博苏利夫

博苏利夫的适应症和用法

Bosulif被指定用于治疗成年患者：

• 新诊断的慢性期（CP）费城染色体阳性慢性骨髓性白血病（Ph + CML）。根据分子和细胞遗传学应答率，该适应症在加速批准下获得批准[见临床研究（14.1） ] 。在正在进行的长期随访试验中，能否继续批准该适应症可能取决于对临床获益的验证和确认。
• 慢性期，加速期（AP）或爆炸期（BP）Ph + CML，对先前的治疗有耐药性或不耐受性。

Bosulif剂量和给药

推荐剂量

推荐的剂量是每天与食物一起口服一次。数位板应完全吞服，不得破碎或割断。继续用Bosulif进行治疗，直到疾病进展或对治疗的耐受性下降为止。

如果错过了超过12小时的剂量，则患者应跳过该剂量，并在第二天服用通常的处方剂量。

新诊断的CP Ph + CML

Bosulif的推荐剂量是每天一次与食物一起口服400毫克。

CP，AP或BP Ph + CML对先前治疗有耐药性或不耐受性

Bosulif的建议剂量和时间表是每天500 mg一次与食物一起口服。

剂量递增

在成年Ph + CML患者的临床研究中，未达到或维持血液学，细胞遗传学或分子反应且未达到分级的患者，允许将剂量逐步增加每天一次100 mg至每天一次最大600 mg在建议的起始剂量下出现3或更高的不良反应。

非血液学不良反应的剂量调整

肝转氨酶升高：如果肝转氨酶升高幅度超过正常正常上限（ULN）的5倍，则停止Bosulif直至恢复至小于或等于2.5×ULN，此后每天以400 mg的剂量恢复。如果恢复时间超过4周，请停止使用Bosulif。如果转氨酶升高大于或等于3×ULN，而胆红素升高大于2×ULN且碱性磷酸酶小于2×ULN（Hy法例定义），则中止Bosulif [请参阅警告和注意事项（5.3） ] 。

腹泻：对于美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI CTCAE）3-4级腹泻（在基线/预处理前，每天增加或大于7个大便），请扣留Bosulif，直到恢复至小于或等于等级1. Bosulif可以每天400 mg的剂量恢复一次[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

对于其他临床上显着的，中度或严重的非血液学毒性，应暂缓使用博苏利夫直至毒性消失，然后考虑以减少一次每天100毫克的剂量恢复博苏利夫。如果临床上合适，请考虑将Bosulif的剂量重新调整为每天一次的起始剂量。患者每天使用的剂量少于300毫克；但是，疗效尚未确立。

骨髓抑制的剂量调整

严重或持续性中性粒细胞减少和血小板减少的剂量减少描述如下（表1）。

肾功能不全或肝功能不全的剂量调整

肾和肝功能不全患者的推荐起始剂量在下表2中描述。

剂型和优势

• 100 mg片剂：黄色，椭圆形，双凸，薄膜包衣片，一侧压印有“ Pfizer”，另一侧压印有“ 100”。
• 400 mg片剂：橙色，椭圆形，双凸，薄膜包衣的片剂，在一侧凹陷有“ Pfizer”，在另一侧凹陷。
• 500 mg片剂：红色，椭圆形，双凸，薄膜包衣片，一侧压印有“ Pfizer”，另一侧压印有“ 500”。

禁忌症

有Bosulif过敏史的患者禁用Bosulif。反应包括过敏反应。在Bosulif单药癌症研究中，过敏性休克的发生率不到0.2％。

警告和注意事项

胃肠道毒性

Bosulif治疗会导致腹泻，恶心，呕吐和腹痛。使用包括腹泻，止吐药和补液在内的护理标准监测和管理患者。

在新诊断的Ph + CML患者的随机临床试验中，腹泻发作的中位时间（所有级别）为3天，每次事件的中位持续时间为3天。

在单臂研究中对先前治疗有抗药性或耐受性的CML患者中的546名患者中，腹泻发作的中位时间（所有级别）为2天，每次事件的中位持续时间为2天。在经历腹泻的患者中，每名患者接受Bosulif治疗期间腹泻的中位数为3次（范围1–268）。

为了控制胃肠道毒性，必要时可停药，减少剂量或中止Bosulif [请参阅剂量和用法（2.3）和不良反应（6） ] 。

骨髓抑制

Bosulif治疗会导致血小板减少，贫血和中性粒细胞减少。在治疗的第一个月，每周进行一次全血细胞计数，然后在临床上按月进行一次全血细胞计数。为了控制骨髓抑制，必要时可以停药，减量或减少博苏利夫的剂量[请参阅剂量和用法（2.4）和不良反应（6） ] 。

肝毒性

博舒替尼可能引起血清转氨酶升高（丙氨酸氨基转移酶[ALT]，天冬氨酸氨基转移酶[AST]）。

一例与药物性肝损伤一致的病例（定义为ALT或AST同时升高或大于3×ULN，总胆红素大于2×ULN和碱性磷酸酶小于2×ULN）在乳腺癌中无其他原因博舒利夫与来曲唑合用的一种（未标明博苏利夫的疾病）试验。博苏利夫停药后患者完全康复。在Bosulif临床试验中，该病例代表1611名患者中的1名。

