Sprycel的适应症和用法

Sprycel（dasatinib）用于治疗成年患者

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新诊断的慢性期费城染色体阳性（Ph +）慢性粒细胞白血病（CML）。

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慢性，加速或髓样或淋巴母细胞相Ph + CML，对先前的治疗（包括伊马替尼）有抗性或不耐受性。

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费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph + ALL），对先前治疗有耐药性或不耐受性。

Sprycel（dasatinib）用于治疗1岁及以上的小儿患者

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的Ph + CML慢性期。

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新诊断的Ph + ALL联合化疗。

Sprycel剂量和给药

成年患者的Sprycel剂量

成人慢性CML的Sprycel推荐起始剂量为每天一次口服100 mg。对于成年人的加速期CML，髓样或淋巴母细胞期CML或Ph + ALL，Sprycel的建议起始剂量为每天口服140 mg。不得压碎，切割或咀嚼药片；他们应该整个吞下。 Sprycel可以在早上或晚上不带餐点服用。

小儿CML或Ph + ALL患者Sprycel的剂量

儿科的推荐起始剂量是基于表1所示的体重。推荐剂量应每天口服一次，有或没有食物。根据体重变化，每3个月重新计算一次剂量，如有必要，可以重新计算一次。

请勿压碎，切割或咀嚼药片。吞咽片整个。对于吞咽片剂整体困难的小儿患者，还有其他给药方面的考虑因素[请参见在特定人群中使用（8.4）和临床药理学（12.3） ] 。

有关成人CML和Ph + ALL的患儿以及CML儿科患者剂量递增的建议，请参阅第2.4节。

剂量修改

强CYP3A4诱导剂
避免同时使用强CYP3A4诱导剂和圣约翰草。如果患者必须与一种强CYP3A4诱导剂共同给药，考虑增加Sprycel的剂量。如果增加Sprycel的剂量，请仔细监测患者的毒性[请参阅药物相互作用（7.1） ] 。

强效CYP3A4抑制剂
避免同时使用强CYP3A4抑制剂和葡萄柚汁。如果可能，建议选择没有或只有极小的酶抑制潜能的替代药物。如果必须将Sprycel与强效CYP3A4抑制剂一起给药，则应考虑将剂量降低至：

•每天服用Sprycel 140毫克的患者每天40毫克。

•对于每天服用Sprycel 100 mg的患者，每天20 mg。

•对于每天服用Sprycel 70 mg的患者，每天20 mg。

对于每天服用60毫克或40毫克Sprycel的患者，考虑中断Sprycel直至停用抑制剂。停止使用抑制剂后，大约需要1周的冲洗时间，然后才能重新启动Sprycel。

预计这些减量的Sprycel剂量可将曲线下面积（AUC）调整为无CYP3A4抑制剂时观察到的范围。然而，这些剂量调整对接受强CYP3A4抑制剂的患者没有临床数据。如果减量后Sprycel不被耐受，则终止强效CYP3A4抑制剂或中断Sprycel直至抑制剂被终止。抑制剂停止后，在Sprycel剂量增加之前，应有大约1周的冲洗期[见药物相互作用（7.1） ] 。

成人CML和Ph + ALL以及小儿CML患者的剂量递增

对于患有CML和Ph + ALL的成年患者，在建议开始时未达到血液学或细胞遗传学应答的患者中，考虑将剂量提高至每天140 mg（慢性期CML）或每天180 mg（高级CML和Ph + ALL）剂量。对于患有CML的小儿患者，考虑将剂量增加至每天一次120 mg（请参阅下表2）。对于Ph + ALL的小儿患者，不建议将剂量升级，将Sprycel与化学疗法联合使用。

如表2所示，在建议的起始剂量下未达到血液学或细胞遗传学应答的慢性CML患儿患者中，如表2所示增加Sprycel剂量。

不良反应的剂量调整

在临床研究中，骨髓抑制通过剂量中断，剂量减少或研究治疗中断来控制。造血生长因子已用于抵抗性骨髓抑制的患者。表3和表4分别总结了成人和儿科患者的剂量调整指南。

对于患有慢性CML的儿科患者，如果在完全血液学反应（CHR）期间复发≥3级中性粒细胞减少或血小板减少症，请中断Sprycel并以减少的剂量恢复。根据需要对中度血细胞减少症和疾病反应进行临时​​剂量降低。

