®被指示用于治疗成年患者的转移性非小细胞肺癌（NSCLC），其肿瘤是间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性由FDA批准的试验所检测[见剂量和给药（2.1）]。

2剂量和给药

2.1患者选择

根据肿瘤标本中ALK阳性的存在选择用于Zykadia治疗转移性NSCLC的患者[参见临床研究（14.1）] 。

有关FDA批准的用于检测NSCLC中ALK重排的测试的信息，请访问：http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics。

2.2推荐剂量

Zykadia的推荐剂量为每天450毫克口服，直到疾病发展或不可接受的毒性为止[见临床药理学（12.3）] 。

如果错过了Zykadia剂量，请补足该剂量，除非下次剂量在12小时内到期。

如果在治疗过程中出现呕吐，请不要再服用其他剂量的Zykadia。

2.3不良反应的剂量修改

对于不能耐受每天口服一次食物的150 mg的患者，请停止Zykadia的使用。

表2中提供了Zykadia某些不良反应的剂量调整。如果由于表2中未列出的不良反应而需要降低剂量，则将Zykadia的每日剂量减少150 mg。

2.4强效CYP3A抑制剂的剂量修改

避免在用Zykadia治疗期间同时使用强CYP3A抑制剂[见药物相互作用（7.1），临床药理学（12.3）] 。

如果必须同时使用强效CYP3A抑制剂，则将Zykadia的剂量减低约三分之一，四舍五入至150 mg剂量强度的最接近倍数。停用强效CYP3A抑制剂后，恢复开始强效CYP3A抑制剂之前的Zykadia剂量。

2.5重度肝功能不全患者的剂量调整

对于患有严重肝功能不全（Child-Pugh C）的患者，将Zykadia的剂量降低约三分之一，四舍五入至150 mg剂量强度的最接近倍数[请参见“在特定人群中使用（8.6），临床药理学（12.3）”） 。

3剂型和强度

胶囊：150 mg硬明胶胶囊，带有不透明的蓝色帽和不透明的白色主体，含有白色至类白色粉末。不透明的蓝色盖子用黑色墨水标记为“ LDK 150MG”，不透明的白色主体用黑色墨水标记为“ NVR”。

片剂：150 mg薄膜包衣片剂，浅蓝色，圆形，双凸，带有斜边，无刻痕，一侧刻有“ NVR”，另一侧刻有“ ZY1”。

4禁忌症

没有。

5警告和注意事项

5.1胃肠道不良反应

在空腹条件下接受750 mg Zykadia治疗的患者发生了严重的胃肠道不良反应[见不良反应（6.1）] 。在整个临床研究中，925例患者中有95％发生了腹泻，恶心，呕吐或腹痛，其中包括14％的Zykadia患者中有严重病例（3或4级）。导致剂量中断或减少的腹泻，恶心，呕吐或腹痛发生在36％的患者中，导致治疗中断的发生在1.6％的患者中。

在剂量优化研究（ASCEND-8）中，用食物Zykadia 450 mg治疗的患者降低了胃肠道不良反应的发生率和严重性。在推荐剂量为450毫克的Zykadia治疗的89例患者中，有76％发生了腹泻，恶心，呕吐或腹痛。其中，大多数经历了1级事件（51％）。一名患者经历了3级腹泻。没有患者需要减少剂量的腹泻，恶心，呕吐或腹痛； 8％的患者有腹泻或恶心，需要中断至少一剂。

根据指示，使用标准护理（包括止泻药，止吐药或补液）监测和管理患者。如果胃肠道不良反应严重或无法忍受且对止吐药或止泻药无反应，则停止Zykadia。改善后，以减少的剂量恢复Zykadia [请参阅剂量和用法（2.3）] 。

5.2肝毒性

Zykadia治疗的患者发生药物诱导的肝毒性[见不良反应（6.1）] 。在整个临床研究中，有925例患者中有丙氨酸转氨酶（ALT）升高>正常上限（ULN）的5倍，占28％，而天冬氨酸转氨酶（AST）> 5倍正常值上限（ULN）。在整个临床研究中，0.3％的患者同时出现ALT升高> ULN的3倍和总胆红素> ULN的2倍，而碱性磷酸酶<ULN的2倍。大约1％的患者由于肝毒性而需要永久停药。

每月一次并按照临床指示，对肝脏实验室检查（包括ALT，AST和总胆红素）进行监测，并在出现转氨酶升高的患者中进行更频繁的检查。根据不良反应的严重程度，以降低的剂量停用Zykadia，或永久停用Zykadia [请参阅剂量和给药方法（2.3）] 。