在Bosulif治疗组随机临床试验的268名来自新诊断为CML的临床试验的安全人群中，ALT升高的发生率为31％，AST升高的发生率为23％。在经历任何级别的转氨酶升高的患者中，有79％的患者在头3个月内经历了第一次事件。 ALT和AST升高的中位时间分别为32天和43天，中位持续时间分别为20天和15天。

在单臂研究的546例对既往治疗有抵抗力或不耐受的CML患者中，ALT升高的发生率为18％，AST升高的发生率为15％。 20％的患者ALT或AST升高。在这项研究中，大多数转氨酶升高的情况发生在治疗的早期。在经历任何级别的转氨酶升高的患者中，超过80％的患者在头3个月内经历了第一次事件。 ALT和AST升高的中位时间分别为35天和33天，每位患者的中位持续时间为21天。

在Bosulif治疗的前3个月，并按临床指示每月进行肝酶检查。在转氨酶升高的患者中，应更频繁地监测肝酶。必要时停用，减少剂量或中止Bosulif [请参阅剂量和用法（2.3）和不良反应（6） ] 。

5.4心脏衰竭

据报道，服用博苏利夫的患者出现心力衰竭和左心功能不全。这些事件在先前接受治疗的患者中比在新诊断为CML的患者中更频繁发生，并且在具有较高年龄或危险因素（包括先前的心力衰竭病史）的患者中更为频繁。

在一项新诊断为CML的随机研究中，接受Bosulif治疗的患者发生心力衰竭的比例为1.5％，而接受伊马替尼治疗的患者为0.8％。

在对先前治疗有抗性或不耐受性的CML患者的单臂研究中，在5.3％的接受Bosulif治疗的患者中观察到心力衰竭。

监测患者是否有与心力衰竭相符的体征和症状，并按临床指示进行治疗。必要时中断，降低剂量或中止Bosulif [请参阅剂量和用法（2.3） ] 。

体液潴留

Bosulif发生体液retention留，可能表现为心包积液，胸腔积液，肺水肿和/或外周水肿。

在波舒替尼治疗组的268例新诊断为CML的患者的随机临床试验中，有1例患者（0.4％）出现严重的3级心包积液。在单药研究的546例Ph + CML患者中，对先前治疗有耐药性或不耐受的患者中，有26例（5％）报告了3或4级积液。一些患者经历了不止一种积液事件。具体而言，有21例患者经历了3或4级胸腔积液，7例患者经历了3级或4级心包积液，6例患者经历了3级水肿。

使用护理标准监控和管理患者。必要时中断，降低剂量或中止Bosulif [请参阅剂量和用法（2.3）和不良反应（6） ] 。

肾毒性

接受Bosulif治疗的患者估计肾小球滤过率（eGFR）随治疗而下降。表3列出了合并白血病研究患者在Bosulif治疗期间从基线观察到的eGFR最低变化，而与治疗方法无关。在这些研究中，使用Bosulif进行治疗的中位时间约为14个月（范围从0.03到123）。

在基线和使用Bosulif进行治疗期间监测肾功能，尤其要注意那些已存在肾功能不全或肾功能不全危险因素的患者。在基线和治疗中出现紧急肾功能不全的患者，请考虑调整剂量[见剂量和给药方法（2.5） ]。

胚胎-胎儿毒性

根据动物研究的发现及其作用机理，博苏利夫（Bosulif）对孕妇服用可引起胎儿伤害。孕妇没有可用的数据来告知与药物相关的风险。在大鼠和兔子进行的动物生殖研究中，在器官发生过程中口服博舒替尼引起不良的发育结果，包括结构异常，胚胎胎儿死亡率以及孕产妇暴露量（AUC）的生长变化低至人类暴露量的1.2倍。剂量为500毫克/天（请参阅数据）。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。劝告有生殖潜力的女性在治疗过程中以及最后一次给药后至少2周使用有效避孕方法（请参阅“在特定人群中使用（ 8.1，8.3）和临床药理学（12.1） ”） 。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下临床上显着的不良反应：

• 胃肠道毒性[见警告和注意事项（5.1） ] 。
• 骨髓抑制[见警告和注意事项（5.2） ] 。
• 肝毒性[见警告和注意事项（5.3） ] 。
• 心脏衰竭[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 液体滞留[请参阅警告和注意事项（5.5） ] 。
• 肾毒性[见警告和注意事项（5.6） ] 。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

报告的严重不良反应包括过敏性休克[见禁忌症（4） ] ，骨髓抑制，胃肠道毒性（腹泻），体液retention留，肝毒性和皮疹。

初诊CP CML患者的不良反应

该临床试验对533例新诊断为CP CML的患者进行随机治疗，将Bosulif每天400 mg或伊马替尼400 mg每天作为单药接受治疗（新诊断的CP CML研究） [参见临床研究（14.1） ] 。安全人群（至少接受1剂Bosulif剂量）包括：

