Rydapt的适应症和用法

急性髓性白血病

Rydapt可以与标准阿糖胞苷，柔红霉素诱导和阿糖胞苷巩固化疗联合使用，用于治疗经FDA批准的检测为FLT3突变阳性的新诊断为急性髓细胞性白血病（AML）的成年患者[参见剂量和剂量给药（2.1），临床研究（14.1）]。

使用限制

Rydapt没有被指示为治疗AML患者的单药诱导疗法。

系统性胞吞

Rydapt适用于治疗患有侵袭性全身性肥大细胞增多症（ASM），伴有相关血液肿瘤的全身性肥大细胞增多症（SM-AHN）或肥大细胞白血病（MCL）的成年患者。

Rydapt剂量和给药

患者选择

根据FLT3突变阳性的存在，选择使用Rydapt治疗AML的患者[参见临床研究（14）]。有关FDA批准的用于检测AML中FLT3突变的测试的信息，请访问：http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics。

急性髓性白血病的推荐剂量

对于急性髓细胞性白血病患者，Rydapt的推荐剂量为每天50 mg口服两次，在阿糖胞苷和柔红霉素诱导的每个周期的第8至21天以及在大剂量阿糖胞苷巩固的每个周期的8至21天[参见临床研究（14.1）]。有关对Rydapt进行单药治疗的诱导和巩固作用以外的经验的描述，请参见[临床研究（14.1）] 。

ASM，SM-AHN和MCL中的推荐剂量

对于患有ASM，SM-AHN和MCL的患者，Rydapt的推荐剂量为100 mg，每天口服两次，每次食物。继续治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。表1提供了针对ASM，SM-AHN和MCL患者调整Rydapt剂量的建议。在治疗的头4周中至少每周一次监测患者的毒性，在接下来的8周中每隔一周监测一次，然后在治疗期间每月监测一次。

推荐管理

• 在用Rydapt治疗之前应服用预防性止吐药，以减少恶心和呕吐的风险。
• 与食物一起口服Rydapt，每天两次，间隔约12小时[见临床药理学（12.3）]。请勿打开或压碎Rydapt胶囊。
• 如果错过或呕吐了一定剂量的Rydapt，请勿补足剂量；在通常的预定时间服用下一剂。
• 如果Rydapt与可延长QT间隔的药物同时服用，请考虑通过EKG对QT进行间隔评估。

剂型和优势

25毫克胶囊：淡橙色长方形软胶囊，带有红色墨水标记“ PKC NVR”。

禁忌症

Rydapt是对Midostaurin或任何赋形剂过敏的患者的禁忌症[参见说明（11）]。过敏反应包括过敏性休克，呼吸困难，潮红，胸痛和血管性水肿（例如，呼吸道或舌头肿胀，有或没有呼吸障碍） [见不良反应（6.1）]。

警告和注意事项

胚胎-胎儿毒性

根据其作用机理和动物繁殖研究的结果，Rydapt对孕妇服用可能会造成胎儿伤害。在动物研究中，米三牛磺酸引起胚胎-胎儿毒性，包括晚期胚胎-胎儿死亡和胎儿出生体重降低，且胎儿生长延迟低于建议的人类剂量。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。在开始Rydapt治疗之前7天内，验证具有生殖潜力的女性的怀孕状况。劝告有生殖潜力的女性在使用Rydapt治疗期间以及最后一次给药后至少4个月内使用有效的避孕方法。建议男性和女性伴侣在Rydapt治疗期间和最后一次给药后4个月内使用有效的避孕药（请参见“在特定人群中使用（ 8.1，8.3 ），临床药理学（12.1）”）。

肺毒性

用Rydapt进行单药治疗或化疗的患者中发生了间质性肺疾病和肺炎，有的是致命的。监视患者的肺部症状。在没有感染性病因的间质性肺病或肺炎的体征或症状的患者中停用Rydapt。

不良反应

标签上其他地方描述了以下严重不良反应：

• 肺毒性[请参阅警告和注意事项（5.2）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

急性髓性白血病

新诊断的FLT3突变AML患者中Rydapt（每日两次，含食物50 mg）的安全性评估基于随机，双盲，Rydapt（n = 345）或安慰剂（n = 335）化疗方案的研究[参见临床研究（14.1）]。 Rydapt加化疗组患者的总体中位暴露持续时间为42天（2至576天），而安慰剂加化疗组患者为34天（1至465天）。在Rydapt加化疗组中，有35％的患者完成了诱导和巩固治疗，而在安慰剂加化疗组中，有25％的患者完成了诱导和巩固治疗。