对于患有Ph + ALL的小儿患者，如果中性粒细胞减少和/或血小板减少症导致下一疗程延迟超过14天，则中断Sprycel，并在开始下一疗程后以相同的剂量水平恢复。如果嗜中性白血球减少症和/或血小板减少症持续存在，并且下一个治疗阶段又推迟了7天，请进行骨髓评估，以评估细胞性和胚泡百分比。如果骨髓细胞率<10％，请中断用Sprycel进行治疗，直到ANC> 500 /μL（0.5 x 10 9 / L），此时可以全剂量恢复治疗。如果骨髓细胞率> 10％，则可以考虑恢复用Sprycel治疗。

对于使用Ph + CML和ALL的成人以及使用Ph + CML的儿科患者，如果在使用Sprycel的情况下发生了严重的非血液学不良反应，则必须停止治疗，直到事件解决或改善。此后，可以根据事件的严重程度和复发情况，以减少的剂量适当地恢复治疗[见警告和注意事项（5.1） ] 。

对于Ph + ALL的儿科患者，中断≥3级非血液学不良反应（肝功能检查异常除外）的患者，并在降低至≤1级时以降低的剂量恢复。对于直接胆红素升高超过正常机构上限（ULN）5倍的患者，中断治疗直至改善至基线或≤1级。如果AST / ALT升高至正常ULN的15倍以上，则中断治疗直至改善至基线或<1级。对于上述复发性肝功能检查异常，如果在Sprycel重新启动后这种不良反应再次发生，请减少剂量。减少剂量的建议在表5中进行了描述。

治疗时间

在临床研究中，在成人和患有慢性CML的小儿患者中继续使用Sprycel进行治疗，直到疾病进展或患者不再耐受为止。在建立细胞遗传学应答（包括完全细胞遗传学应答[CCyR]）或主要分子应答（MMR和MR4.5）后，停止治疗对长期疾病预后的影响尚未确定。

在临床研究中，对Sp + ALL的小儿患者进行Sprycel治疗的最大持续时间为2年[请参阅剂量和用法（2.2）和临床研究（14.4） ] 。

Sprycel是抗肿瘤产品。请遵循适用的特殊处理和处置程序。 1个

剂型和优势

Sprycel（达沙替尼）片剂有20毫克，50毫克，70毫克，80毫克，100毫克和140毫克白色至灰白色，双凸，薄膜衣片[请参阅供应方式（16.1 ） ] 。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

骨髓抑制

Sprycel的治疗与严重的（NCI CTCAE 3或4级）血小板减少症，中性粒细胞减少和贫血有关，与慢性期CML相比，晚期CML或Ph + ALL患者更早，更频繁地发生。

在患有慢性期CML的患者中，每2周进行一次全血细胞计数（CBC），持续12周，然后每3个月进行一次，或根据临床指示进行。对于患有晚期CML或Ph + ALL的患者，应在头两个月每周进行一次CBC，然后在以后每月一次或根据临床指示进行。

在Sprycel与化学疗法结合治疗的Ph + ALL患儿中，应在每次化学疗法开始之前并按照临床指示进行CBC。在巩固化疗期间，每2天进行CBC直至恢复。

骨髓抑制通常是可逆的，通常通过暂时停止Sprycel和/或减少剂量来治疗[参见剂量和用法（2.5）和不良反应（6.1） ] 。

出血相关事件

Sprycel可能导致严重且致命的出血。在所有CML或Ph + ALL临床研究中，接受Sprycel的患者不到1％发生≥3级中枢神经系统（CNS）出血，包括死亡。 3/4级出血的发生率是5.8％的成年患者，通常需要中断治疗和输血。 0.4％的成人患者发生5级出血的发生率。出血的最常见部位是胃肠道。临床研究中大多数出血事件与严重血小板减少症有关。达沙替尼除了在人类受试者中引起血小板减少外，还会在体外引起血小板功能障碍。

