Mylotarg的适应症和用法

新诊断的CD33阳性急性髓细胞性白血病（AML）

Mylotarg适用于治疗成人和1个月以上的小儿患者的新诊断的CD33阳性急性髓细胞性白血病。

复发或难治性CD33阳性AML

Mylotarg用于治疗成人和2岁以上小儿复发或难治的CD33阳性急性髓细胞性白血病。

Mylotarg剂量和给药

预防用药和特殊注意事项

• 在Mylotarg给药前1小时，口服对乙酰氨基酚650 mg和苯海拉明50 mg口服或静脉内的成药前成人，并在输注Mylotarg前30分钟内口服1 mg / kg甲基强的松龙或同等剂量的替代皮质类固醇。
• 在1个月及1个月以上的小儿预科患者中，在服用Mylotarg前1小时服用对乙酰氨基酚15 mg / kg（最大650 mg）和苯海拉明1 mg / kg（最大50 mg），并在30分钟内口服或静脉注射1 mg / kg甲基强的松龙在输注Mylotarg之前；初始预处理剂量后，每隔4个小时可以再注射一次对乙酰氨基酚和苯海拉明。对于输液过程中或输液后4小时内出现的发烧，发冷，低血压或呼吸困难等任何输液反应迹象，请使用相同剂量的甲基强的松龙或同等皮质类固醇重复进行[参见警告和注意事项（5.2） ] 。
• 使用适当的措施来预防肿瘤溶解综合征。
• 对于白细胞增多症（白细胞计数大于或等于30 Gi / L）的患者，建议在施用Mylotarg之前先进行细胞减少。

推荐剂量

新诊断的De Novo CD33阳性AML（联合治疗）

大人

成人Mylotarg的推荐剂量为3 mg / m 2 。对于新诊断为从头CD33阳性AML的成人，包括Mylotarg联合治疗的治疗过程包括1个诱导周期和2个巩固周期[请参阅临床研究（14.1） ] 。

对于诱导周期，在第1、4和7天与柔红霉素和阿糖胞苷合用，推荐的Mylotarg剂量为3 mg / m 2 （最多1个4.5 mg小瓶） 。对于需要第二次诱导周期的患者，请勿在第二次诱导周期内使用Mylotarg。

对于巩固周期，与柔红霉素和阿糖胞苷合用时，第1天Mylotarg的推荐剂量为3 mg / m 2 （最多1个4.5 mg小瓶）。

1个月以上的小儿科患者

Mylotarg在1个月及以上的小儿患者中的推荐剂量为：

• 3毫克/米2的患者的体表面积（BSA）大于或等于0.6米2
• BSA小于0.6 m 2的患者为0.1 mg / kg

对于诱导1，将Mylotarg与标准化学疗法联合使用一次。在第二个诱导周期中未给予Mylotarg [请参阅临床研究（14.1） ]。

在第一个或第三个强化循环中未给予Mylotarg。对于强化治疗2，将Mylotarg与标准化疗联合使用一次。在强化2期间给予Mylotarg之前，请考虑风险和潜在收益[参见不良反应（6.1） ] 。

新诊断的CD33阳性AML（单药治疗）

对于新诊断为CD33阳性AML的成人，Mylotarg作为单一药物的治疗过程包括1个诱导周期和最多8个持续治疗周期[参见临床研究（14.1） ]。

对于诱导周期，Mylotarg的推荐剂量在第1天为单药为6 mg / m 2 （不限于一个4.5 mg小瓶），在第1天为3 mg / m 2 （不限于一个4.5 mg小瓶） 8。

为了持续进行，在第1天每4周一次推荐的Mylotarg的推荐剂量为2 mg / m 2 （不限于一个4.5 mg小瓶）。

复发或难治性CD33阳性AML（单药方案）

对于第2天，第4天和第7天患有复发或难治性CD33阳性AML的2岁及以上的成人和儿童患者，Mylotarg作为单一药物的推荐剂量为3 mg / m 2 （最多1个4.5 mg小瓶）在复发或难治性环境中的治疗由Mylotarg的单疗程组成[请参阅临床研究（14.2） ] 。

