1适应症和用途

新诊断的费城阳性慢性粒细胞白血病（Ph + CML）

初诊的费城染色体慢性慢性粒细胞白血病（Ph + CML）成人和儿科患者。

Ph + CML在干扰素-α（IFN）治疗后的高炉危机（BC），加速期（AP）或慢性期（CP）中

费城染色体阳性慢性髓细胞性白血病患者处于爆炸危险，加速阶段或干扰素-α治疗失败后处于慢性阶段。

患有Ph +急性淋巴细胞白血病（ALL）的成年患者

成人患者复发或难治性费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（Ph + ALL）。

小儿Ph +急性淋巴细胞白血病（ALL）

新诊断为费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph + ALL）并结合化疗的小儿患者。

骨髓增生异常/骨髓增生性疾病（MDS / MPD）

与血小板衍生生长因子受体（PDGFR）基因相关的骨髓增生异常/骨髓增生性疾病的成年患者。

侵袭性全身性细胞增生症（ASM）

没有D816V c-Kit突变或c-Kit突变状态未知的侵袭性全身肥大细胞增多症的成年患者。

高嗜酸性粒细胞综合症（HES）和/或慢性嗜酸性粒细胞白血病（CEL）

具有FIP1L1-PDGFRα融合激酶（突变分析或荧光原位杂交[FISH]证明CHIC2等位基因缺失）的成年高嗜酸性粒细胞增多综合征和/或慢性嗜酸性粒细胞白血病患者，以及FIP1L1-PDGFRα的HES和/或CEL患者融合激酶阴性或未知。

隆突性皮肤纤维肉瘤（DFSP）

患有无法切除，复发和/或转移性皮纤维肉瘤的成人患者。

试剂盒+胃肠道间质瘤（GIST）

Kit（CD117）阳性的不可切除和/或转移性恶性胃肠道间质瘤患者。

GIST的辅助治疗

Kit（CD117）阳性GIST完全切除后的成年患者的辅助治疗。

2剂量和给药

药物管理

处方剂量应与一顿饭和一大杯水一起口服。每天应服用400毫克或600毫克的剂量，而每天应以400毫克的剂量服用800毫克的剂量。

对于无法吞服薄膜衣片的患者，可将其分散在一杯水或苹果汁中。应将所需数量的片剂放入适当体积的饮料中（100毫克片剂约50毫升，400毫克片剂约200毫升），然后用勺子搅拌。片剂完全崩解后应立即给予混悬剂。

对于每日800毫克及以上的剂量，应使用400毫克片剂来减少铁的暴露。

只要没有任何进行性疾病或不可接受的毒性的证据，就可以继续治疗。

Ph + CML CP，AP或BC的成年患者

对于慢性期CML的成年患者，格列卫的推荐剂量为400毫克/天，对于处于加速期或爆炸危险的成年患者，格列卫的建议剂量为600毫克/天。

在CML中，在没有阶段的情况下，可以考虑将成年慢性病患者的剂量从400 mg增加至600 mg，或者将在成年期或爆炸性危机中的成年患者的剂量从600 mg增加至800 mg（每天两次，每次400 mg）在以下情况下的严重不良药物反应和严重的非白血病相关性中性粒细胞减少或血小板减少的发生：疾病进展（在任何时候），治疗至少3个月后未能达到令人满意的血液学反应，6个月后未达到细胞遗传学反应至12个月的治疗，或失去先前达到的血液学或细胞遗传学反应。

小儿Ph + CML CP患者

对于初诊断为Ph + CML的儿童，格列卫的推荐剂量为340 mg / m 2 /天（不超过600 mg）。格列卫治疗可以每日一次，也可以分成两部分-早上分两次，晚上分一次。 1岁以下儿童没有使用格列卫治疗的经验。