伴随抑制血小板功能或抗凝药的药物可能会增加出血的风险。

体液潴留

Sprycel可能导致液体滞留。在成人随机新诊断的慢性CML研究中进行了5年的随访（n = 258）后，有5％的患者报告了3或4级积液，其中3％的3或4级胸腔积液患者。在新诊断或伊马替尼耐药或难治性慢性CML的成年患者中，6％的Sprycel推荐剂量（n = 548）治疗的患者发生3级或4级积液。在建议剂量（n = 304）下用Sprycel治疗的成年晚期CML或Ph + ALL患者中，有8％的患者报告了3或4级积液，其中7％的患者报告了3或4级胸腔积液。在患有慢性CML的儿科患者中，有10.3％的患者报告有1级或2级液体fluid留。

立即评估出现胸膜积液或其他体液retention留症状的患者，例如在运动或休息时出现新的或恶化的呼吸困难，胸膜炎或干咳，并酌情进行胸部X线检查或其他诊断性影像学检查。液体retention留事件通常通过支持性护理措施进行管理，这些措施可能包括利尿剂或短期激素治疗。严重的胸腔积液可能需要胸腔穿刺术和氧气疗法。考虑减少剂量或中断治疗[见剂量和用法（2.5）和不良反应（6.1） ] 。

心血管事件

Sprycel可能导致心脏功能障碍。在成人（n = 258）的随机，新诊断的慢性CML试验中进行了5年的随访后，发生了以下心脏不良反应：心脏缺血事件（3.9％的dasatinib与1.6％的imatinib），与心脏相关的体液fluid留（ 8.5％的dasatinib对比3.9％的imatinib），以及传导系统异常，最常见的是心律不齐和心（7.0％的dasatinib对比5.0％的imatinib）。伊马替尼发生2例（0.8％）周围动脉闭塞性疾病，达沙替尼发生2例（0.8％）短暂性脑缺血发作。监视患者是否有与心脏功能障碍相符的体征或症状，并进行适当治疗。

肺动脉高压

Sprycel可能会增加成年和小儿患者发生肺动脉高压（PAH）的风险，这种风险可能在开始后的任何时间发生，包括治疗1年以上。表现包括呼吸困难，疲劳，缺氧和体液retention留。终止Sprycel后，PAH可能是可逆的。在启动Sprycel之前和治疗期间，应评估患者是否存在潜在的心肺疾病的体征和症状。如果确认PA​​H，则应永久停用Sprycel。

QT延长

Sprycel可能会增加包括低血钾或低镁血症，先天性长QT综合征的患者，服用抗心律不齐药物或导致QT延长的其他药物以及累积大剂量蒽环类药物的患者QTc延长的风险。在Sprycel给药之前和给药期间纠正低钾血症或低镁血症。

严重皮肤病反应

Sprycel治疗的患者中出现了严重的皮肤粘膜皮肤反应，包括史蒂文斯-约翰逊综合征和多形性红斑。如果无法确定其他病因，则在治疗期间发生严重粘膜皮肤反应的患者中永久终止治疗。

肿瘤溶解综合征

据报道，对先前伊马替尼治疗有抗药性的患者（主要是晚期疾病）存在肿瘤溶解综合征。由于可能会导致肿瘤溶解综合征，因此在开始使用Sprycel进行治疗之前，要保持足够的水合作用，纠正尿酸水平并监测电解质水平。患有晚期疾病和/或高肿瘤负担的患者可能处于增加的危险中，应更频繁地监测[见不良反应（6.2） ] 。

胚胎-胎儿毒性

根据有限的人类数据，施予孕妇时Sprycel会造成胎儿伤害。据报道，孕妇暴露于Sprycel后，Sprycel的不良药理作用包括胎儿积水，胎儿白细胞减少症和胎儿血小板减少症。建议有生殖潜力的女性避免怀孕，这可能包括在使用Sprycel治疗期间以及最终剂量后的30天内使用有效的避孕方法（请参阅“在特定人群中使用（ 8.1、8.3） ”） 。

对儿科患者生长发育的影响

在治疗至少2年的Sprycel慢性CML儿科试验中，有5名（5.2％）患者报告了与骨骼生长和发育相关的不良反应，其中一名患者强度严重（生长迟缓3级）。这5例病例包括骨phy延迟融合，骨质减少，生长迟缓和男性乳房发育[见不良反应（6.2）和在特定人群中的使用（8.4） ] 。在这5例病例中，在治疗期间解决了1例骨质减少和1例女性乳房发育。

