Alunbrig的适应症和用法

如经FDA批准的试验所检测，Alunbrig被指定用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成年患者[参见剂量和给药方法（2.1） ]。

Alunbrig剂量和给药

患者选择

根据肿瘤标本中ALK阳性的存在，选择用Alunbrig治疗转移性NSCLC的患者[参见临床研究（14） ] 。

可通过http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics获得有关FDA批准的用于检测NSCLC中ALK重排的测试信息。

推荐用量

Alunbrig的推荐剂量为：

• 前7天每天口服90 mg；然后每天一次口服增加剂量至180毫克。

直到疾病进展或出现无法接受的毒性反应之前，都要使用Alunbrig。

如果Alunbrig因不良反应之外的其他原因而中断了14天或更长时间，则应以90 mg的剂量每天一次恢复治疗7天，然后再增加至先前的耐受剂量。

Alunbrig可以带或不带食物一起服用。指导患者完整吞服药片。请勿压碎或咀嚼药片。

如果错过一剂Alunbrig或在服用一剂后出现呕吐，请不要再给药，而应在预定时间服用下一剂Alunbrig。

不良反应的剂量调整

表1总结了减少不良反应的Alunbrig剂量。

一旦因不良反应而减少，就不要随后增加Alunbrig的剂量。如果患者无法耐受每日一次60 mg的剂量，则永久停用Alunbrig。

表2中提供了为应对不良反应而对Alunbrig进行剂量调整的建议。

强或中度CYP3A抑制剂的剂量修改

在用Alunbrig治疗期间，避免同时使用强效或中效CYP3A抑制剂[见药物相互作用（7.1） ，临床药理学（12.3） ] 。如果无法避免同时使用强效CYP3A抑制剂，则将Alunbrig的每日一次剂量减低约50％（即从180 mg减至90 mg，或从90 mg减至60 mg）。如果无法避免中度CYP3A抑制剂的共同给药，将Alunbrig的每日一次剂量减低约40％（即从180 mg减至120 mg，120 mg减至90 mg或从90 mg减至60 mg）。停用强效或中效CYP3A抑制剂后，恢复开始CYP3A抑制剂之前耐受的Alunbrig剂量。

中度CYP3A诱导剂的剂量修改

在用Alunbrig治疗期间避免中度CYP3A诱导剂的共同给药[见药物相互作用（7.1） ，临床药理学（12.3） ] 。如果无法避免中度CYP3A诱导剂的共同给药，则在治疗7天后，以当前的Alunbrig耐受的剂量增加Alunbrig的每日剂量，以30 mg的增量增加一次，最大剂量为开始用药前耐受的Alunbrig剂量的两倍。中度CYP3A诱导剂。

中度CYP3A诱导剂终止后，恢复开始中度CYP3A诱导剂耐受的Alunbrig剂量。

严重肝功能不全患者的剂量调整

由约40％降低Alunbrig一次每日剂量（即，从180毫克至120毫克，120毫克至90毫克，或90毫克至60毫克）的患者有严重肝损伤（Child-Pugh分级C）[见用途，具体人口（8.6） ，临床药理学（12.3） ] 。

严重肾功能不全患者的剂量调整

对于严重肾功能不全的患者[Cockcroft-Gault肌酐清除率（CLcr）15至29 mL / min]，将每日一次Alunbrig剂量降低约50％（即从180 mg降至90 mg，或从90 mg降低至60 mg） [参见在特定人群中使用（8.7） ，临床药理学（12.3） ] 。

剂型和优势

• 180 mg：椭圆形，白色至类白色薄膜衣片，一侧凹陷有“ U13”，另一侧凹陷
• 90 mg：椭圆形，白色至类白色薄膜衣片，一侧凹陷有“ U7”，另一侧凹陷
• 30毫克：圆形，白色至类白色薄膜衣片，一侧凹陷有“ U3”，另一侧凹陷

禁忌症

没有。

警告和注意事项

间质性肺疾病（ILD）/肺炎

与间质性肺疾病（ILD）/肺炎相一致的严重，威胁生命的致命肺不良反应在Alunbrig中发生。

在ALTA 1L试验中，接受Alunbrig的患者中有5.1％发生了ILD /肺炎。 2.9％的患者在Alunbrig发作后8天内发生ILD /肺炎，而2.2％的患者发生3至4级反应。

