Hydrea的适应症和用法

Hydrea用于治疗以下疾病：

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抗性慢性粒细胞白血病。

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头和颈部（不包括嘴唇）的局部晚期鳞状细胞癌与化学放疗相结合。

Hydrea剂量和用法

剂量信息

Hydrea可以单独使用，也可以与其他抗肿瘤药或放射疗法结合使用，以治疗肿瘤性疾病。根据肿瘤类型，疾病状态，对治疗的反应，患者的危险因素和当前的临床实践标准对治疗进行个体化。

所有剂量均以患者的实际或理想体重为准。

Hydrea是一种细胞毒性药物。请遵循适用的特殊处理和处置程序[请参阅参考文献（15） ]。

建议预防性服用叶酸[见警告和注意事项（5.7） ] 。

毒性剂量调整

监测以下各项并减少剂量或相应地中断Hydrea：

•骨髓抑制[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
•皮肤血管炎[请参阅警告和注意事项（5.4） ]

在Hydrea治疗期间，每周至少监测一次血液计数。开始用Hydrea治疗之前，必须纠正严重的贫血。考虑其他毒性的剂量调整。

肾功能不全的剂量调整

在肌酐清除率低于60 mL / min或患有终末期肾脏疾病（ESRD）的患者中，将Hydrea的剂量降低50％[请参见在特定人群中使用（8.6）和临床药理学（12.3） ]。

*在透析日，对血液透析后的患者给予Hydrea。

建议在这些患者中密切监测血液学参数。

剂型和优势

胶囊：500毫克不透明的绿色瓶盖和不透明的粉红色身体，上面印有“ Hydrea”和“ 830”。

禁忌症

Hydrea禁忌于对羟基脲或制剂中任何其他成分有超敏反应的患者。

警告和注意事项

骨髓抑制

羟基脲引起严重的骨髓抑制。如果骨髓功能明显下降，则不应开始用羟基脲治疗。可能会出现骨髓抑制，而白细胞减少症通常是其首发也是最常见的表现。血小板减少症和贫血发生的频率较低，并且在没有先前的白细胞减少症的情况下很少见到。先前接受放射疗法或细胞毒性癌症化学治疗剂的患者中，骨髓抑制的可能性更高；在此类患者中谨慎使用羟基脲。

在Hydrea治疗之前和治疗期间评估血液学状况。提供支持护理并根据需要调整剂量或终止Hydrea。当治疗中断时，通常从骨髓抑制中恢复很快。

恶性肿瘤

羟基脲是一种人类致癌物。长期服用羟基脲治疗骨髓增生异常的患者，已有继发性白血病的报道。长期接受羟基脲治疗的患者也有皮肤癌的报道。建议避免日晒，并监测继发性恶性肿瘤的发生。

胚胎-胎儿毒性

根据动物的作用机理和发现，Hydrea对孕妇的使用会造成胎儿伤害。羟基脲在大鼠和兔子中的胚胎毒性和致畸性分别为人类建议的最大每日剂量mg / m2的0.8倍和0.3倍。向孕妇建议对胎儿有潜在危险[请参见在特定人群中使用（8.1） ]。

建议有生殖潜力的女性在使用Hydrea治疗期间和治疗后至少6个月内使用有效的避孕方法。繁殖潜力的提醒期间的男性与Hydrea治疗治疗后至少1年后使用有效的避孕[见特殊人群中使用（ 8.1 ， 8.3 ）]。

血管毒性

在羟基脲治疗期间患有骨髓增生异常的患者中发生了皮肤血管毒性，包括血管溃疡和坏疽。在有干扰素治疗史或目前正在接受干扰素治疗的患者中，最经常报告这些血管毒性。如果发生皮肤血管性溃疡，应开始治疗并停用Hydrea。