5.3间质性肺疾病/肺炎

Zykadia治疗的患者发生严重，威胁生命或致命的间质性肺疾病（ILD）/肺炎[见不良反应（6.1）] 。在整个临床研究中，在Zykadia治疗的925名患者中，有2.4％报道了ILD /肺炎。在1.3％的患者中报告了3或4级ILD /肺炎，在0.2％的患者中报告了致命事件。由于ILD /肺炎，十名患者（1.1％）在整个临床研究中中断了Zykadia。

监测患者的肺部症状，提示ILD /肺炎。排除诊断为与治疗有关的ILD /肺炎的患者中可能引起ILD /肺炎的其他潜在原因，并永久停用Zykadia [请参阅剂量和给药方法（2.3）] 。

5.4 QT间隔延长

Zykadia治疗的患者发生QTc间隔延长，可能导致室性快速性心律失常（例如，扭转性扭转性室性心动过速）或猝死的风险增加[见不良反应（6.1）] 。在整个临床研究中，接受至少一项基线后心电图（ECG）评估的919例患者中，有6％的患者QTc基线高于60毫秒。发现约1.3％在禁食条件下服用Zykadia 750 mg的患者的QTc> 500毫秒。 Zykadia导致QTc间隔浓度依赖性增加[请参见临床药理学（12.2）] 。在整个临床研究中，有0.2％的患者因QTc延长而终止Zykadia。

如果可能，在先天性长QT综合征患者中避免使用Zykadia。对充血性心力衰竭，心律失常，电解质异常或正在服用已知可延长QTc间隔的药物的患者进行ECG和电解质的定期监测。根据不良反应的严重程度，以减少的剂量恢复Zykadia，或永久停用Zykadia [请参阅剂量和给药方法（2.3）] 。

5.5高血糖

Zykadia治疗的患者发生高血糖[见不良反应（6.1）] 。在整个临床研究中，基于实验室值的3或4级高血糖发生在925名患者中的13％。

开始Zykadia治疗之前并在临床上应定期监测空腹血糖。根据指示启动或优化抗高血糖药物。根据不良反应的严重程度，以降低的剂量停用Zykadia，或永久停用Zykadia [请参阅剂量和给药方法（2.3）] 。

5.6心动过缓

Zykadia治疗的患者发生心动过缓[见不良反应（6.1）] 。在整个临床研究中，在925名患者中，有1.1％的患者发现窦性心动过缓定义为心率<50次/分钟。据报道心动过缓是1％的患者的不良反应。没有患者需要停药，有0.1％的患者需要中断并随后减少心动过缓的剂量。

避免将Zykadia与已知会引起心动过缓的其他产品（例如，β受体阻滞剂，非二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂，可乐定和地高辛）组合使用。定期监测心率和血压。根据不良反应的严重程度，在心动过缓消失后，以降低的剂量停用Zykadia，或永久停用Zykadia [请参阅剂量和给药方法（2.3）] 。

5.7胰腺炎

Zykadia治疗的患者发生胰腺炎[见不良反应（6.1）] 。在临床研究中，接受Zykadia的患者中只有不到1％发生了胰腺炎，包括一名死亡。在整个临床研究中，接受Zykadia的患者中7％的淀粉酶升高3或4级，而脂肪酶的3或4级升高发生在14％的患者中。

在开始Zykadia治疗之前并在临床指示后定期监测脂肪酶和淀粉酶。根据实验室异常的严重程度，以降低的剂量停用Zykadia并恢复[参见剂量和用法（2.3）] 。

5.8胚胎-胎儿毒性

根据其作用机理和动物研究的结果，Zykadia对孕妇服用可引起胎儿伤害。在动物研究中，当母体血浆暴露低于推荐的人剂量时，在器官形成过程中对大鼠和兔子施用赛立替尼会导致大鼠和兔子的骨骼异常增加。

建议孕妇注意胎儿的潜在危险。建议有生殖潜力的女性在使用Zykadia治疗期间以及完成治疗后的6个月内使用有效的避孕方法。根据潜在的遗传毒性，建议具有生殖潜力的男性伴侣与Zykadia治疗期间以及完成治疗后的3个月内使用安全套[请参见“在特定人群中使用（ 8.1，8.3 ），非临床毒理学（13.1）” 。

6不良反应

标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应：

• 胃肠道不良反应[请参阅警告和注意事项（5.1）]
  
• 肝毒性[见警告和注意事项（5.2）]
  
• 间质性肺疾病/肺炎[见警告和注意事项（5.3）]
  