Rydapt加化疗组中最常见（发生率大于或等于20％）的药物不良反应（ADR）是发热性中性粒细胞减少，恶心，粘膜炎，呕吐，头痛，瘀斑，肌肉骨骼疼痛，鼻epi，与装置相关的感染，高血糖和上呼吸道感染。最常见的3/4级不良反应（发生率≥10％）是发热性中性粒细胞减少，与设备相关的感染和粘膜炎。

Rydapt联合化疗组患者中最常见的严重不良反应（≥10％）是发热性中性粒细胞减少（16％），在安慰剂组中的发生率相似（16％）。

Rydapt组中有9％的患者因任何不良反应而停药，而安慰剂组中为6％。导致Rydapt臂停药的最常见（> 1％）3/4级不良反应是肾功能不全（1％）。

除疾病进展导致的死亡外，研究中未发生致命的不良反应。总体而言，Rydapt联合化疗组最常见的与治疗无关的死亡原因是败血症（2％），安慰剂组的发生率相似（2％）。

表2列出了随机试验中新诊断为FLT3突变AML的患者发生的不良反应的频率类别。不良反应根据身体系统列出。在每个身体系统中，不良反应均按频率排序，最频繁的反应排在第一位。表3列出了同一随机试验中新诊断的FLT3突变AML患者的关键实验室异常。

用Rydapt治疗的患者中发生<10％的其他明显不良反应，但比安慰剂组的发生频率高至少2％，包括：

• 感染和侵袭：蜂窝织炎一个（7％），真菌感染（7％）
• 代谢和营养失调：高尿酸血症（8％）
• 神经系统疾病：震颤（4％）
• 眼部疾病：眼睑浮肿（3％）
• 心脏疾病：高血压（8％），心包积液（4％）
• 呼吸，胸和纵隔疾病：胸腔积液（6％）
• 皮肤和皮下组织疾病：皮肤干燥（7％）
• 一般疾病和给药部位情况：血栓形成（5％）
• 研究：体重增加（7％），高钙血症（3％）

基于个人PT的分组：

血栓形成：例如器械中的血栓形成，血栓形成。

蜂窝织炎：例如蜂窝织炎，丹毒。

真菌感染：例如，支气管肺曲菌病，肺炎真菌，脾感染真菌，肝念珠菌病。

在研究1中，合并完成后仍处于缓解状态的205例患者（Rydapt组中120例，安慰剂组中85例）继续接受单一药物Rydapt或安慰剂治疗的中位时间为11个月（范围为0.5到17个月），其中69例患者中位。 Rydapt臂和安慰剂组中的51个完成了12个治疗周期。这些患者的常见不良反应（Rydapt和安慰剂组之间的差异大于或等于5％）包括恶心（47％比18％），高血糖症（20％比13％）和呕吐（19％比呕吐）。 5％）。

系统性胞吞

两项单臂，开放标签的多中心试验（研究2和研究3）评估了Rydapt（每天100 mg，每日两次，含食物）与142名成年ASM，SM-AHN或MCL的成年患者的安全性。在基线时，中位年龄为63岁（范围为24至82），ECOG表现状态为0或1，有63％没有肝功能损害（胆红素和AST≤ULN）。 Rydapt的中位暴露时间为11.4个月（范围为0到81个月），其中34％接受了≥24个月的治疗。

除实验室条件外，最常见的不良反应（≥20％）为恶心，呕吐，腹泻，水肿，肌肉骨骼疼痛，腹痛，疲劳，上呼吸道感染，便秘，发热，头痛和呼吸困难（表4）。除实验室检查外，≥5％的≥3级不良反应为疲劳，败血症，胃肠道出血，肺炎，腹泻，发热性中性粒细胞减少，水肿，呼吸困难，恶心，呕吐，腹痛和肾功能不全（表4）。

不良反应导致56％的患者剂量发生改变（中断或减少）。其中，最常见的不良反应（> 5％）是胃肠道症状，QT延长，中性粒细胞减少，发热，血小板减少，胃肠道出血，脂肪酶增加和疲劳。首次改变毒性剂量的中位时间为1.6个月，其中首次改变剂量的75％在开始治疗后的5个月内发生。