在ALTA试验中，90 mg组（每天90 mg一次）中有3.7％的患者发生ILD /肺炎，而90→180 mg组（180 mg每天一次，以90天的7天导入时间）中，发生ILD /肺炎的比例为9.1％每天一次）。 6.4％的患者在Alunbrig发作后9天内发生了与可能的ILD /肺炎相一致的不良反应（中位发作为2天），而3.7％的3至4级反应发生了。

监测是否有新的或恶化的呼吸道症状（例如呼吸困难，咳嗽等），尤其是在开始使用Alunbrig的第一周。对于任何出现新的或恶化的呼吸道症状的患者，应拒绝使用Alunbrig，并立即评估ILD /肺炎或其他呼吸道症状的原因（例如，肺栓塞，肿瘤进展和传染性肺炎）。对于1级或2级ILD /肺炎，恢复到基线后可按照表1降低剂量恢复Alunbrig或永久停用Alunbrig。对于3级或4级ILD /肺炎或1级或2级ILD /肺炎的复发，永久停用Alunbrig [请参阅剂量和给药方法（2.3） ，不良反应（6.1） ] 。

高血压

在ALTA 1L中，据报道32％的接受Alunbrig的患者患有高血压； 13％的患者发生3级高血压。

在ALTA中，据报道90 mg组接受Alunbrig的患者中有11％患有高血压，而90→180 mg组中有21％的患者中有高血压。总体上，有5.9％的患者发生3级高血压。

使用Alunbrig治疗之前，请控制血压。在使用阿伦布里格（Alunbrig）治疗2周后，至少每月监测一次血压。尽管进行了最佳的抗高血压治疗，但仍拒绝Alunbrig治疗3级高血压。解决或改善为1级后，以相同剂量恢复Alunbrig。考虑永久停止用Alunbrig治疗4级高血压或3级高血压复发[请参阅剂量和用法（2.3） ，不良反应（6.1） ]。

当与引起心动过缓的降压药联合使用Alunbrig时要小心[见警告和注意事项（5.3） ] 。

心动过缓

在ALTA 1L中，接受Alunbrig的患者中有8.1％的人的心率低于每分钟50次心跳（bpm）。 1例患者发生3级心动过缓（0.7％）。

在ALTA中，90 mg组的5.7％的患者和90→180 mg组的7.6％的患者的心率低于每分钟50次搏动（bpm）。 90 mg组中1例（0.9％）患者发生2级心动过缓。

使用Alunbrig治疗期间监测心率和血压。如果无法避免同时使用已知会导致心动过缓的药物，则应更频繁地监测患者[参见警告和注意事项（5.2） ] 。

对于有症状的心动过缓，请停用Alunbrig并复查已知引起心动过缓的药物。如果发现并伴有引起心动过缓的药物，并已中止或调整了剂量，则在症状性心动过缓消失后，以相同剂量恢复Alunbrig；否则，请在症状性心动过缓消失后减少Alunbrig的剂量。如果未发现任何有帮助的伴随用药，则终止用于威胁生命的心动过缓的Alunbrig [请参阅剂量和给药方法（2.3） ]。

视觉障碍

在ALTA 1L中，据报告有7.4％的接受Alunbrig的患者发生1级或2级不良反应，导致视力障碍，包括视力模糊，畏光，视力减退和视力下降。

在ALTA中，90 mg组的7.3％接受Alunbrig的患者和90→180 mg组的10％的患者报告了导致视力障碍的不良反应，包括视力模糊，复视和视力下降。在90→180 mg组中，每1名患者发生3级黄斑水肿和白内障。

劝告患者报告任何视觉症状。如果患有新视觉症状或严重程度为2级或更高的新视觉症状的患者，请不服用Alunbrig并获得眼科评估。将2级或3级视觉障碍恢复至1级严重程度或基线后，以减少的剂量恢复Alunbrig。永久停止使用Alunbrig治疗4级视力障碍[参见剂量和用法（2.3） ，不良反应（6.1） ]。

肌酸磷酸激酶（CPK）升高

在ALTA 1L中，接受Alunbrig的患者中有81％发生了肌酸磷酸激酶（CPK）升高。 3级或4级CPK升高的发生率为24％。 CPK升高的剂量减少发生在15％的患者中。