• QT时间间隔延长[请参阅警告和注意事项（5.4）]
  
• 高血糖[见警告和注意事项（5.5）]
  
• 心动过缓[请参阅警告和注意事项（5.6）]
  
• 胰腺炎[请参阅警告和注意事项（5.7）]

6.1临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

“警告和注意事项”部分中的数据反映了925例ALK阳性NSCLC患者在7项临床研究（包括ASCEND-4和ASCEND-1）中在禁食下每天一次暴露于Zykadia 750 mg的情况，该研究包括以下描述的一项随机对照研究，两项单臂研究和两项剂量递增研究。参与这些研究的大多数患者先前曾接受过NSCLC的化疗和/或克唑替尼治疗。在这925名患者中，最常见的不良反应（发生率≥25％）是腹泻，恶心，呕吐，疲劳，腹痛，食欲下降和体重减轻。在禁食条件下开始用Zykadia 750 mg治疗的患者中，约有45％的不良反应需要减少至少一种剂量，而66％的不良反应需要中断至少一种剂量。由于任何原因，首次降低剂量的中位时间为7周。

在ASCEND-8中，进行了剂量优化研究，将Zykadia每日450 mg的食物（N = 89）与禁食条件下（N = 90）的750 mg每天在先前治疗和未治疗的ALK阳性NSCLC患者中进行比较。 Zykadia 450 mg含食物的总体安全性与空腹Zykadia 750 mg一致，除了可减少胃肠道不良反应，同时达到相当的稳态暴露[见临床药理学（12.3）] 。在食用食物的450 mg中，最常见的不良反应（≥25％发生）是腹泻，恶心，腹痛，呕吐和疲劳。 Zykadia 450 mg饮食治疗的患者减少了胃肠道不良反应的发生率和严重程度（腹泻56％，恶心45％和呕吐35％）；仅有一名≥3级不良反应是一名患者的3级腹泻（1.1％） [请参阅警告和注意事项（5.1）] 。在接受Zykadia 450 mg食物治疗的患者中，有10％的患者发生不良反应，需要减少至少一种剂量，而42％的患者发生不良反应，需要至少中断一种剂量。由于任何原因，首次降低剂量的中位时间为8周。

先前未经治疗的ALK阳性转移性NSCLC

Zykadia的安全性在ASCEND-4中进行了评估，ASCEND-4是对376位先前未接受治疗的ALK阳性NSCLC患者进行的开放标签，随机，主动控制的多中心研究[参见临床研究（14.1）]。患者在禁食或化学疗法和维持化学疗法（N = 187）下每天接受Zykadia 750 mg（N = 189）治疗。培美曲塞（500 mg / m 2 ）化疗方案，研究人员每21天选择顺铂（75 mg / m 2 ）或卡铂[曲线下面积（AUC）5-6 mg * min / mL]。完成21个疗程的4个化疗而无进行性疾病的患者，每21天接受培美曲塞（500 mg / m 2 ）作为单药维持治疗。 Zykadia的中位暴露时间为18个月。

研究人群的人口统计学特征是女性为57％，中位年龄为54岁（范围：22至81岁），年龄在65岁以上的女性为22％，白人为54％，亚裔为42％，黑人为2％，其他种族为2％ 。在欧洲（53％），亚太地区（42％）和南美（5％）地区入组患者。大多数患者患有腺癌（97％），从未吸烟（61％），以及32％的患者在筛查时发生脑转移。

Zykadia治疗的4例患者发生以下致命不良反应：心肌梗塞，呼吸道感染，肺炎和未知原因。

据报道，使用Zykadia治疗的患者中有38％出现严重的不良反应。最常见的严重不良反应是肺炎（4％），胸腔积液（4％），呕吐（4％），恶心（3％），呼吸困难（3％），高血糖（3％），AST增加（2％） ，肺部感染（2％）和心包积液（2％）。

在接受Zykadia治疗的患者中，因不良反应引起的剂量中断发生在77％，需要减少剂量的发生在66％，导致停止治疗的不良反应发生在12％的患者中。至少在10％的Zykadia治疗患者中，最常见的不良反应是剂量中断或减少，这些不良反应包括：ALT升高（48％），AST升高（34％），呕吐（15％），血肌酐升高（14％），γ-谷氨酰转肽酶（GGT）增加（13％），腹泻（13％）和恶心（13％）。导致ASCEND-4中1％或更多患者停止Zykadia的最常见不良反应是血肌酐增加（2.1％），淀粉酶增加（1.1％）和脂肪酶增加（1.1％）。