成人Ph + ALL患者

对于复发/难治的Ph + ALL成人患者，格列卫的推荐剂量为600 mg /天。

小儿Ph + ALL

对于初诊Ph + ALL的儿童，格列卫的推荐剂量与化学疗法联合使用为340 mg / m 2 /天（不超过600 mg）。格列卫治疗可以每天一次。

成年MDS / MPD患者

在开始治疗之前，确定PDGFRb基因重排状态。

对于MDS / MPD成年患者，格列卫的推荐剂量为400毫克/天。

成人ASM患者

在开始治疗之前，确定D816V c-Kit突变状态。

对于没有D816V c-Kit突变的ASM成年患者，格列卫的推荐剂量为400毫克/天。如果未知或无法获得c-Kit突变状态，对于ASM对其他疗法没有满意反应的患者，可以考虑使用格列卫400 mg / day的治疗。对于患有嗜酸性粒细胞增多症（与融合激酶FIP1L1-PDGFRα相关的克隆性血液病）的ASM患者，建议起始剂量为100毫克/天。如果评估显示对治疗的反应不足，则可以考虑在没有药物不良反应的情况下将这些患者的剂量从100 mg增加到400 mg。

成人HES / CEL患者

成人HES / CEL患者的Gleevec推荐剂量为400毫克/天。对于已证明具有FIP1L1-PDGFRα融合激酶的HES / CEL患者，建议起始剂量为100 mg /天。如果评估显示对治疗的反应不足，则可以考虑在没有药物不良反应的情况下将这些患者的剂量从100 mg增加到400 mg。

成人DFSP患者

成人DFSP患者的Gleevec推荐剂量为800毫克/天。

患有转移性和/或不可切除GIST的成年患者

对于无法切除和/或转移性恶性GIST的成年患者，格列卫的推荐剂量为400毫克/天。根据临床指示，对于在较低剂量下表现出明显疾病迹象或症状的患者，并且在没有严重药物不良反应的情况下，可以考虑将剂量增加至每天800 mg（每天两次，两次400 mg）。

成人辅助GIST患者

Gleevec的推荐剂量为400 mg /天，用于成年人GIST完全切除后的辅助治疗。在临床试验中，研究了格列卫的一年和格列卫的三年。在研究2中定义的患者人群中，建议格列卫治疗3年[请参阅临床研究（14.8）] 。格列卫的最佳治疗持续时间尚不清楚。

剂量修改指南

并用强CYP3A4诱导剂：应避免并用强CYP3A4诱导剂（例如地塞米松，苯妥英，卡马西平，利福平，利福布汀，利福平，苯巴比妥）。根据药代动力学研究，如果患者必须同时给予强效CYP3A4诱导剂，格列卫的剂量应增加至少50％，并应仔细监测临床反应[见药物相互作用（7.1）]。

肝功能不全：轻度和中度肝功能不全的患者无需调整剂量，应按照推荐剂量进行治疗。对于严重肝功能不全的患者，应将建议剂量降低25％ [请参见在特定人群中使用（8.6）] 。

肾功能不全：中度肾功能不全（肌酐清除率[CrCL] = 20-39 mL / min）的患者应将推荐的起始剂量降低50％，并在可以耐受的情况下增加未来剂量。对于轻度肾功能不全（CrCL = 40-59 mL / min）的患者，不建议剂量大于600 mg。对于中度肾功能不全的患者，不建议使用大于400 mg的剂量。

严重肾功能不全的患者应谨慎使用伊马替尼。两名患有严重肾功能不全的患者耐受100 mg / day的剂量[见警告和注意事项（5.3），在特定人群中使用（8.7）]。

调节肝毒性和非血液学不良反应的剂量

如果胆红素升高超过正常机构上限（IULN）的3倍，或肝转氨酶升高超过IULN的5倍，则应停用Gleevec，直到胆红素水平恢复至低于IULN的1.5倍，并将转氨酶水平降至小于IULN的2.5倍。在成人中，然后可以以减少的每日剂量（即400 mg至300 mg，600 mg至400 mg或800 mg至600 mg）继续使用格列卫治疗。在儿童中，在相同情况下，每日剂量可以从340 mg / m 2 /天降低到260 mg / m 2 /天。

