1.适应症和用途

骨髓纤维化

Jakafi被指定用于治疗成人的中度或高危骨髓纤维化（MF），包括原发性MF，真性红细胞增多症和实质性血小板增多性MF。

真性红细胞增多症

Jakafi被指定用于治疗对羟基脲反应不足或不耐受的成年人的真性红细胞增多症（PV）。

急性移植物抗宿主病

Jakafi适用于12岁及以上的成年和小儿患者的类固醇难治性急性移植物抗宿主病（GVHD）的治疗。

2.剂量和给药

骨髓纤维化

Jakafi的推荐起始剂量基于血小板计数（表1）。在开始治疗之前，必须每2至4周进行一次全血细胞计数（CBC）和血小板计数，直到剂量稳定为止，然后按照临床指示进行[见警告和注意事项（ 5.1 ） ]。剂量可根据安全性和有效性进行滴定。

治疗中断和重新加药

中断治疗血小板计数小于50 X 10 9 / L或绝对中性粒细胞计数（ANC）小于0.5 X 10 9 / L。

恢复血小板计数高于50 X 10 9 / L和ANC高于0.75 X 10 9 / L后，可以重新开始给药。表2说明了先前中断后重启Jakafi可以使用的最大允许剂量。

在ANC恢复至0.75 X 10 9 / L或更高后，对于ANC低于0.5 X 10 9 / L的治疗中断后，应以每天一次5 mg或每天两次5 mg的较高剂量（低于最大剂量前一周）重新开始给药。治疗中断。

减少剂量
如果血小板计数如表3所述减少，则应考虑减少剂量，目的是避免血小板减少症的剂量中断。

如果反应不足，并且血小板和中性粒细胞计数足够，则剂量可以每天两次两次增加5 mg，每天两次最多增加25 mg。在治疗的前4周内不应增加剂量，并且剂量不应每2周增加一次。

考虑满足以下所有条件的患者的剂量增加：

1. 通过计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）测得的可触知脾脏长度未达到与治疗前基线相比减少50％或脾脏体积减少35％的情况；
2. 4周时血小板计数大于125 X 10 9 / L，血小板计数从不低于100 X 10 9 / L；
3. ANC级别大于0.75 X 10 9 / L。

根据有限的临床数据，每天两次5 mg的长期维持并未显示出任何反应，并且应继续将这种剂量的继续使用仅限于获益大于潜在风险的患者。如果治疗6个月后脾脏大小没有减少或症状没有改善，请停用Jakafi。

本部分仅适用于在使用Jakafi进行任何治疗之前血小板计数为50 X 10 9 / L至小于100 X 10 9 / L的患者。见的剂量在第修改2.1在患者的血小板计数为100×10 9 / L以上（血液学毒性患者的骨髓纤维化治疗开始与血小板剂量调整准则计数100×10 9 / L或更大），用于血液学毒性在开始使用Jakafi治疗之前。

治疗中断和重新加药

血小板计数少于25 X 10 9 / L或ANC少于0.5 X 10 9 / L的中断治疗。

恢复血小板计数高于35 X 10 9 / L和ANC高于0.75 X 10 9 / L之后，可以重新开始给药。在降低血小板计数至低于25 X 10 9 / L或ANC低于0.5 X 10 9 / L导致剂量中断之前，以每周一次最大剂量以下每天5 mg的较高剂量或低于每周两次最大剂量5 mg的较高剂量重新开始给药。

减少剂量

如表4所述，减少Jakafi的剂量，以使血小板计数低于35 X 10 9 / L。

在治疗的前4周内不要增加剂量，也不要比每2周更频繁地增加剂量。

如果反应不足以按照第2.1节中的定义进行（请参见基于骨髓纤维化反应不足引起的剂量调整，开始治疗时血小板计数为100 X 10 9 / L或更高），则可以每天增加5 mg的剂量增加最大剂量每天两次，每次10毫克，如果：

1. 血小板计数至少保持40 X 10 9 / L，并且
2. 在过去的4周中，血小板计数下降的幅度不超过20％，并且
3. ANC大于1 X 10 9 / L，并且
4. 前4周未因不良事件或血液学毒性而降低或中断剂量。

对于那些获益大于潜在风险的患者，应继续治疗6个月以上。如果治疗6个月后脾脏大小没有减少或症状没有改善，请停用Jakafi。

不管当前的血小板计数如何，中断出血治疗都需要干预。一旦出血事件解决，如果基本的出血原因已得到控制，请考虑以以前的剂量恢复治疗。如果出血事件已解决但根本原因仍然存在，请考虑以较低剂量恢复使用Jakafi的治疗。