活疫苗

避免在服用Hydrea的患者中使用活疫苗。 Hydrea与活病毒疫苗同时使用可能会增强病毒的复制和/或增加疫苗的不良反应，因为Hydrea可能会抑制正常的防御机制。在接受Hydrea的患者中接种活疫苗可能会导致严重感染。患者对疫苗的抗体反应可能会降低。考虑咨询专家。

并用抗逆转录病毒药物的风险

当羟基尿素与抗逆转录病毒药物（包括去羟肌苷和司他夫定）同时给药时，就会发生胰腺炎，肝毒性和周围神经病[见药物相互作用（7.1） ] 。

辐射召回

过去接受过放射治疗的患者可能会加剧放射后红斑。监测以前接受过放射治疗并对症治疗的患者的皮肤红斑。

巨细胞增多

Hydrea可能引起巨噬细胞增多，这是自限性的，通常在治疗过程的早期出现。形态变化类似于恶性贫血，但与维生素B 12或叶酸缺乏无关。这可能掩盖了恶性贫血的诊断。建议预防性服用叶酸。

不良反应

其他标签部分将详细描述以下不良反应：

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骨髓抑制[请参阅警告和注意事项（5.1） ]

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恶性肿瘤[请参阅警告和注意事项（5.2） ]

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胚胎胎儿毒性[请参阅警告和注意事项（5.3） ]

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血管毒性[见警告和注意事项（5.4） ]

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并用抗逆转录病毒药物的风险[见警告和注意事项（5.6） ]

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辐射召回[请参阅警告和注意事项（5.7） ]

•

巨细胞增多症[参见警告和注意事项（5.8） ]

在Hydrea的批准后使用过程中，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是由不确定大小的人群自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其频率。

•生殖系统和乳房疾病：无精症和少精症
•胃肠道疾病：口腔炎，恶心，呕吐，腹泻和便秘
•代谢和营养失调：厌食，肿瘤溶解综合征
•皮肤和皮下组织疾病：斑丘疹，皮肤溃疡，皮肌炎样皮肤变化，周围和面部红斑，色素沉着，指甲色素沉着，皮肤和指甲萎缩，结垢，紫丘疹和脱发
•肾脏和泌尿系统疾病：排尿困难，血清尿酸升高，血尿素氮（BUN）和肌酐水平
•神经系统疾病：头痛，头晕，嗜睡，迷失方向，幻觉和抽搐
•一般疾病：发烧，发冷，不适，浮肿和虚弱
•肝胆疾病：肝酶，胆汁淤积和肝炎升高
•呼吸系统疾病：弥漫性肺浸润，呼吸困难和肺纤维化
•超敏反应：药物引起的发热：据报道，在某些情况下需要住院治疗的高烧（> 39°C，> 102°F）与胃肠道，肺，肌肉骨骼，肝胆，皮肤病学或心血管疾病表现同时发生。发作通常发生在开始的6周内，并在羟基脲停用后迅速消失。重新给药后24小时内再次发烧。

联合使用羟基脲和放疗观察到的不良反应与单独使用羟基脲或放射治疗所报告的不良反应相似。这些影响主要包括骨髓抑制（贫血和白细胞减少症），胃刺激和粘膜炎。几乎所有接受适当疗程的羟基脲和放疗联合治疗的患者都将显示并发白细胞减少症。在明显的白细胞减少症的存在下发生了血小板降低（<100,000细胞/ mm 3 ）。 Hydrea可能会增强通常仅在辐射下可见的一些不良反应，例如胃痛和粘膜炎。

药物相互作用

伴随使用抗逆转录病毒药物增加毒性

在接受羟基脲和去羟肌苷治疗的艾滋病毒感染患者中，无论是否使用司他夫定，都会发生致命性和非致命性胰腺炎。羟基脲未用于治疗HIV感染。但是，如果感染HIV的患者接受羟基脲治疗，尤其是与去羟肌苷和/或司他夫定联用，建议密切监测胰腺炎的体征和症状。在出现胰腺炎的体征和症状的患者中，永久停止使用羟基脲治疗。