21％的患者因不良反应而终止治疗。导致治疗中断的最常见不良反应包括感染，恶心或呕吐，QT延长和胃肠道出血。

据报告68％的患者出现严重的不良反应，最常见的是（≥20％）由于感染和胃肠道疾病。

与潜在的恶性肿瘤无关的治疗中死亡发生在16例患者中（11％），最常见的是感染（败血症或肺炎），然后是心脏事件。在疾病进展导致的治疗中死亡中，有4人也可归因于感染。

表4总结了≥10％的晚期SM患者报告的不良反应。

导致治疗改变的胃肠道毒性：

在晚期SM患者中，恶心发作的中位时间为9天，其中75％的病例在头3个月内开始。发生呕吐的中位时间为1个月。

≤10％的患者发生的其他临床上显着的不良反应包括：

感染和感染：败血症（9％） a ，支气管炎（6％），蜂窝织炎或丹毒（5％）

血液和淋巴系统异常：发热性中性粒细胞减少症（8％）

心脏疾病：心脏衰竭（6％），心肌梗死或局部缺血（4％）一

免疫系统疾病：超敏反应（4％） a

神经系统疾病：注意力障碍（7％），震颤（6％），精神状态改变（4％）

耳朵和迷宫疾病：眩晕（5％）

血管疾病：低血压（9％），血肿（6％）

呼吸道，胸和纵隔病症：疼痛口咽（4％），间质性肺病或肺炎（2％），肺水肿（3％）一个

胃肠道疾病：消化不良（6％），胃炎（3％）一个

一般疾病和给药部位状况：寒冷（5％）

调查：体重增加（6％）

伤害，中毒和手术并发症：挫伤（6％）

分组的条款

败血症：例如败血症，葡萄球菌/肠杆菌/大肠埃希氏菌

超敏反应：包括一份过敏性休克报告

心肌梗塞或局部缺血：例如，心肌梗塞和急性心肌梗塞，心绞痛

胃炎：胃炎，胃炎糜烂，胃炎出血

肺水肿：肺水肿，肺充血

表5总结了新的或恶化的实验室异常。常见（≥10％）3级或更高的非血液学实验室异常是高血糖（非禁食），脂肪酶增加和高尿酸血症。最常见的（≥20％）3级或更高的血液学实验室异常是淋巴细胞减少，贫血，血小板减少和中性粒细胞减少。 ≥5％发生的4级血液学异常是血小板减少症（13％），中性粒细胞减少症（8％），贫血（6％）和淋巴细胞减少症（6％）。

包括在最后一次Midostaurin给药后长达28天发生的异常，如果新的或从基线开始恶化，或者基线未知。

非空腹。

b在116名可评估患者中。

药物相互作用

强细胞色素P450（CYP）3A抑制剂和诱导剂的作用

表6列出了强CYP3A调节剂与Rydapt合用的潜在作用。

a柚子汁的效果在各个品牌中差异很大，并且取决于浓度，剂量和制剂。研究表明，当使用某种制剂时（例如高剂量，双重强度），可以将其归类为“强CYP3A抑制剂”；而当使用另一种制剂时（例如低剂量，单一剂量），可以将其归类为“中度CYP3A抑制剂”。强度）。

b根据制剂的不同，圣约翰草的诱导能力可能相差很大。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕暴露登记

有一个怀孕暴露注册表可以监视怀孕期间暴露于Rydapt的妇女的怀孕结局。可能在怀孕期间直接暴露于Rydapt或通过接受Rydapt治疗的男性伴侣暴露于Rydapt的女性，应致电1-888-669-6682和/或https://psi.novartis.com/与诺华制药公司联系。

风险摘要

根据作用机理和动物繁殖研究的结果，Rydapt对孕妇给药可能会造成胎儿伤害[见临床药理学（12.1）] 。目前尚无有关Rydapt在孕妇中使用的数据，以告知与药物相关的重大先天缺陷和流产风险。在动物生殖研究中，在器官形成过程中对怀孕的大鼠和兔子口服米多骨素会引起胚胎-胎儿毒性，包括晚期胚胎-胎儿死亡和胎儿出生体重降低，并且在低于建议的人类剂量时，胎儿的生长会延迟（请参见数据） 。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。无论母亲的健康状况或药物使用情况如何，妊娠的不良后果都会发生。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

当雌性大鼠在交配前和妊娠第一周服用Midostaurin剂量为60 mg / kg /天[约为曲线下面积（AUC）推荐剂量下人体暴露量的0.1倍]，植入前和植入后损失（包括总凋落物损失）增加，导致活胚数量减少。