毒性剂量调整

通过减少血细胞减少症经常监测血球计数。从与治疗有关的毒性中恢复，每周至少监测血计数和化学成分三次。处理某些不良反应[请参阅警告和注意事项（5） ，不良反应（6） ]可能需要中断剂量或永久停用Mylotarg。表1显示了血液和非血液毒性的剂量调整指南。

重构，稀释和管理说明

使用适当的无菌技术进行重组和稀释程序。保护重建和稀释的Mylotarg溶液避光。

重组

• Mylotarg是一种细胞毒性药物。请遵循适用的特殊处理和处置程序。 1个
• 计算所需剂量的Mylotarg的剂量（mg）和小瓶数量。
• 重构之前，让药品小瓶达到环境温度约5分钟。
• 用5 mL无菌注射用水（USP）重构每个小瓶，使Mylotarg的浓度为1 mg / mL，可递送4.5 mL（4.5 mg）。
• 轻轻旋转小瓶以帮助溶解。请勿摇动。
• 检查重新配制的溶液中是否有颗粒和变色。重构的溶液可包含小的白色至灰白色，不透明的至半透明以及无定形的至纤维状颗粒。
• Mylotarg不包含抑菌防腐剂。
• 立即或在2–8°C（36–46°F）冷藏1小时后，请使用重新配制的溶液。避光保护。不要冻结。

稀释

• 根据患者的体表面积计算获得适当剂量所需的重构溶液的体积。使用注射器从小瓶中取出此量。避光保护。丢弃残留在小瓶中的任何未使用的复原溶液。

必须按照以下说明将剂量混合至0.075 mg / mL至0.234 mg / mL的浓度：

• 小于3.9 mg的剂量必须准备通过注射器给药。将重构的Mylotarg溶液添加到带有0.9％氯化钠注射液的注射器中，使其最终浓度在0.075 mg / mL至0.234 mg / mL之间。避光保护。
• 大于或等于3.9 mg的剂量应在注射器或静脉输液袋中以0.9％氯化钠注射液的适当体积稀释，以确保最终浓度在0.075 mg / mL至0.234 mg / mL之间。避光保护。
• 轻轻倒置输液容器以混合稀释的溶液。请勿摇动。
• 用0.9％氯化钠注射液稀释后，应立即注入Mylotarg溶液。如果不立即使用，请在室温（15–25°C； 59–77°F）下保存最多6个小时，其中包括2个小时的注入时间和1个小时（如果需要），以允许冷藏的稀释溶液平衡到室温。稀释后的溶液可以在2-8°C（36-46°F）下冷藏12小时，其中包括在瓶重构后最多1小时。避光保护，请勿冻结。

行政

• 使用在线0.2微米聚醚砜（PES）过滤器注入Mylotarg。
• 输液期间，请使用遮光罩保护静脉注射袋免受光照。不需要保护输液管线免受光照。
• 在2小时内注入稀释后的溶液。
• 请勿将Mylotarg与其他药物混合使用或作为输注剂使用。

剂型和优势

注射剂：在单剂量小瓶中，白色至灰白色冻干的饼状或粉末状4.5 mg，用于重构和进一步稀释。

禁忌症

Mylotarg禁用于对Mylotarg的活性物质或其任何成分或任何赋形剂过敏的患者。反应包括过敏反应[参见警告和注意事项（5.2） ，不良反应（6） ] 。

警告和注意事项

肝毒性，包括闭塞性肝病（VOD）

据报道，接受Mylotarg作为单药或联合化疗方案一部分的患者，存在肝毒性，包括危及生命，有时甚至致命的肝VOD事件[见不良反应（6） ]。

在ALFA-0701中，有6/131（5％）名成年患者在Mylotarg治疗期间或之后，或在以后的造血干细胞移植（HSCT）中报道了VOD事件。从Mylotarg剂量到VOD发作的中位时间为9天（范围：2-298天），在任何剂量的Mylotarg的28天内发生5事件，在最后一次Mylotarg的28天以上发生1事件。 6个VOD事件中有3个是致命的。在接受Mylotarg作为复发性AML的治疗后，ALFA-0701对照组的2例患者也出现了VOD。