在用羟基脲和其他抗逆转录病毒药物治疗的HIV感染患者的上市后监测期间，已报告了导致死亡的肝毒性和肝衰竭。羟基肝素，去羟肌苷和司他夫定联合治疗的患者中最常发生致命的肝事件。避免这种组合。

据报道，在接受羟基脲与抗逆转录病毒药物（包括二羟肌苷）联合或不联合司他夫定的HIV感染患者中，周围神经病变在某些情况下很严重。

测试干扰

研究表明，羟基脲对尿素，尿酸和乳酸测定中使用的酶（尿素酶，尿酸酶和乳酸脱氢酶）存在分析干扰，从而使用羟基脲治疗的患者的这些结果错误地升高。

在特定人群中的使用

怀孕

根据动物研究的结果和药物的作用机理，Hydrea可能导致胎儿伤害[参见临床药理学（12.1） ] 。没有关于孕妇使用Hydrea的数据可告知与药物相关的风险。在动物生殖研究中，在器官发生过程中向怀孕的大鼠和兔子施用羟基脲，分别以人建议的最大每日剂量（mg / m 2 ）的0.8倍和0.3倍的剂量产生了胚胎毒性和致畸作用（见数据） 。劝告女性对胎儿有潜在风险，并避免在接受Hydrea治疗时怀孕。

在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％–4％和15％–20％。

动物资料

羟基脲已被证明是多种动物模型中的有效致畸剂，包括小鼠，仓鼠，猫，小型猪，狗和猴子，其剂量是以mg / m 2为基础的人剂量的1倍以内。羟基脲对胚胎有毒，会导致胎儿畸形（部分骨化的颅骨，无眼窝，脑积水，双侧胸骨，腰椎骨缺失）（每天毫克/米2所建议的最大每日剂量的0.8倍）以大鼠为基础，剂量为30 mg / kg /天（以mg / m 2为基础，约为人类推荐最大日剂量的0.3倍）。胚胎毒性的特征是胎儿活力下降，活产仔数减少和发育延迟。羟基尿素穿过胎盘。对大鼠的单次剂量≥375 mg / kg（以mg / m 2为基础，约为人类推荐最大日剂量的1.7倍）导致发育迟缓和学习能力受损。

哺乳期

羟基脲从人乳中排出。由于羟基脲对母乳喂养婴儿的潜在严重不良反应（包括致癌性），因此在Hydrea治疗期间应停止母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

在开始Hydrea治疗之前，请验证具有生殖潜力的女性的怀孕状况。

女性

向孕妇服用Hydrea可能会造成胎儿伤害[请参见“在特定人群中使用（8.1）” ] 。建议有生殖潜力的女性在使用Hydrea治疗期间和治疗后至少6个月内使用有效的避孕方法。劝告女性立即报告怀孕。

雄性

Hydrea可能会损害精子和睾丸组织，导致可能的遗传异常。具有生殖潜力的女性性伴侣的男性在治疗后至少1年内应在Hydrea治疗期间和之后使用有效的避孕方法[见非临床毒理学（13.1） ] 。

雄性

根据动物和人类的发现，用Hydrea治疗可能会损害男性的生育能力。在男性中观察到无精子症或少精子症，有时可逆。在治疗开始之前，告知男性患者精子保存的可能性[参见不良反应（6）和非临床毒理学（13.1） ] 。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

老年患者可能对羟基脲的影响更为敏感，并且可能需要较低的剂量方案。羟基尿素经肾脏排泄，肾功能受损的患者对该药物产生不良反应的风险可能更大。由于老年患者更有可能肾功能下降，因此应谨慎选择剂量，监测肾功能可能有用[见剂量和用法（2.3） ] 。

肾功能不全

肌酐清除率低于60 mL / min的患者或终末期肾脏疾病（ESRD）的患者对羟基脲的暴露较高。当将Hydrea应用于这些患者时，减少剂量并密切监测血液学参数[参见剂量和用法（2.3）和临床药理学（12.3） ] 。