监测儿科患者的骨生长和发育。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下临床上显着的不良反应：

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骨髓抑制[见剂量和用法（2.5）和警告和注意事项（5.1） ] 。

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与出血有关的事件[请参阅警告和注意事项（5.2） ] 。

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液体滞留[请参阅警告和注意事项（5.3） ] 。

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心血管事件[请参阅警告和注意事项（5.4） ] 。

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肺动脉高压[见警告和注意事项（5.5） ] 。

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QT延长[请参阅警告和注意事项（5.6） ] 。

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严重的皮肤病反应[请参阅警告和注意事项（5.7） ] 。

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肿瘤溶解综合征[见警告和注意事项（5.8） ] 。

•

对儿科患者生长发育的影响[见警告和注意事项（5.10） ] 。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

下述数据反映了在临床研究中测试的所有剂量下，以单剂治疗方式施予Sprycel的暴露情况（n = 2809），包括324名新诊断为慢性期CML的成年患者，2388名对伊马替尼耐药或不耐受的慢性或慢性成年患者。晚期CML或Ph + ALL，以及97名小儿慢性CML患者。总共2712名成年患者的中位治疗时间为19.2个月（范围为0到93.2个月）。在一项新诊断为慢性期CML患者的随机试验中，中位治疗时间约为60个月。 1618名患有慢性CML的成年患者的中位治疗时间为29个月（0至92.9个月）。

1094名患有晚期CML或Ph + ALL的成年患者的中位治疗时间为6.2个月（范围为0到93.2个月）。

在两项针对97例慢性CML儿科患者的非随机试验中（新诊断的51例患者和对伊马替尼先前治疗耐药或不耐受的46例患者），中位治疗时间为51.1个月（范围为1.9至99.6个月）。

在2712名成年患者的总人口中，有88％的患者在某些时候经历了不良反应，而19％的经历了不良反应，导致治疗中断。

在对新诊断为慢性期CML的成年患者进行的随机试验中，在至少60个月的随访中，有16％的患者因不良反应而停药。经过至少60个月的随访，累积停药率为39％。在1618例慢性期CML患者中，有329名（20.3％）患者报告了与药物相关的不良反应，导致停药。在1094例晚期CML或Ph + ALL患者中，有191例（17.5％）患者报告了与药物相关的不良反应，导致停药。

在97名儿科受试者中，有1名患者（1％）报告了与药物相关的不良反应导致停药。

表6列出了在新诊断的慢性期CML患者中进行的一项随机试验中，有≥10％的成年患者报告了不良反应，以及其他相关不良反应，中位随访时间见表6。

在一项针对慢性CML耐药或不耐受CML的患者进行的剂量优化试验中，≥10％的成年患者发生了不良反应，每天接受建议剂量100 mg的每日一次治疗（n = 165），还有其他相关不良反应。表8列出了先前伊马替尼治疗的中位随访时间约84个月。

表11列出了≥10％的小儿患者的不良反应，中位随访时间约为51.1个月。

在新诊断的慢性期CML患者的随机试验中，有16.7％的成年患者报告了与药物相关的严重不良反应（SARs）。 ≥5％的患者报告的严重不良反应包括胸腔积液（5％）。

在对慢性CML耐药或不耐受伊马替尼治疗的成年患者的随机剂量优化试验中，据报道有26.1％的患者以建议的剂量100 mg每天一次治疗的患者中有26.1％的SAR。 ≥5％的患者报告的严重不良反应包括胸腔积液（10％）。

据报道，与药物相关的SARs占14.4％的儿科患者。

表6显示了新诊断的慢性期CML患者的不良反应（不包括实验室异常），至少有10％的成年患者报告在表6中，表8和10显示了对先前伊马替尼治疗有耐药性或不耐受的CML患者。

表7显示了在新诊断的患有Sprycel治疗的慢性CML慢性期患者的随机试验中，≥10％的至少随访1年和5年的患者中发生的不良反应的累积率比较。

60个月时，接受达沙替尼治疗的患者死亡26例（10.1％），接受伊马替尼治疗的患者死亡26例（10.1％）；研究者评估了每组中有1例死亡与研究治疗有关。