如果发生严重的非血液学不良反应（例如严重的肝毒性或严重的体液retention留），应停用格列卫，直至事件解决。此后，可以根据事件的初始严重程度适当恢复治疗。

血液学不良反应的剂量调整

如表1所示，建议减少严重中性粒细胞减少和血小板减少的剂量或中断治疗。

3剂型和强度

• 100毫克薄膜衣片

极深黄色至棕橙色的薄膜衣片，圆形，双凸，带有斜角边缘，在一侧刻有“ NVR”，在另一侧刻有“ SA”，刻痕

• 400毫克薄膜衣片

极深黄色至棕橙色的薄膜衣片，椭圆形，双凸边带有斜角，在一侧刻有“ Gleevec”，在另一侧刻有刻痕。

4禁忌症

没有。

5警告和注意事项

液体tention留和水肿

格列卫经常与水肿和偶尔的严重液体fluid留有关[见不良反应（6.1）]。定期称重并监测患者的体液retention留迹象和症状。仔细调查意想不到的体重快速增加并提供适当的治疗。在CML研究中，较高的Gleevec剂量和65岁以上的年龄会增加水肿的可能性。据报道，新诊断的服用格列卫的CML患者中有1.5％发生了严重的浅表水肿，而服用格列卫的其他CML成人患者中有2％-6％。此外，在新诊断为服用格列卫的CML患者中有1.3％报道了其他严重的液体retention留（例如，胸腔积液，心包积液，肺水肿和腹水）反应，而在其他服用格列卫的CML成人中，有2％-6％ 。据报道，接受格列卫治疗GIST的患者中有9％至13.1％的患者出现严重体液retention留[见不良反应（6.1）]。在一项针对慢性期新诊断为Ph + CML的患者的随机试验中，比较了格列卫和尼洛替尼，接受格列卫的患者中有2.5％发生了严重的（3级或4级）液体retention留，每天两次两次接受300毫克尼洛替尼的患者中有3.9％出现了严重的液体retention留。尼洛替尼组患者中有2.1％（3级或4级无患者）出现渗出液（包括胸腔积液，心包积液，腹水）或肺水肿，尼洛替尼300组有2.2％（0.7％3级或4级）患者出现渗出每日两次两次。

血液毒性

格列卫治疗与贫血，中性粒细胞减少和血小板减少有关。第一个月每周进行一次全血细胞计数，第二个月每两周进行一次血细胞计数，此后根据临床需要定期进行全血细胞计数（例如，每2至3个月一次）。在CML中，这些血细胞减少症的发生取决于疾病的阶段，并且在CML加速期或母细胞危象患者中比在CML慢性期患者中更为常见。在小儿CML患者中，观察到的最常见的毒性是3级或4级血细胞减少，包括中性粒细胞减少，血小板减少和贫血。这些通常发生在治疗的最初几个月内[见剂量和用法（2.14）] 。

充血性心力衰竭和左心室功能障碍

服用格列卫的患者有充血性心力衰竭和左心功能不全的报道。具有高龄或合并症，包括先前有心脏病的病史的患者，心脏不良反应更为常见。在一项国际随机3期研究中，对1106名新诊断为Ph + CML的慢性期患者，格列卫治疗的患者中有0.7％出现严重的心力衰竭和左心功能不全，而服用IFN + Ara-C的患者为0.9％。在另一项对新诊断为Ph + CML慢性期患者进行比较的随机试验中，比较了格列卫和尼洛替尼，格列卫治疗组的心力衰竭发生率为1.1％，尼洛替尼300 mg每天两次且重度出现心力衰竭的发生率为3级（第3级）或4）每组中有0.7％的患者发生心力衰竭。仔细监测患有心脏病或有心脏疾病或肾功能衰竭病史的危险因素的患者。对任何具有与心脏或肾脏衰竭相符的体征或症状的患者进行评估和治疗。

肝毒性

格列卫可能发生肝毒性，偶有严重[见不良反应（6.1）] 。已经报道了短期和长期使用格列卫的致命性肝衰竭和严重肝损伤需要肝移植的病例。在开始治疗之前和每月或根据临床指示监测肝功能（转氨酶，胆红素和碱性磷酸酶）。通过格列卫（Gleevec）中断和/或减少剂量来管理实验室异常[参见剂量和用法（2.13）] 。当格列卫与化学疗法联合使用时，已观察到转氨酶升高和高胆红素血症形式的肝毒性。另外，有急性肝衰竭的报道。建议监测肝功能。