肝功能不全

没有数据支持肝功能不全患者调整剂量的具体指导。建议在这些患者中密切监测血液学参数。

过量

据报道，接受羟基脲治疗剂量为治疗剂量数倍的患者发生急性粘膜皮肤毒性反应。还观察到酸痛，紫罗兰性红斑，手掌和脚底浮肿，然后手和脚结垢，严重的全身性色素沉着过度以及口腔炎。

Hydrea说明

Hydrea（羟基脲胶囊，USP）是一种抗代谢药物，可口服使用，含500毫克羟基脲胶囊。非活性成分包括柠檬酸，着色剂（D＆C黄色10号，FD＆C蓝色1号，FD＆C红色40号和D＆C红色28号），明胶，乳糖，硬脂酸镁，磷酸钠和二氧化钛。

羟基脲是白色至类白色结晶性粉末。具有吸湿性，易溶于水，但实际上不溶于醇。经验公式为CH 4 N 2 O 2 ，分子量为76.05。其结构式为：

Hydrea-临床药理学

作用机理

目前尚不能描述羟基脲产生其抗肿瘤作用的确切机理。但是，在大鼠和人的组织培养物中进行的各种研究的报道支持以下假设：羟基脲通过充当核糖核苷酸还原酶抑制剂而立即抑制DNA合成，而不会干扰核糖核酸或蛋白质的合成。该假设解释了为什么在某些条件下羟基脲可能引起致畸作用。

三种作用机理被认为可提高羟基脲治疗与头颈部鳞状细胞（表皮样）癌的辐射联合使用的有效性。利用中国仓鼠细胞进行的体外研究表明，羟基脲（1）对通常具有辐射抵抗力的S期细胞具有致死性，而（2）在G1或DNA合成前阶段中对细胞周期最敏感的其他细胞。辐射的影响。在体外研究HeLa细胞的基础上，已经对第三个作用机理进行了理论化。羟基脲似乎通过抑制DNA的合成而阻碍了受损但未被辐射杀死的细胞的正常修复过程，从而降低了它们的存活率。 RNA和蛋白质合成未显示任何变化。

药代动力学

口服Hydrea后，羟基脲在1-4小时内达到血浆峰值浓度。平均峰值血浆浓度和AUCs随剂量增加而成比例增加。

没有有关食物对羟基脲吸收影响的数据。

羟基脲在全身分布，其分布量近似于全身水。

羟基脲集中在白细胞和红细胞中。

高达60％的口服剂量会通过饱和的肝代谢和肠道细菌中发现的脲酶的次要降解途径进行转化。

在镰状细胞性贫血患者中，羟基尿素的平均累积尿量恢复约为给药剂量的40％。

肾功能不全

在患有镰状细胞病和肾功能不全的成年患者中评估了肾功能不全对羟基脲药代动力学的影响。肾功能正常（肌酐清除率[CrCl]> 80 mL / min），轻度（CrCl 50-80 mL / min），中度（CrCl = 30- <50 mL / min）或重度（<30 mL / min）的患者）肾功能不全患者接受单次口服口服15 mg / kg羟基脲。 ESRD患者接受7天间隔的两次15 mg / kg剂量。第一次是在4个小时的血液透析之后进行的，第二次是在血液透析之前进行的。 CrCl <60 mL / min的患者和ESRD患者的羟脲暴露（平均AUC）比肾功能正常的患者（CrCl> 60 mL / min）高64％。当肌酐清除率<60 mL / min的患者或血液透析后伴有ESRD的患者给药时，降低Hydrea的剂量[见剂量和给药方法（2.3）和在特定人群中的使用（8.6） ] 。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未进行评估羟基脲致癌潜力的常规长期研究。然而，雌性大鼠每周三次腹腔内给予125至250 mg / kg羟基脲（以mg / m 2为基础，为人类建议的每日最大口服剂量的最大推荐剂量的0.6-1.2倍），每6个月一次，会增加幸存大鼠的乳腺肿瘤发生率与对照组相比为18个月。羟基脲在体外对细菌，真菌，原生动物和哺乳动物细胞具有致突变性。羟基脲在体外（仓鼠细胞，人淋巴母细胞）和体内（啮齿动物中的SCE分析，小鼠微核分析）具有致死性。羟基脲引起啮齿动物胚胎细胞转化为致瘤表型。