表3和表4分别总结了ASCEND-4中的不良反应和实验室异常。

在禁食下接受Zykadia 750 mg治疗的2％或更多患者中发生的其他临床上显着的不良反应包括：视力障碍（4％包括视力障碍，视力模糊，视力差，适应性障碍，老花眼，视力下降或玻璃体漂浮物），心动过缓（4％），ILD /肺炎（2％），肝毒性（2％）和肾衰竭（2％）。

先前治疗过的ALK阳性转移性NSCLC

在255名ALK阳性患者（246名NSCLC患者和9名其他癌症患者，每天接受750 mg Zykadia的多中心，单臂，开放标签临床研究）ASCEND-1中评估了Zykadia的安全性。在禁食的条件下） [见临床研究（14.2）] 。 Zykadia的中位暴露时间为6个月。

研究人群的特征是：中位年龄53岁，年龄小于65岁（84％），女性（53％），白人（63％），亚洲人（34％），NSCLC腺癌组织学（90％），从不吸烟或曾经吸烟（97％），ECOG PS 0或1（89％），脑转移（49％）和既往治疗方法2次或更多（67％）。

接受Zykadia治疗的患者中有5％发生致命不良反应，包括：肺炎（4例），呼吸衰竭，ILD /肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康恶化，肺结核，心脏压塞和败血症（每个1位患者）。

在ASCEND-1中，有2％或更多患者报告严重的不良反应为惊厥，肺炎，ILD /肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖和恶心。

Zykadia治疗的患者中有59％由于不良反应导致剂量减少。在至少10％的患者中，最常见的不良反应是剂量降低或中断，包括：ALT升高（29％），恶心（20％），AST升高（16％），腹泻（16％），和呕吐（16％）。 Zykadia治疗的患者中有10％因不良反应而终止治疗。导致1％或更多ASCEND-1患者停药的最常见不良反应是肺炎，ILD /肺炎和食欲下降。

表5和表6分别总结了ASCEND-1中的不良反应和实验室异常。

在空腹情况下接受Zykadia 750 mg治疗的2％或更多患者中发生的其他临床上显着的不良反应包括神经病变（17％包括感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉不足，周围感觉神经病变，感觉异常，神经痛，周围神经运动神经病，肌张力减退或多发性神经病），视力障碍（9％包括视力障碍，视力模糊，视力差，适应性障碍，老花眼或视力下降），延长的QT间隔（4％）和心动过缓（3％）。

7药物相互作用

7.1其他药物对Zykadia的作用

CYP3A强抑制剂

强效CYP3A4 / P-gp抑制剂（酮康唑）会增加ceritinib的全身暴露[见临床药理学（12.3）] ，这可能会增加Zykadia不良反应的发生率和严重程度。避免在用Zykadia治疗期间同时使用强效CYP3A抑制剂。如果不可避免的同时使用强效CYP3A抑制剂，则减低Zykadia剂量[见剂量和给药方法（2.4）] 。

不要食用葡萄柚和葡萄柚汁，因为它们可能会抑制CYP3A。

强CYP3A诱导剂

强效CYP3A4 / P-gp诱导剂（rifampin）会降低ceritinib的全身暴露[见临床药理学（12.3）] ，可能会降低Zykadia的疗效。在Zykadia治疗期间避免同时使用强效CYP3A诱导剂。

7.2 Zykadia对其他药物的作用

CYP3A底物

Ceritinib增加了敏感CYP3A底物（咪达唑仑）的全身暴露[见临床药理学（12.3）] 。避免Zykadia与敏感的CYP3A底物共同给药。如果不可避免的同时使用，请考虑减低敏感CYP3A底物的剂量。如果Zykadia与其他CYP3A底物同时给药，请参考CYP3A底物标签以了解与强CYP3A抑制剂的剂量推荐。

CYP2C9底物

Ceritinib增加了CYP2C9底物（华法林）的全身暴露[见临床药理学（12.3）] 。如果无法避免与华法林合用，则增加INR监测的频率，因为华法林的抗凝作用可能会增强。

避免Zykadia与CYP2C9底物的共同给药，因为底物的最小浓度变化可能导致严重的毒性。如果不可避免要与此类CYP2C9底物同时使用，则应考虑减少同时给药的CYP2C9底物的剂量。

7.3延长QT间隔的药物

Zykadia导致QTc间隔浓度依赖性增加。在可能的情况下，避免Zykadia与其他可能延长QTc间隔的已知产品合用[请参阅警告和注意事项（5.4），临床药理学（12.2）] 。