真性红细胞增多症

Jakafi的建议起始剂量为每天两次10毫克。剂量可根据安全性和有效性进行滴定。

在开始治疗之前，必须每2至4周进行一次全血细胞计数（CBC）和血小板计数，直到剂量稳定为止，然后按照临床指示进行[见警告和注意事项（ 5.1 ） ]。

减少剂量

如表5所述，应考虑减少血红蛋白的剂量和减少血小板计数。

治疗中断和重新加药

中断治疗血红蛋白小于8 g / dL，血小板计数小于50 X 10 9 / L或ANC小于1.0 X 10 9 / L。

将血液学参数恢复到可接受的水平后，可以重新开始给药。

表6列出了先前中断后重新启动Jakafi可能使用的剂量。

表6：真性红细胞增多症：血液学参数安全中断后重新开始Jakafi的剂量

使用患者血红蛋白，血小板计数或ANC异常中最严重的类别来确定相应的最大重启剂量。

每天两次接受5 mg剂量时需要中断剂量的患者，可以每天两次两次5 mg或每天一次5 mg剂量重新开始，但一旦血红蛋白大于或等于10 g / dL，血小板可以重新开始计数大于或等于75 X 10 9 / L，并且ANC大于或等于1.5 X 10 9 / L。

重新开始治疗后的剂量管理

在中断治疗后重新开始Jakafi后，可以调整剂量，但最大每日总剂量不应超过导致剂量中断的剂量的5 mg。例外是采血相关贫血后的剂量中断，在这种情况下，重启Jakafi后允许的最大每日总剂量将不受限制。

如果反应不足，并且血小板，血红蛋白和嗜中性粒细胞计数足够，则可以以每天两次两次增加5 mg的剂量增加至每天两次两次最多25 mg的剂量。在治疗的前4周内不应增加剂量，并且剂量不应每两周增加一次。

考虑满足以下所有条件的患者的剂量增加：

1. 下列一项或多项证明效力不足：
   1. 持续需要放血
   2. WBC大于正常范围的上限
   3. 血小板计数大于正常范围的上限
   4. 脾脏较基线减少了不到25％
2. 血小板计数大于或等于140 X 10 9 / L
3. 血红蛋白大于或等于12 g / dL
4. ANC大于或等于1.5 X 10 9 / L

急性移植物抗宿主病

Jakafi的建议起始剂量为5 mg，每天口服两次。如果ANC和血小板计数相对于服用Jakafi的第一天没有减少50％或更多，则应考虑在至少3天的治疗后每天两次将剂量增加至10 mg。

对于已停止治疗剂量皮质类固醇的有反应的患者，在治疗6个月后可考虑使Jakafi逐渐减量。大约每8周以一个剂量水平逐渐降低Jakafi（每天两次10毫克至每天两次5毫克至每天一次5毫克）。如果在Jakafi锥度期间或之后复发急性GVHD体征或症状，请考虑再次治疗。

急性移植物抗宿主病患者的剂量修改指南

在使用Jakafi治疗之前和期间评估血液参数。如表7所述，应考虑减少剂量以用于血小板计数，ANC或胆红素值。目前每天两次服用Jakafi 10 mg的患者，每天两次应降低剂量至5 mg；每天两次服用5毫克的患者，其剂量可以减少到每天一次5毫克。每天一次不能耐受5 mg剂量的Jakafi的患者应中断治疗，直到其临床和/或实验室参数恢复。

与强效CYP3A4抑制剂或Fluconazole并用的剂量修饰

根据表8，与强效CYP3A4抑制剂并用氟康唑的剂量小于或等于200 mg并用时，应改变Jakafi的剂量[见药物相互作用（ 7 ） ]。

应经常监测安全性和有效性，进行其他剂量调整。

除急性GVHD的患者外，避免与Jakafi一起使用每日200 mg以上的氟康唑剂量。

肾脏或肝功能不全的剂量调整

肾功能不全

中度或重度肾功能不全的患者

根据表9修改中度或重度肾功能不全患者的Jakafi剂量。

终末期肾脏疾病透析患者

根据表9修改透析终末期肾病（ESRD）患者的Jakafi剂量。通过频繁监测安全性和有效性，进行其他剂量修改。避免在不需要透析的ESRD患者（CLcr小于15 mL / min）中使用Jakafi [见在特定人群中使用（ 8.6 ） ]。