在器官发生过程中，对怀孕的雌性大鼠以大于或等于3 mg / kg /天的口服剂量（经AUC推荐剂量的人体暴露量的约0.004倍）给予米氏骨生成素导致晚期胚胎-胎儿死亡。在剂量大于或等于3 mg / kg / day的大鼠后代中观察到侧脑室扩张。在无母体毒性的情况下，以最高剂量30 mg / kg / day（约等于人类暴露量的0.05倍）观察到，额外的肋骨和减少的胎儿出生体重对胎儿的生长有影响（严重的肾盂空化和前font门变宽）。由AUC建议的剂量）。剂量大于或等于10 mg / kg / day（建议剂量下人体暴露量的0.01倍）时，在器官形成过程中对怀孕兔子口服Midostaurin会导致母体毒性，自然流产和胎儿生长的某些延迟（胎儿出生体重降低）。剂量通过AUC）。

在一项对大鼠的产前和产后发育的口服研究中，对母体表现的不利影响包括有难产迹象的母犬和30 mg / kg /天的较低产仔数（约为AUC建议剂量下人暴露量的0.05倍） ）。对于F1后代，体重较低，加速了完全睁眼，延迟了耳性惊吓发生，剂量为30 mg / kg / day。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中Midostaurin或其活性代谢产物的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。口服Midostaurin及其活性代谢产物以30 mg / kg /天的剂量在1小时内进入哺乳期大鼠的乳汁，与血浆相比，哺乳期大鼠的乳汁约多5倍。由于Rydapt的母乳喂养婴儿可能出现严重的不良反应，因此建议女性在用Rydapt治疗期间以及最后一次用药后至少4个月内不要母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

验孕

建议在开始Rydapt之前的7天内对有生殖能力的女性进行怀孕测试。

避孕

女性

向孕妇服用Rydapt可能会对胎儿造成伤害[请参见“在特定人群中使用（8.1）”]。建议有生殖潜力的女性在使用Rydapt治疗期间以及最后一次用药后的4个月内使用有效的避孕方法。

雄性

具有生殖能力的女性性伴侣的男性应在Rydapt治疗期间以及停止Rydapt治疗后至少4个月内使用有效的避孕药[请参见非临床毒理学（13.1）]。

不孕症

根据动物研究结果，Rydapt可能会损害雌性和雄性生殖能力。尚不清楚这些对生育力的影响是否可逆[见非临床毒理学（13.1）]。

儿科用

Rydapt的安全性和有效性尚未在儿科患者中确立。

老人用

在Rydapt的临床研究中的142名晚期SM患者中，有64名（45％）年龄在65岁及以上，有16名（11％）年龄在75岁及以上。与年轻受试者相比，在65岁及以上的受试者之间未观察到安全性或缓解率的总体差异。不能排除老年人的敏感性更高。

使用Rydapt进行AML的临床研究没有包括足够多的65岁及以上的受试者，以确定他们对年轻受试者的反应是否不同。

一般而言，老年患者的给药应谨慎，这要看患者是否适合进行伴随化疗并反映出伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

Rydapt说明

Rydapt（midostaurin）是一种用于口服的多激酶抑制剂。 Midostaurin的分子式为C 35 H 30 N 4 O 4 。分子量是570.65g / mol。 Midostaurin的化学名称为苯甲酰胺， N -[（9 S ，10 R ，11 R ，13 R ）-2,3,10,11,12,13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-1-氧-9,13-环氧-1 H ，9 H-二吲哚并[1,2,3- gh ：3'，2'，1'- lm ]吡咯并[3,4- j ] [1,7]苯并重氮酮-11 -基] -N-甲基-。 Midostaurin的化学结构如下所示：

Rydapt以软胶囊形式提供，其中含有25 mg的Midostaurin。胶囊包含胭脂红，玉米油单甘油三酸酯，脱水乙醇，氧化铁红，氧化铁黄，明胶，85％甘油，羟丙甲纤维素2910，聚乙二醇400，聚氧乙烯40氢化蓖麻油，丙二醇，纯净水，钛二氧化碳和维生素E。

Rydapt-临床药理学

作用机理

Midostaurin是抑制多种受体酪氨酸激酶的小分子。体外生化或细胞分析表明，米氏骨蛋白或其主要人类活性代谢物CGP62221和CGP52421抑制野生型FLT3，FLT3突变激酶（ITD和TKD），KIT（野生型和D816V突变体），PDGFRα/β的活性。以及丝氨酸/苏氨酸激酶PKC（蛋白激酶C）家族的成员。

Midostaurin证明了