出血

在新诊断为CML的患者中进行的Gleevec与IFN + Ara-C的试验中，有1.8％的患者发生3/4级出血。在3期不可切除或转移性GIST研究中，有211名患者（12.9％）在任何部位报告了3/4级出血。在2期不可切除或转移性GIST研究中，有7名患者（5％）发生了8例CTC 3/4级出血；其中7例（5％）发生了CTC 3/4级出血。胃肠道（GI）（3例），肿瘤内（3例）或两者（1例）。胃肠道肿瘤部位可能是胃肠道出血的来源。在一项对新诊断为Ph + CML的慢性期患者进行Gleevec和尼洛替尼比较的随机试验中，Gleevec组中有1.4％的患者发生了GI出血，而每日两次300 mg尼洛替尼中有2.9％的患者发生了GI出血。这些事件均未在格列卫治疗组达到3级或4级。尼洛替尼300 mg每日2次治疗组中3级或4级为0.7％。此外，在上市后的经验中还报道了胃窦血管扩张。

胃肠道疾病

格列卫有时与胃肠道刺激有关。格列卫应与食物和一大杯水一起服用，以最大程度地减少此问题。胃肠道穿孔的报道很少，包括死亡。

嗜酸性粒细胞心脏毒性

在患有高嗜酸性粒细胞综合征的患者中，心肌内HES细胞发生了隐性浸润，心律失常/左心功能不全的病例与格列卫治疗开始后的HES细胞脱粒有关。据报道，使用全身性类固醇激素，循环支持措施和暂时停用格列卫可逆转这种情况。

骨髓增生异常/骨髓增生性疾病和全身性肥大细胞增多可能与嗜酸性粒细胞水平升高有关。考虑对患有HES / CEL的患者以及患有高嗜酸性粒细胞水平的MDS / MPD或ASM患者进行超声心动图检查并确定血清肌钙蛋白。如果任何一种异常，在开始治疗时，应考虑与格列卫同时预防性使用全身性类固醇（1-2 mg / kg）一到两周。

皮肤毒性

使用格列卫已报道了大疱性皮肤病反应，包括多形性红斑和史蒂文斯-约翰逊综合征。在上市后监测期间报告的某些大疱性皮肤病反应（包括多形红斑和史蒂文斯-约翰逊综合症）中，再挑战时观察到复发性皮肤病反应。国外的一些售后报告已经描述了这样的情况，其中患者在解决或改善大疱性反应后耐受了格列卫治疗。在这些情况下，格列卫恢复剂量低于发生反应的剂量，一些患者还接受了皮质类固醇或抗组胺药的伴随治疗。

甲状腺功能减退

据报道，在使用格列卫治疗期间接受左甲状腺素替代治疗的甲状腺切除术患者中，有甲状腺功能减退的临床病例。监测此类患者的TSH水平。

胚胎-胎儿毒性

给孕妇服用格列卫可能引起胎儿伤害。甲磺酸伊马替尼在器官发生期间以大约等于人体表面积（BSA）的最大人类剂量800毫克/天的剂量给药时，会致大鼠致畸。在雌性大鼠中，以甲磺酸伊马替尼的剂量（基于牛血清白蛋白（BSA）计算，最大人类剂量为800毫克/天）的约一半，观察到了植入后的明显损失。劝告有生殖潜力的性活跃女性患者在使用Gleevec时和停止使用Gleevec后的14天内使用有效的避孕方法（怀孕率低于1％的方法）。如果在怀孕期间使用该药物或患者在服药期间怀孕，请告知患者对胎儿的潜在危害[请参见在特定人群中使用（8.1）] 。

儿童和青少年的发育迟缓

据报道，接受格列卫的儿童和青少年前期发育迟缓。长期服用格列卫对儿童生长的长期影响尚不清楚。因此，监测接受格列卫治疗的儿童的生长情况[见不良反应（6.1）]。

肿瘤溶解综合征

在接受格列卫治疗的CML，GIST，ALL和嗜酸性粒细胞白血病患者中，已经报告了包括致命病例在内的肿瘤溶解综合征（TLS）病例。有TLS风险的患者是那些在治疗前具有高增殖率或高肿瘤负荷的肿瘤的患者。密切监视这些患者并采取适当的预防措施。由于可能发生TLS，因此在开始Gleevec之前纠正临床上明显的脱水并治疗高尿酸水平。