ESRD =终末期肾脏疾病，CLcr =肌酐清除率

肝功能不全

根据表10修改肝功能不全患者的Jakafi剂量。

给药方法

Jakafi口服给药，可以随食物一起服用或不随食物一起服用。

如果错过剂量，则患者不应再服用其他剂量，而应服用下一个通常的处方剂量。

当由于血小板减少症以外的其他原因中断Jakafi治疗时，可以考虑逐渐减少Jakafi的剂量，例如每周两次，每次5 mg。

对于无法摄取药片的患者，可以通过以下方式通过鼻胃管（8法式或更大剂量）施用Jakafi：

• 在搅拌下将一片药片悬浮在约40 mL水中约10分钟。
• 在片剂分散后的6小时内，可以使用合适的注射器通过鼻胃管给予混悬液。

试管应该用大约75 mL的水冲洗。尚未评估通过鼻胃管给药期间管饲制剂对Jakafi暴露的影响。

3.剂量形式和强度

5毫克片剂-圆形和白色，一侧为“ INCY”，另一侧为“ 5”。

10毫克片剂-圆形和白色，一侧为“ INCY”，另一侧为“ 10”。

15毫克片剂-椭圆形和白色，一侧为“ INCY”，另一侧为“ 15”。

20 mg片剂-胶囊状，白色，一侧为“ INCY”，另一侧为“ 20”。

25毫克片剂-椭圆形和白色，一侧为“ INCY”，另一侧为“ 25”。

4.禁忌症

没有。

5.警告和注意事项

血小板减少症，贫血和中性粒细胞减少

Jakafi的治疗可引起血小板减少，贫血和中性粒细胞减少[见剂量和用法（ 2.1 ） ]。

通过减少剂量或暂时中断Jakafi来处理血小板减少症。可能需要输注血小板[参见剂量和用法（ 2 ）和不良反应（ 6.1 ） ]。

贫血患者可能需要输血和/或改变雅卡菲的剂量。

严重的中性粒细胞减少症（ANC小于0.5 X 10 9 / L）通常可通过保留Jakafi直至恢复来逆转[见不良反应（ 6.1 ） ]。

进行治疗前的全血细胞计数（CBC），每2至4周监测CBC，直到剂量稳定为止，然后按照临床指示进行[参见剂量和给药方法（ 2 ），以及不良反应（ 6.1 ） ]。

感染风险

发生了严重的细菌，分枝杆菌，真菌和病毒感染。延迟开始使用Jakafi进行治疗，直到活跃的严重感染得到解决。观察接受Jakafi的患者的感染迹象和症状，并及时进行处理。根据临床指南使用主动监测和预防性抗生素。

结核

据报道，接受卡卡菲治疗的患者患有肺结核。观察接受Jakafi治疗的患者的活动性结核病症状和体征，并及时进行治疗。

在开始Jakafi手术前，应评估患者的结核病危险因素，高危人群应进行潜伏感染检测。危险因素包括但不限于先前在结核病高发国家居住或旅行，与活动性结核病患者密切接触以及活动性或潜伏性结核病的病史（无法确定适当的治疗方案） 。

对于有活动性或潜伏性肺结核迹象的患者，在开始Jakafi之前，请咨询具有结核治疗专业知识的医生。在活动性肺结核治疗期间继续使用Jakafi的决定应基于总体风险收益确定。

进行性多灶性白质脑病

Jakafi治疗已发生进行性多灶性白质脑病（PML）。如果怀疑存在PML，请停止Jakafi并进行评估。

带状疱疹

向患者提供有关带状疱疹的早期症状和体征的建议，如果怀疑，应尽早寻求治疗[见不良反应（ 6.1 ）]。

乙型肝炎

据报道，服用Jakafi的慢性HBV感染患者中，乙型肝炎病毒载量（HBV-DNA滴度）增加，而丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶升高或不升高。尚不清楚Jakafi对慢性HBV感染患者病毒复制的影响。慢性HBV感染患者应根据临床指南进行治疗和监测。

Jakafi治疗中断或中止后症状加重

停用Jakafi后，骨髓增生性肿瘤的症状可能会在大约一周的时间内恢复到治疗前的水平。停用Jakafi后，某些MF患者经历了以下一种或多种不良事件：发烧，呼吸窘迫，低血压，DIC或多器官衰竭。如果其中一种或多种发生在中止Jakafi剂量后或逐渐减少其剂量时，请评估并治疗任何并发疾病，并考虑重新开始或增加Jakafi的剂量。指示患者不要在未咨询医生的情况下中断或中止Jakafi治疗。当由于血小板减少症或中性粒细胞减少症以外的原因而中断或中断Jakafi的治疗时[参见剂量和用法（ 2.6 ） ]，请考虑逐渐减少Jakafi的剂量，而不是突然中断。

非黑色素瘤皮肤癌

Jakafi治疗的患者发生了非黑色素瘤皮肤癌，包括基底细胞癌，鳞状细胞癌和默克尔细胞癌。定期进行皮肤检查。

脂质升高

使用Jakafi进行治疗已与脂质参数增加有关，包括总胆固醇，低密度脂蛋白（LDL）胆固醇和甘油三酸酯。在使用Jakafi治疗的患者中，尚未确定这些脂质参数升高对心血管疾病发病率和死亡率的影响。在开始Jakafi治疗后约8-12周评估脂质参数。根据临床指导方针监测和治疗高脂血症。