在MyloFrance-1（第1，第4和第7天的Mylotarg 3 mg / m 2 ）中，在治疗期间或之后或完成Mylotarg治疗后的HSCT中，这57例患者中均未报告VOD事件。

在AAML0531中，在Mylotarg组的25/520（5％）儿科患者中报道了VOD事件。 VOD致死2例。在Mylotarg组中接受HSCT的187名儿科患者中，有20位（11％）患者在HSCT后30天内发生了VOD。

根据多项试验的分析，接受高剂量Mylotarg作为单药治疗的成年患者，接受Mylotarg之前有中度或重度肝功能不全的患者，接受HSCT后接受Mylotarg治疗的患者以及Mylotarg治疗后接受HSCT。与在基线时无中度/重度肝功能不全的患者相比，在接受Mylotarg治疗之前有中度/重度肝功能不全的患者发生VOD的可能性高8.7倍。与未接受HSCT的患者相比，接受Mylotarg治疗的HSCT复发患者发生VOD的可能性高2.6倍。 Mylotarg治疗后接受HSCT的患者发生VOD的可能性是Mylotarg治疗后未接受HSCT的患者的2.9倍。尽管未发现相对于较高的Mylotarg单药剂量，HSD的VOD与时间之间存在关联，但ALFA-0701研究建议在最后一次Mylotarg与HSCT剂量之间间隔2个月。在MyloFrance-1中，在Mylotarg治疗后3.5个月内没有患者接受HSCT。

在每次服用Mylotarg之前评估ALT，AST，总胆红素和碱性磷酸酶。用Mylotarg治疗后，经常监测VOD的体征和症状。这些可能包括ALT，AST，总胆红素，肝肿大（可能很痛苦），体重快速增加和腹水升高。仅监测总胆红素可能无法确定所有有VOD风险的患者。对于出现异常肝试验的患者，建议更频繁地监测肝试验以及肝毒性的临床体征和症状。对于进行HSCT的患者，视情况在HSCT后期间应经常监测肝检查。

通过剂量中断或终止Mylotarg来管理肝毒性的体征或症状[参见剂量和用法（2.3） ] 。对于患有VOD的患者，请停用Mylotarg并按照标准的医学惯例进行治疗。

输注相关反应（包括过敏反应）

在输注Mylotarg期间或之后的24小时内，可能发生危及生命或致命的输注相关反应[见不良反应（6） ] 。输液相关反应的体征和症状可能包括发烧，发冷，低血压，心动过速，缺氧和呼吸衰竭。

Mylotarg输注前的药物治疗[请参见剂量和用法（2.1） ] 。输注期间要经常监测生命体征。对于出现输液反应迹象（尤其是呼吸困难，支气管痉挛或低血压）的患者，应立即中断输液。在输液结束后以及输注结束后至少1个小时内监测患者，直到症状和体征完全消失。在出现过敏反应的体征或症状（包括严重的呼吸道症状或临床上显着的低血压）的患者中停止使用Mylotarg [请参阅剂量和给药方法（2.2） ] 。

出血

Mylotarg具有骨髓抑制作用，并且由于血小板减少症的长期发作而可能导致致命或危及生命的出血。在ALFA-0701（Mylotarg联合化疗）中，分别报告了118/131（90％）和27/131（21％）患者的所有等级和3–4级出血事件。 4/131（3％）患者发生致命性出血事件（包括脑血肿，颅内血肿和硬膜下血肿）。在诱导期有19名（19％）患者发生血小板计数低于50 Gi / L并持续超过42天的血小板减少症[见不良反应（6） ] 。持续性血小板减少症患者的比例随着治疗阶段的增加而增加，并且接受Mylotarg加化疗的患者比单独接受化疗的患者更高[见不良反应（6） ] 。