7.4引起心动过缓的药物

Zykadia可能导致心动过缓。在可能的情况下，避免Zykadia与其他已知会导致心动过缓的产品并用[请参阅警告和注意事项（5.6），临床药理学（12.2）] 。

8在特定人群中的使用

8.1怀孕

风险摘要

根据动物研究及其作用机理[参见临床药理学（12.1）] ，当将Zykadia应用于孕妇时，会对胎儿造成伤害。关于孕妇使用Zykadia的可用数据有限，不足以告知风险。在母体血浆暴露量低于建议的人类剂量时，在器官发生期间对大鼠和兔子施用ceritinib会导致大鼠和兔子的骨骼异常增加（请参见数据）。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

在一项胚胎-胎儿发育研究中，怀孕的大鼠在器官发生过程中每天服用ceritinib的每日剂量，观察到剂量相关的骨骼异常的剂量低至50 mg / kg（低于推荐剂量下AUC人体暴露量的0.5倍）剂量）。结果包括骨化延迟和骨骼变化。

在器官发生期间每天服用赛立替尼的怀孕兔子中，观察到剂量相关的骨骼异常，包括骨化不完全，其剂量等于或大于2 mg / kg /天（约为建议剂量下AUC暴露量的0.015倍）。在等于或> 10 mg / kg /天的剂量下，观察到内脏异常的发生率低，包括胆囊不存在或位置不正确以及锁骨后锁骨下动脉；（在推荐剂量下，AUC暴露量约为人的0.13倍）。 35 mg / kg或更高剂量的兔子发生母体毒性和流产。另外，在兔子中以50mg / kg的剂量观察到了胚胎致死性。

8.2哺乳

风险摘要

没有关于母乳中赛瑞替尼或其代谢产物的存在，赛瑞替尼对母乳喂养孩子的影响或其对产奶量的影响的数据。由于母乳喂养的孩子可能会出现严重的不良反应，因此建议女性在用Zykadia治疗期间以及治疗结束后2周内不要母乳喂养。

8.3生殖潜力的男性和女性

验孕

在开始Zykadia之前，请验证具有生殖潜能的女性的怀孕状况[请参阅在特定人群中使用（8.1）] 。

避孕

当给孕妇服用时，Zykadia可能会造成胎儿伤害[见在特定人群中使用（8.1）] 。

女性

建议有生殖潜力的女性在使用Zykadia治疗期间以及完成治疗后的6个月内使用有效的避孕方法。

雄性

根据潜在的遗传毒性，建议具有生殖潜能的女性伴侣的男性在Zykadia治疗期间以及完成治疗后的3个月内使用安全套[请参阅非临床毒理学（13.1）] 。

8.4小儿使用

Zykadia在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

8.5老年用途

在Zykadia的925名临床研究患者中，有18％为65岁或以上，而5％为75岁或以上。在这些受试者和较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。

8.6肝功能不全

对于患有严重肝功能不全（Child-Pugh C）的患者，减少Zykadia的剂量[见剂量和用法（2.5）] 。对于轻度（Child-Pugh A）或中度（Child-Pugh B）肝功能不全的患者，建议不调整剂量。

11说明

Ceritinib是用于口服的激酶抑制剂。 ceritinib的分子式为C 28 H 36 N 5 O 3 ClS。分子量为558.14g / mol。赛瑞替尼在化学上被描述为5-氯-N4- [2-[（（1-甲基乙基）磺酰基]苯基] -N2- [5-甲基-2-（1-甲基乙氧基）-4-（4-哌啶基）苯基]- 2,4-嘧啶二胺。

ceritinib的化学结构如下所示：

Ceritinib是白色至几乎白色或浅黄色粉末。

Zykadia以印刷的硬明胶胶囊形式提供，其中包含150 mg的ceritinib和以下非活性成分：胶体二氧化硅，低取代的羟丙基纤维素，硬脂酸镁，微晶纤维素，羟乙酸淀粉钠和硬明胶胶囊壳。胶囊壳由FD＆C Blue＃2，明胶和二氧化钛组成。

Zykadia以薄膜包衣片剂形式提供，其中包含150 mg ceritinib和以下非活性成分：胶体二氧化硅，交联羧甲基纤维素钠，低取代羟丙基纤维素，硬脂酸镁，微晶纤维素和聚维酮。片剂包衣包含FD＆C Blue＃2铝色淀，羟丙甲纤维素，聚乙二醇4000，滑石粉和二氧化钛。

12临床药理学

12.1行动机制

Ceritinib是一种激酶抑制剂。确定了ceritinib抑制的目标