在ALTA中，90 mg组中接受Alunbrig的患者中CPK升高发生在27％，而90 mg→180 mg组中48％的患者发生CPK。 90 mg组3-4级CPK升高的发生率为2.8％，90→180 mg组为12％。

90 mg组中有1.8％的患者降低了CPK的剂量，而90→180 mg组中有4.5％的患者降低了CPK。

建议患者报告任何无法解释的肌肉疼痛，压痛或无力。在Alunbrig治疗期间监测CPK水平。对于3级或4级CPK升高，伴有2级或更高级别的肌肉疼痛或无力，请拒绝Alunbrig。拆分或恢复至1级CPK升高或基线后，以表2中所述的相同剂量或减少剂量恢复阿伦布里格[见剂量和给药方法（2.3） ，不良反应（6.1） ] 。

胰酶升高

在ALTA 1L中，淀粉酶升高发生在52％的患者中，而3或4级淀粉酶升高发生在6.8％的患者中。 59％的患者发生脂肪酶升高，而17％的患者发生3或4级脂肪酶升高。

在ALTA中，90 mg组中27％的患者发生淀粉酶升高，90→180 mg组中39％的患者发生淀粉酶升高。 90 mg组中21％的患者和90→180 mg组中45％的患者出现脂肪酶升高。 90毫克组的患者中有3.7％的患者发生了3或4级淀粉酶升高，而90→180毫克组的患者中有2.7％的患者发生了2级淀粉酶升高。 90 mg组的患者中有4.6％的患者发生3或4级脂肪酶升高，而90→180 mg组的患者中发生了5.5％的患者。

用Alunbrig治疗期间监测脂肪酶和淀粉酶。对于3或4级胰腺酶升高，不使用Alunbrig。拆分或恢复至1级或基线后，以表2中所述的相同剂量或减少剂量恢复Alunbrig [请参阅剂量和给药方法（2.3） ，不良反应（6.1） ]。

高血糖症

在ALTA 1L中，接受Alunbrig的患者中有56％经历了新的或恶化的高血糖症。根据实验室对血清空腹血糖水平的评估，3级高血糖发生在7.5％的患者中。

在ALTA中，接受Alunbrig的患者中有43％经历了新的或恶化的高血糖症。根据实验室对血清禁食葡萄糖水平的评估，3级高血糖发生在3.7％的患者中。在基线时有20名糖尿病或葡萄糖耐受不良的20名患者中，有2名（10％）在接受Alunbrig时需要开始胰岛素治疗。

在开始Alunbrig之前评估空腹血糖，此后定期监测。根据需要启动或优化降糖药物。如果不能通过最佳的医疗管理来实现充分的高血糖控制，请停用Alunbrig，直到达到充分的高血糖控制为止，并按照表1所述减少Alunbrig的剂量，或考虑永久停用Alunbrig [请参阅剂量和给药方法（2.3） ，不良反应（6.1） ] 。

胚胎-胎儿毒性

根据其作用机理和在动物中的发现，对孕妇服用时，Alunbrig会引起胎儿伤害。没有关于孕妇使用Alunbrig的临床数据。在器官发生期间给怀孕的大鼠服用brigatinib会导致剂量相关的骨骼异常，剂量低至12.5 mg / kg /天（约是180毫克AUC每天人体一次暴露量的0.7倍），并在术后增加-每天25 mg / kg /天的剂量（大约是每天180 mg的人体暴露量的1.26倍），或更高的植入损失，畸形和胎儿体重下降。

建议妇女注意胎儿的潜在危险。劝告有生殖潜力的女性在用Alunbrig治疗期间以及最终剂量后至少4个月内使用有效的非激素避孕方法。建议具有生殖潜力的女性伴侣在治疗期间以及最后一次使用Alunbrig后至少3个月内使用有效避孕药[请参见“在特定人群中使用（ 8.1，8.3 ） ，临床药理学（12.1） ”。

不良反应

在处方信息的其他部分中，将更详细地讨论以下不良反应：

• 间质性肺疾病（ILD）/肺炎[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 高血压[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 心动过缓[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 视觉障碍[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 肌酸磷酸激酶（CPK）升高[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 胰腺酶升高[见警告和注意事项（5.6） ]
• 高血糖[请参阅警告和注意事项（5.7） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