在AAML0531中，致命的出血发生在3/520（<1％）的小儿患者中。 Mylotarg组的66/520（13％）名儿科患者报告了3或4级出血。

在AML-19（Mylotarg单药治疗第1天为6 mg / m 2和第8天为3 mg / m 2的单药治疗）中，所有级别和3级或更高级别的出血报告为28/111（25％）和14/111（13％ ）的患者。 1/111（1％）发生致命性出血。在MyloFrance-1（单药Mylotarg 3 mg / m 2 ）中，有4/57（7％）的患者报告了3级出血，但没有患者发生4级出血。

在每次服用Mylotarg前评估血球计数，并在用Mylotarg治疗后经常监测血球计数，直至血细胞减少。在用Mylotarg治疗期间监测患者的出血迹象和症状。使用Mylotarg的剂量延迟或永久停药来管理严重的出血，出血或持续性血小板减少症[请参阅剂量和给药方法（2.2） ] ，并按照标准做法提供支持治疗。

QT间隔延长

已在接受其他含加利车霉素的药物治疗的患者中观察到QT间隔延长。对有QTc延长病史或易患QT病史的患者，正在服用已知延长QT间隔时间的药物以及患有电解质紊乱的患者给药Mylotarg时，应在开始治疗前获取心电图（ECG）和电解质在管理期间根据需要。

在具有不良风险细胞遗传学的AML中使用

在ALFA-0701的亚组分析中，在标准组合化疗中添加Mylotarg不能改善具有不良风险细胞遗传学的患者亚组的无事件生存率（HR 1.11； 95％CI：0.63，1.95）。对于接受Mylotarg联合柔红霉素和阿糖胞苷治疗的新诊断从头AML患者，当获得细胞遗传学检测结果时，请考虑继续使用Mylotarg进行治疗的潜在益处是否超过单个患者的风险。

胚胎-胎儿毒性

基于其作用机理和动物研究的结果，Mylotarg对孕妇使用可引起胚胎胎儿伤害。在动物研究中，基于浓度-时间曲线（AUC）下的面积，吉妥单抗ozogamicin引起胚胎-胎儿毒性，起始剂量约为最大推荐剂量下患者暴露量的0.4倍。

建议孕妇注意胎儿的潜在危险。建议有生殖潜力的女性在使用Mylotarg治疗期间以及最终剂量后至少6个月内使用有效的避孕方法。建议具有生殖潜能的女性伴侣的男性在使用Mylotarg治疗期间以及最后一次给药后至少3个月内使用有效的避孕药[请参见在特定人群中使用（ 8.1，8.3） ]。

不良反应

标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应：

• 肝毒性，包括VOD [请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 输液相关反应[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 出血[请参阅警告和注意事项（5.3） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

新诊断的De Novo CD33阳性AML的联合治疗

在两项前瞻性临床试验中评估了Mylotarg在一线联合治疗中的安全性，即成人研究ALFA-0701和儿科患者研究AAML0531。

研究ALFA-0701

Mylotarg（3 mg / m 2第1、4和7天联合柔红霉素和阿糖胞苷[DA]的成人）的安全性评估基于ALFA-0701对131例Mylotarg加DA治疗的患者和137例接受治疗的患者的数据单独使用DA [见临床研究（14.1） ]。在这项研究中，123例患者接受了全部3次分剂量的Mylotarg，7例患者至少漏服了1剂，诱导期间平均总剂量为14.51 mg（范围：4.6–18.0）。在合并1期间，Mylotarg组中有91名（70％）患者接受了Mylotarg，在合并2期间，Mylotarg组中有64位（49％）患者接受了Mylotarg。

回顾性收集了被认为对理解Mylotarg的安全性特征最重要的选定TEAE以及导致永久终止治疗的所有不良事件（AE）的安全性数据。选定的TEAE包括所有级别的出血，所有级别的VOD和严重感染。