与驾驶和使用机械有关的障碍

据报道，接受格列卫治疗的患者发生了机动车事故。告知患者在格列卫治疗期间可能会出现诸如头晕，视力模糊或嗜睡等副作用。驾驶汽车或操作机械时，请特别小心。

肾毒性

接受格列卫治疗的患者可能会出现肾功能下降。新诊断的CML（4项随机试验）和恶性GIST（1项单臂试验）的Gleevec每天400 mg的患者的估计肾小球滤过率（eGFR）值从基线值85 mL / min / 1.73 m 2下降（N = 1190），以75毫升/分钟/ 1.73m m 2的12个月（N = 1082）和69毫升/分钟/1.73米2在60个月（N = 549）。在开始使用Gleevec之前评估肾功能，并在治疗期间进行监测，并注意肾功能不全的危险因素，例如先前存在的肾功能不全，糖尿病，高血压和充血性心力衰竭。

6不良反应

标签上其他地方描述了以下严重不良反应：

• 液体Re留和水肿[请参阅警告和注意事项（5.1）]
  
• 血液毒性[见警告和注意事项（5.2）]
  
• 充血性心力衰竭和左心室功能障碍[请参阅警告和注意事项（5.3）]
  
• 肝毒性[见警告和注意事项（5.4）]
  
• 出血[请参阅警告和注意事项（5.5）]
  
• 胃肠道疾病[请参阅警告和注意事项（5.6）]
  
• 嗜酸性粒细胞的心脏毒性[见警告和注意事项（5.7）]
  
• 皮肤毒性[请参阅警告和注意事项（5.8）]
  
• 甲状腺功能减退[请参阅警告和注意事项（5.9）]
  
• 儿童和青少年的发育迟缓[请参阅警告和注意事项（5.11）]
  
• 肿瘤溶解综合征[见警告和注意事项（5.12）]
  
• 与驾驶和使用机械有关的损害[请参阅警告和注意事项（5.13）]
• 肾毒性[请参阅警告和注意事项（5.14）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

慢性粒细胞白血病

大多数接受格列卫治疗的患者有时会出现不良反应。在对Gleevec与IFN + Ara-C进行比较的慢性期新诊断的Ph + CML患者的随机试验中，有2.4％的接受Gleevec的患者因药物相关的不良反应而中止Gleevec，而在接受Gleevec的患者中有12.5％的患者因药物相关的不良反应而中止。新诊断的Ph + CML慢性期患者的随机试验，比较了格列卫和尼洛替尼。干扰素-α疗法失败后，慢性期患者中有4％的患者因药物相关的不良反应而停用格列卫，加速期患者中有4％的患者处于爆炸危险中，而格列卫患者中有5％的患者因药物相关的不良反应而中止。

最常报告的与药物相关的不良反应是水肿，恶心和呕吐，肌肉痉挛，肌肉骨骼疼痛，腹泻和皮疹（新诊断的CML见表2和表3，其他CML患者见表4）。水肿最常发生在眼眶周围或下肢，并通过利尿剂，其他支持措施或通过减少格列卫的剂量来治疗[见剂量和用法（2.13）] 。严重的浅表水肿的发生率为1.5％-6％。

各种不良反应代表局部或​​全身液体retention留，包括胸腔积液，腹水，肺水肿和有或没有浅表水肿的体重快速增加。这些反应似乎与剂量有关，在爆炸危机和加速阶段研究（剂量为600毫克/天）中更常见，在老年人中更常见。这些反应通常通过中断格列卫治疗并使用利尿剂或其他适当的支持性护理措施来控制。这些反应可能很严重，也可能危及生命。

表2，表3和表4中显示了至少10％经格列卫治疗的患者所报告的不良反应，无论与研究药物的关系如何。