无需ALK靶向治疗的高级ALK阳性NSCLC

在ALTA 1L中，对136例先前未接受ALK靶向治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者进行了Alunbrig的安全性评估[参见临床研究（14） ]。前7天每天口服一次90毫克Alunbrig的中位疗程；然后每天口服一次增加至180 mg，为24.3个月。共有106（78％）名患者暴露于Alunbrig大于或等于6个月，包括92（68％）名患者暴露于1年以上。 Alunbrig的中位相对剂量强度为97％。

研究人群（N = 275）的特征是：中位年龄59岁（范围：27至89），年龄小于65岁（68％），女性（55％），白人（59％），亚洲人（39％） ，IV期疾病（93％），NSCLC腺癌组织学（96％），从不吸烟者（58％），ECOG表现状态（PS）0或1（95％）和基线时的CNS转移（30％） [请参阅临床研究（14） ] 。

33％的接受Alunbrig的患者发生了严重的不良反应。最常见的严重不良反应是肺炎（4.4％），ILD /肺炎（3.7％），发热（2.9％），呼吸困难（2.2％），肺栓塞（2.2％）和乏力（2.2％）。致命不良反应发生在2.9％的患者中，包括肺炎（1.5％），脑血管意外（0.7％）和多器官功能障碍综合征（0.7％）。

在ALTA 1L中，接受Alunbrig的患者中有13％因不良反应而永久停用Alunbrig。导致停药的最常见不良反应是ILD /肺炎（3.7％）和肺炎（2.2％）。

在ALTA 1L中，由于不良反应，有38％的患者需要减少剂量。导致剂量降低的最常见不良反应是肌酸磷酸激酶增加（15％），脂肪酶增加（6.6％），淀粉酶增加（4.4％），天冬氨酸转氨酶增加（2.2％），ILD /肺炎（2.2％）和高血压（2.2％）。

表3和表4总结了ALTA 1L中常见的不良反应和实验室异常。

先前使用克唑替尼治疗的ALK阳性晚期或转移性NSCLC

在219名患有克唑替尼的疾病进展后，在至少有1剂ALTA的ALTA阳性的局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC患者中评估了Alunbrig的安全性。患者连续90天每天一次接受Alunbrig 90 mg（90 mg组），或连续90天每天90 mg一次，然后每天180 mg（90→180 mg组）。 90 mg组的中位治疗时间为7.5个月，90→180 mg组的中位治疗时间为7.8个月。共有150（68％）名患者暴露于Alunbrig大于或等于6个月，而42（19％）名患者暴露于Alunbrig大于或等于1年。

研究人群（N = 222）的特征为：中位年龄54岁（范围：18至82），年龄小于65岁（77％），女性（57％），白人（67％），亚洲人（31％） ，IV期疾病（98％），NSCLC腺癌组织学（97％），从不吸烟或曾经吸烟者（95％），ECOG绩效状态（PS）为0或1（93％），以及基线时CNS转移（69％） [参见临床研究（14） ] 。

90 mg组的患者中有38％发生了严重的不良反应，90→180 mg组的患者中有40％发生了严重的不良反应。最常见的严重不良反应为肺炎（总体为5.5％，90 mg组为3.7％，90→180 mg组为7.3％）和ILD /肺炎（总体为4.6％，90 mg组为1.8％，而7.3 90→180 mg组中的％）。致命不良反应发生在3.7％的患者中，包括肺炎（2例），猝死，呼吸困难，呼吸衰竭，肺栓塞，细菌性脑膜炎和尿道炎（各1例）。

在ALTA中，90 mg组的2.8％的患者和90→180 mg组的8.2％的患者因不良反应而永久停用Alunbrig。导致停药的最常见不良反应是ILD /肺炎（90 mg组为0.9％，90→180 mg组为1.8％）和肺炎（仅90→180 mg组为1.8％）。

在ALTA中，有14％的患者因不良反应而需要降低剂量（90 mg组为7.3％，90→180 mg组为20％）。导致降低剂量的最常见不良反应是两种方案的肌酸磷酸激酶升高（90 mg组为1.8％，90→180 mg组为4.5％）。

表5和表6总结了ALTA中常见的不良反应和实验室异常。