Mylotarg组中有31％的患者因任何不良反应而停药，而DA组中则为7％。 Mylotarg治疗的导致永久性停药的患者最常见的不良反应（大于或等于1％）是血小板减少症（15％），VOD（3％）和败血性休克（2％）。

Mylotarg组有8例患者（6％）发生致命不良反应，而DA组有3例（2％）患者发生致命不良反应。 Mylotarg组中有3例死于VOD，4例死于与出血有关的事件（CNS出血，失血性休克），还有1例死于可疑的心脏原因。在DA臂中，有3例患者死于败血症。

ALFA-0701中的所有患者均出现严重的中性粒细胞减少，血小板减少和贫血。 Mylotarg治疗的患者在没有活动性白血病的情况下被延长的3-4级血小板减少症的发生率更高（表3）。

表4总结了按ALFA-0701治疗的患者按治疗组选择的化学异常的变化。

研究AAML0531

Mylotarg联合化疗对小儿患者的安全性评估基于来自AAML0531的数据[见临床研究（14.1） ]在随机和治疗的患者中（N = 520 Mylotarg和化疗，单独N = 517化疗）。在这项研究的Mylotarg组中，有520例患者接受了诱导1，有326例患者接受了强化2。

收集的安全性数据仅包括3级和4级非血液学不良事件，死亡，VOD / SOS以及中性粒细胞减少和血小板减少的持续时间。

表5显示了新诊断为AAML0531的从头AML的患者在Mylotarg +化疗或单独化疗中发生的3级或4级不良反应（≥5％）。

在Mylotarg +化疗组中，致命不良反应（按分组术语）是感染（14 [3％]），多器官衰竭（5 [1％]），贫血（1 [<1％]）和出血（ 3 [<1％]）。在化疗组，致命的不良反应包括感染（7 [1％]），多器官衰竭（6 [1％]），肝衰竭（1 [<1％]），低血压（3 [<1％]）和出血（3 [<1％]）。

在化疗中添加Mylotarg会导致血小板减少和中性粒细胞减少症的发生率更高，特别是在强化2中使用时。强化2期间，血小板减少症（血小板<50 Gi / L持续至第42天，在没有活动性白血病的情况下持续）据报道，在Mylotarg +化疗组中有64％（190/297）的患者，而单纯化疗组中则有55％（146/264）。延长的中性粒细胞减少症（中性粒细胞<0.5 Gi / L在没有活动性白血病的情况下在第42天持续过去）在分别为47％（142/300）和43％（118/275）的患者中发生。与单独化疗组（15 [3％]）相比，延长的血细胞减少症与Mylotarg +化疗组（29 [5％]）的缓解死亡人数相关。

据报道，在Mylotarg +化疗组中有25（5％）患者以及仅在化疗组中有25（5％）患者发生VOD事件。 Mylotarg +化疗组和单纯化疗组分别有2（<1％）和7（1％）患者的VOD致命。

新诊断CD33阳性AML的单一疗法

Mylotarg（6 mg / m 2，然后3 mg / m 2 ，在两次给药之间间隔7天）作为单药治疗的安全性评估基于Mylotarg的一项随机，开放标签的3期临床试验（N = 118）对比最佳支持先前未经治疗的AML患者在AML-19研究中被认为不适合进行强化化疗的患者（BSC）（N = 119） [参见临床研究（14.1） ]。

AML-19中报告的任何等级不良反应的总发生率在Mylotarg组中为87％，在BSC组中为90％。大于或等于3级不良反应的发生率在Mylotarg组中为61％，在BSC组中为68％。据报告，由于任何不良事件导致的死亡在Mylotarg组为19（17％），而BSC组为23（20％）。

复发或难治性CD33阳性AML的单一疗法

本节中描述的不良反应反映了在用MyloFrance-1治疗的57例复发性AML患者中，第1天，第4天和第7天暴露于Mylotarg 3 mg / m 2作为单一疗法[见临床研究（14.1） ] 。所有57位患者（100％）均接受了3剂计划剂量的Mylotarg。