6.不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下临床上显着的不良反应：

• 血小板减少，贫血和中性粒细胞减少[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ） ]
• 感染风险[见警告和注意事项（ 5.2 ） ]
• 用Jakafi中断或中止治疗后症状加重[见警告和注意事项（ 5.3 ） ]
• 非黑色素瘤皮肤癌[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ） ]

骨髓纤维化的临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在6项临床研究中对617例患者进行了Jakafi的安全性评估，中位随访时间为10.9个月，其中两项在3期临床研究中包括301例MF患者。

在这两项3期研究中，患者接触Jakafi的中位时间为9.5个月（0.5至17个月），其中89％的患者接受了6个月以上的治疗，而25％的患者接受了12个月以上的治疗。一百一十一（111）名患者以每天两次15毫克开始治疗，190名患者以每天两次两次20毫克开始治疗。在每天两次服用15 mg（治疗前血小板计数为100至200 X 10 9 / L）和每天两次服用20 mg（治疗前血小板计数大于200 X 10 9 / L）的患者中，有65％和25％的患者开始治疗，分别需要在治疗的前8周内将剂量降低到起始剂量以下。

在Jakafi的双盲，随机，安慰剂对照研究中，在接受Jakafi治疗的155例患者中，最常见的不良反应是血小板减少症和贫血[参见表12 ]。血小板减少症，贫血和中性粒细胞减少是剂量相关的作用。三种最常见的非血液学不良反应是瘀伤，头晕和头痛[见表11 ]。

不论是否因果关系，在使用Jakafi进行治疗的患者中有11％的患者中止了不良事件，而使用安慰剂治疗的患者中有11％的患者中止了不良事件。

表11列出了在随机治疗期间接受双盲，安慰剂对照研究的接受Jakafi的患者中最常见的非血液学不良反应。

不良反应的描述

贫血

在两项3期临床研究中，首次发生CTCAE 2级或更高级别贫血的中位时间约为6周。一名患者（<1％）由于贫血而中止治疗。在接受Jakafi治疗的患者中，治疗8至12周后，血红蛋白的平均降低量达到最低值，比基线低约1.5至2.0 g / dL，然后逐渐恢复至新的稳态，低于基线约1.0 g / dL。无论患者在治疗期间是否接受了输血，都在患者中观察到了这种模式。

在随机，安慰剂对照研究中，接受Jakafi治疗的患者中有60％和接受安慰剂的患者中有38％在随机治疗期间接受了红细胞输注。在输血患者中，接受Jakafi治疗的患者每月输血单位中位数为1.2，而接受安慰剂治疗的患者每月输血中位数为1.7。

血小板减少症

在两项3期临床研究中，对于发生3级或4级血小板减少症的患者，中位发病时间约为8周。血小板减少症通常可通过减少剂量或中断剂量来逆转。恢复血小板计数高于50 X 10 9 / L的中位时间为14天。 5％的Jakafi患者和4％的对照患者接受了血小板输注。在接受Jakafi的患者中，<1％的患者因血小板减少症而中止治疗，接受对照方案的患者<1％。在开始Jakafi之前血小板计数为100 X 10 9 / L至200 X 10 9 / L的患者与血小板计数大于200 X 10 9 / L的患者相比，发生3级或4级血小板减少症的频率更高（17％则为7％）。

中性粒细胞减少

在两项三期临床研究中，由于中性粒细胞减少症，有1％的患者减少或停止了Jakafi。

表12提供了在安慰剂对照研究中报告的接受Jakafi或安慰剂治疗的患者的临床血液学异常的发生频率和严重程度。

安慰剂对照研究的其他数据

• 用Jakafi治疗的患者中有25％和用安慰剂治疗的患者中有7％发生了丙氨酸转氨酶（ALT）的新发生或恶化的1级异常。 Jakafi大于或等于2级升高的发生率为2％，其中3％为1％，ALT没有升高为4级。

• 用Jakafi治疗的患者中有17％，用安慰剂治疗的患者中有6％发生了天冬氨酸转氨酶（AST）的新发生或恶化的1级异常。对于没有3级或4级AST升高的Jakafi，二级AST升高的发生率＜1％。

• 用Jakafi治疗的患者中有17％，使用安慰剂治疗的患者中<1％，出现了新发生或恶化的1级胆固醇升高。 Jakafi的2级胆固醇升高的发生率＜1％，而没有3级或4级胆固醇升高。

真性红细胞增多症的临床试验经验

在一项随机，开放标签，主动对照研究中，对Jakafi接受110例对羟基脲耐药或不耐受的PV患者进行了最佳的治疗[参见临床研究（ 14.2 ） ]。最常见的不良反应是贫血。不论是否因果关系，在接受Jakafi治疗的患者中有4％观察到不良事件中断。表13列出了直到第32周发生的最常见的非血液学不良反应。