• 新诊断的CP CML的168例（268）患者的Bosulif治疗中位时间为14.1个月（范围：0.3至24.7个月），中位剂量强度为391.8 mg /天。

据报道，新诊断为CML的博舒替尼患者（N = 268）大于或等于20％的不良反应为腹泻（70％），恶心（35％），血小板减少症（35％），皮疹（34％）增加ALT（31％），腹痛（25％）和AST升高（23％） [请参阅临床研究（14.1） ] 。

表4列出了所有3级CP CML安全人群的所有等级以及3级或4级（3/4）的不良反应大于或等于10％。

在对新诊断为CP CML的患者进行的随机研究中，接受Bosulif治疗的一组患者经历了3级QTc延长（> 500毫秒）。方案排除了包括QT间期延长在内的无控制或重大心血管疾病的患者。

表5列出了第三阶段新诊断的CML安全人群的临床相关或严重的3/4级实验室测试异常。

伊马替尼耐药或不耐受的Ph + CP，AP和BP CML患者的不良反应

单臂临床试验招募了具有Ph + CP，AP或BP CML且对既往治疗有抗药性或不耐受性的患者[见临床研究（14） ] 。安全人群（接受至少1剂Bosulif剂量）包括546名CML患者：

• 仅有伊马替尼治疗过的284名（284）CP CML患者中，Bosulif治疗的中位时间为26个月，中位剂量强度为442 mg / day。
• 119名（119）CP CML患者先前接受过伊马替尼和至少一种其他酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的治疗，其中Bosulif治疗的中位时间为9个月，中位剂量强度为442 mg / day。
• 一百四十三（143）例晚期CML患者包括79例AP CML患者和64例BP CML患者。 AP CML和BP CML患者的Bosulif治疗中位时间分别为10个月和3个月。 AP CML和BP CML组的中位剂量强度分别为425 mg /天和456 mg /天。

据报道，单臂试验安全人群中对先前治疗有抗药性或不耐受性的CP CML（N = 546）患者中，任何毒性等级的不良反应均大于或等于20％，这些不良反应为腹泻（85％）。 ），恶心（47％），腹痛（42％），皮疹（42％），血小板减少症（40％），呕吐（37％），贫血（27％），疲劳（26％），发烧（23％） ，咳嗽（22％），头痛（21％），ALT（20％）和浮肿（20％） [请参阅临床研究（14.2） ]。

表6根据长期随访结果，确定了所有等级以及1/2级CML安全人群的3级或4级的不良反应均大于或等于10％。

在对先前治疗有抗药性或耐受性的CML患者的单臂研究中，有1名患者（0.2％）经历的QTcF间隔大于500毫秒。方案排除了包括QT间期延长在内的无控制或重大心血管疾病的患者。

表7根据长期随访情况，确定了对先前治疗有抗药性或耐受性的CML患者的安全人群的临床相关或严重的3/4级实验室测试异常。

来自多个临床试验的其他不良反应

在Bosulif的临床试验患者中报告了以下不良反应（少于Bosulif治疗的患者的10％）。它们代表了对接受至少1剂单药Bosulif的所有1272例白血病患者的不良反应数据的评估。这些不良反应按系统器官类别分类，并按频率分级。根据临床相关性将这些不良反应包括在内，并按照严重性从高到低的顺序排列。

血液和淋巴系统疾病：少于0.01％ -发热性中性粒细胞减少症，粒细胞减少症

心脏疾病： 1％至10％ -心包积液； 0.1％至1％ -心包炎

耳朵和迷宫疾病： 1％至少于10％ -耳鸣

内分泌失调： 1％至10％ -甲状腺功能减退； 0.1％至1％ -甲亢

血管疾病： 1％至10％ -高血压

胃肠道疾病： 1％且少于10％ -胃炎； 0.1％至1％以下-胰腺炎（包括胰腺炎，急性胰腺炎），胃肠道出血（包括肛门出血，胃出血，胃肠道出血，肠道出血，下消化道出血，直肠出血）

一般性疾病和行政场所状况： 1％至小于10％ -疼痛

肝胆疾病： 1％至10％ -肝毒性（包括肝毒性，肝炎，肝炎中毒，肝病），肝功能异常（包括肝功能异常，肝功能检查异常，转氨酶升高）； 0.1％至小于1％ -肝损伤（包括肝损伤，药物性肝损伤）

免疫系统疾病： 0.1％至小于1％ -过敏性休克，药物超敏反应

感染和感染： 1％至10％以下-肺炎（包括肺炎，非典型肺炎），流行性感冒，支气管炎

研究： 1％至10％以下-心电图QT延长（包括心电图QT延长，长QT综合征），血胆红素增加（包括血胆红素增加，高胆红素血症），血肌酸磷酸激酶增加，淀粉酶增加，GGT增加

代谢和营养障碍： 1％至10％以下-低磷血症（包括低磷血症，血磷减少），高钾血症（包括高钾血症，血钾增加），脱水

肌肉骨骼和结缔组织疾病： 1％且少于10％ -肌痛

神经系统疾病： 1％至少于10％ -味觉障碍

肾脏和泌尿系统疾病： 1％至10％ -急性肾损伤