在治疗期间，发生于1％以上患者的3级治疗紧急事件（TEAE）包括败血症（32％），发烧（16％），皮疹（11％），肺炎（7％），出血（ 7％），粘膜炎（4％），疼痛（4％），腹泻（2％），头痛（2％），心动过速（2％）和肺水肿（2％）。没有观察到4级毒性。在超过15％的患者中发生的所有等级TEAE包括发烧（79％），感染（42％），AST升高（40％），出血（23％），恶心和呕吐（2​​1％），便秘（21％） ），粘膜炎（21％），头痛（19％），ALT升高（16％）和皮疹（16％）。没有发生传染性死亡。 4（7％）患者出现1级或2级高胆红素血症。没有发生VOD事件。 Mylotarg治疗后有7例患者接受了HSCT。 3例患者接受了异基因BMT，4例患者接受了自体BMT治疗。 HSCT后无患者发生VOD。

上市后经验

在批准Mylotarg的批准后使用过程中，已发现下列药物不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

胃肠道疾病：中性粒细胞性结肠炎1

感染和侵染：真菌性肺部感染，包括肺真菌病和吉罗威氏肺孢子虫肺炎1 ；和细菌感染，包括嗜麦芽窄食单胞菌感染

肾和泌尿系统疾病：出血性膀胱炎1

呼吸，胸和纵隔疾病：间质性肺炎1

1个

包括致命事件

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。在临床试验中未使用推荐剂量方案研究Mylotarg的免疫原性。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据其作用机理和动物研究的结果[参见临床药理学（12.1） ，非临床毒理学（13.1） ] ，将Mylotarg应用于孕妇会引起胚胎对胎儿的伤害。目前尚无有关孕妇使用Mylotarg评估药物相关风险的可用数据。在动物繁殖研究，吉妥珠单抗奥佐米星引起胚胎-胎儿毒性，包括结构异常和改变生长，在该比大于或等于0.4倍的曝光患者在最大产妇全身暴露推荐剂量基于AUC（见数据） 。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2–4％和15–20％。

数据

动物资料

在大鼠的胚胎-胎儿发育研究中，怀孕的动物在器官发生期间每天接受静脉注射剂量达1.2 mg / m 2 /天的吉妥单抗ozogamicin。观察到大于或等于0.15 mg / m 2 / day的胚胎-胎儿毒性，包括胎儿生长迟缓，表现为胎儿活体重量减少，胎儿波浪状肋骨发生率和骨骼骨化延迟。大于或等于0.36时，胚胎致死率和胎儿形态异常（数字畸形，主动脉弓缺失，前肢长骨异常，肩骨畸形，椎体中枢不存在以及融合的胸骨）增加毫克/米2 /天。在具有母体毒性的情况下观察到所有具有胚胎-胎儿效应的剂量，包括降低孕期体重增加，食物消耗和妊娠子宫重量。根据AUC，在大鼠中观察到的胎儿胚胎效应的最低剂量（0.15 mg / m 2 /天）是患者在最大推荐人剂量下的暴露量的0.4倍。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中吉妥单抗ozogamicin或其代谢产物的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。由于母乳喂养的婴儿可能会出现严重的不良反应，因此建议女性在使用Mylotarg治疗期间以及最终剂量后至少1个月内不要母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