以60 mg / kg /天的剂量给雄性大鼠施用羟基脲（约为以mg / m 2为基础的人类最大推荐日剂量的0.3倍）产生睾丸萎缩，减少精子生成，并显着降低其浸渍雌性的能力。

参考资料

OSHA。 http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html。

供应/存储和处理方式

供应方式

Hydrea®（羟基脲胶囊，USP）被提供在HDPE瓶500毫克胶囊用塑料安全旋盖。每瓶含100粒胶囊。帽子是不透明的绿色，身体是不透明的粉红色。胶囊在两个部分上均用黑色墨水（NDC 0003-0830-50）印有“ Hydrea”和“ 830”。

存储

储存在25°C（77°F）;允许的温度偏移范围为15°C-30°C（59°F-86°F）[请参阅USP控制的室温]。保持紧闭。

处理与处置

Hydrea是一种细胞毒性药物。请遵循适用的特殊处理和处置程序[请参阅参考文献（15） ] 。

为降低接触风险，在处理Hydrea或装有Hydrea的瓶子时，建议护理人员戴一次性手套。处理Hydrea之前和接触瓶子或胶囊之前和之后，请用肥皂和水洗手。不要打开Hydrea胶囊。避免暴露于压碎或打开的胶囊中。如果皮肤上接触到压碎或打开的胶囊，请立即用肥皂和水彻底清洗患处。如果眼睛接触压碎或张开的胶囊，应用为此目的指定的水或等渗洗眼液彻底冲洗患处至少15分钟。如果胶囊中的粉末溢出，请立即用湿的一次性毛巾擦拭，并丢弃在密闭的容器中，例如塑料袋；像空胶囊一样。然后，应先使用清洁剂溶液再用清水将溢出区域清洗3次。使药物远离儿童和宠物。请与您的医生联系以获取有关如何处理过期胶囊的说明。

病人咨询信息

•有骨髓抑制的风险。对于服用Hydrea的患者，应强调在整个治疗过程中每周监测血细胞计数[见警告和注意事项（5.1） ]。建议患者立即报告感染或出血的体征和症状。
•告知患者存在皮肤血管中毒和继发性恶性肿瘤（包括白血病和皮肤癌）的风险[请参阅警告和注意事项（ 5.2，5.4 ）]。
•向具有生殖潜力的女性提供胎儿潜在风险的建议，并告知其保健人员已知或怀疑的怀孕。提醒女性和期间和与Hydrea治疗[见后的繁殖潜力，以使用避孕的男性警告和注意事项（5.3）和使用在特定人群（ 8.1 ， 8.3 ）]。
•建议患者在服用Hydrea时是否已经或计划接种疫苗，以告知其医疗保健提供者，因为这可能会导致严重感染[请参阅警告和注意事项（5.5） ]。
•建议女性在用Hydrea治疗期间停止母乳喂养[见在特定人群中使用（8.2） ]。
•HIV感染患者应就胰腺炎，肝事件和周围神经病变的体征和症状与医生联系[请参阅警告和注意事项（5.6） ]。
•接受过先前放射治疗的患者可能发生放射后红斑[见警告和注意事项（5.7） ]。

制造用于：
百时美施贵宝公司
美国新泽西州普林斯顿08543

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修订日期：2017年6月

Hydrea 500毫克胶囊代表性包装

有关Hydrea可用软件包的完整列表，请参见“如何提供”部分。

100粒
NDC 0003-0830-50
Hydrea®
（羟基脲胶囊，美国药典）
每粒500毫克
仅Rx
百时美施贵宝