给孕妇服用时，Mylotarg可能引起胚胎-胎儿伤害[见在特定人群中使用（8.1） ] 。

验孕

在开始使用Mylotarg之前，请验证具有生殖潜力的女性的怀孕状况。

避孕

女性

劝告有生殖潜力的女性在用Mylotarg治疗期间以及最后一次给药后至少6个月内使用有效的避孕方法[见非临床毒理学（13.1） ] 。

雄性

建议具有生殖潜能的女性伴侣的男性在使用Mylotarg治疗期间以及最后一次给药后至少3个月内使用有效的避孕方法[参见非临床毒理学（13.1） ] 。

不孕症

女性

根据动物中的发现，Mylotarg可能会损害女性的生育能力[请参见非临床毒理学（13.1） ] 。

雄性

根据动物中的发现，Mylotarg可能会损害男性的生育能力[请参见非临床毒理学（13.1） ] 。

儿科用

Mylotarg联合标准化疗的安全性和有效性已在新诊断为从头AML的1个月及以上的儿科患者中确立。 Mylotarg用于该适应症的证据来自对成人进行充分且严格对照的研究的有效性证据，并有研究AAML0531（NCT00372593）的安全性和有效性支持数据[见不良反应（6.1） ，临床研究（14.1） ]。 AAML0531包括以下年龄组的患者：2名年龄在27天以下的患者，94名患者28天至2岁以下，225名2岁至12岁以下的患者，175名12岁至18岁以下的患者，并有36名18岁以上Mylotarg联合化疗组患者。尚未确定Mylotarg联合标准化疗在新诊断为从头AML的小于1个月的小儿患者中的安全性和有效性。

尚未确定Mylotarg作为单药在新诊断AML的儿科患者中的安全性和有效性。

Mylotarg作为单一药物在小儿复发或难治性AML患者中的安全性和有效性得到了以下年龄组的29位患者的单臂试验的支持：1位患者1个月至2岁以下，13位患者2岁至小于12岁，以及15名患者12岁至18岁。文献综述包括另外96位年龄在0.2至21岁之间的患者。按年龄观察，疗效和安全性无差异。在整个标签中都讨论了有关此使用的信息。尚未确定Mylotarg作为单一药物在2岁以下复发或难治性AML患儿中的安全性和有效性。

老人用

一项随机对照试验支持将Mylotarg与柔红霉素和阿糖胞苷联合用于新诊断的成年AML患者中，该试验包括50名年龄在65岁以上的患者。在这些受试者和较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。 Mylotarg单药疗法在新诊断的成人AML患者中的使用得到118例Mylotarg治疗患者的随机对照试验的支持。所有患者年龄均在60岁以上，其中65％的患者年龄在75岁以上。按年龄，未观察到总体效果差异。

一项单臂试验支持Mylotarg作为复发或难治性AML的单药治疗，该试验包括27位65岁以上的患者。在这些患者和年轻患者之间未观察到总体疗效差异。老年患者发烧率更高，严重或更大感染。

11.说明

Gemtuzumab ozogamicin是一种抗体-药物偶联物（ADC），由CD33定向单克隆抗体（hP67.6；重组人源化免疫球蛋白[Ig] G4，由NS0细胞中哺乳动物细胞培养产生的kappa抗体）组成，与细胞毒性共价连接剂N-乙酰γ加利车霉素。 Gemtuzumab ozogamicin consists of conjugated and unconjugated gemtuzumab. The conjugated molecules differ in the number of activated calicheamicin derivative moieties attached to gemtuzumab. The number of conjugated calicheamicin derivatives per gemtuzumab molecule ranges from predominantly zero to 6, with an average of 2 to 3 moles of calicheamicin derivative per mole of gemtuzumab.

Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin) for Injection is supplied as a sterile, white to off-white, preservative-free lyophilized cake or powder for intravenous administration. Each single-dose vial delivers 4.5 mg gemtuzumab ozogamicin. Inactive ingredients are dextran 40 (41.0 mg), sodium chloride (26.1 mg), sodium phosphate dibasic anhydrous (2.7 mg), sodium phosphate monobasic monohydrate (0.45 mg), and sucrose (69.8 mg). After reconstitution with 5 mL of Sterile Water for Injection USP, the concentration is 1 mg/mL of gemtuzumab ozogamicin with a deliverable volume of 4.5 mL (4.5 mg).

Mylotarg - Clinical Pharmacology

作用机理

Gemtuzumab ozogamicin is a CD33-directed antibody-drug conjugate (ADC). The antibody portion (hP67.6) recognizes human CD33 antigen. The small molecule, N-acetyl gamma calicheamicin, is a cytotoxic agent that is covalently attached to the antibody via a linker. Nonclinical data suggest that the anticancer activity of gemtuzumab ozogamicin is due to the binding of the ADC to CD33-expressing tumor cells, followed by internalization of the ADC-CD33 complex, and the intracellular release of N-acetyl gamma calicheamicin dimethyl hydrazide via hydrolytic cleavage of the linker. Activation of N-acetyl gamma calicheamicin dimethyl hydrazide induces double-strand DNA breaks, subsequently inducing cell cycle arrest and apoptotic cell death.

药效学

Saturation of a high percentage of CD33 antigenic sites is presumed to be required for maximum delivery of calicheamicin to leukemic blast cells. Near maximal peripheral CD33 saturation was observed across studies after gemtuzumab ozogamicin dosing at dose levels of 2 mg/m 2 and above.

At 9 mg/m 2 gemtuzumab ozogamicin (2 doses, 14 days apart), the risk for VOD increases as the C max of the first dose of gemtuzumab ozogamicin increases. The increase in VOD is more prominent in patients with prior stem cell transplantation.

药代动力学

There are no clinical PK data for the fractionated regimen. When gemtuzumab ozogamicin is administered at 9 mg/m 2 (2 doses, 14 days apart), the C max following the first dose for patients who received 9 mg/m 2 gemtuzumab ozogamicin was 3.0 mg/L and increased to 3.6 mg/L after the second dose.

分配

N-acetyl gamma calicheamicin dimethyl hydrazide is approximately 97% bound to human plasma proteins in vitro. Population PK analyses found the total volume of distribution of hP67.6 antibody (sum of V1 [6.31 L] and V2 [15.1 L]) to be approximately 21.4 L in patients.

消除

The clearance (CL) value of hP67.6 from plasma was 0.35 L/h after the first dose and 0.15 L/h after the second dose, a decrease of roughly 60%. The terminal plasma half-life (t ½ ) for hP67.6 was 62 hours after the first dose and 90 hours after the second dose.

代谢

In vitro studies demonstrated that N-acetyl gamma calicheamicin dimethyl hydrazide is extensively metabolized, primarily via nonenzymatic reduction of the disulfide moiety.

特定人群

Age, race, sex, mild or moderate renal impairment (creatinine clearance [CLcr] 30–89 mL/min calculated by the Cockcroft-Gault equation) or mild hepatic impairment had no clinically significant effect on the pharmacokinetics of gemtuzumab ozogamicin. The pharmacokinetics of gemtuzumab ozogamicin in patients with severe renal impairment (CLcr 15–29 mL/min) or moderate (total bilirubin greater than 1.5× to 3.0× ULN) and severe hepatic impairment (total bilirubin greater than 3× ULN) is unknown.

药物相互作用研究

No clinical drug interaction studies have been performed.

体外研究

At clinically relevant concentrations, gemtuzumab ozogamicin had a low potential to:

• Inhibit CYP450 Enzymes : CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP3A4/5.

At clinically relevant concentrations, N-acetyl gamma calicheamicin dimethyl hydrazide had a low potential to:

• Inhibit CYP450 Enzymes : CYP1A2, CYP2B6 , CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP3A4/5.
• Induce CYP450 Enzymes : CYP1A2, CYP2B6, and CYP3A4.
• Inhibit UGT Enzymes : UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, and UGT2B7.
• Inhibit Drug Transporters : P-gp (P-glycoprotein), breast cancer resistance protein (BCRP), organic anion transporter (OAT)1 and OAT3, organic cation transporter (OCT)2, and organic anion transporting polypeptide (OATP)1B1 and OATP1B3.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Formal carcinogenicity studies have not been conducted with gemtuzumab ozogamicin. In toxicity studies, rats were dosed weekly for 6 weeks with gemtuzumab ozogamicin at doses up to 7.2 mg/m 2 /week. After 6 weeks of dosing, rats developed oval cell hyperplasia in the liver, which is considered a potentially preneoplastic finding, at 7.2 mg/m 2 /week (approximately 16 times the exposure in patients at the maximum recommended dose, based on AUC). Other preneoplastic or neoplastic changes observed with other antibody-calicheamicin conjugates in rats included basophilic and/o