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蒂布索沃
什么是蒂布索沃？
Tibsovo（ivosidenib）靶向一种称为IDH1的特定基因突变，该突变可影响您的骨髓。 IDH1突变可阻止年轻血细胞发育为健康的成年血细胞，这可能导致急性髓细胞性白血病（AML）的症状。
Tibsovo用于治疗IDH1突变的成人AML。您的医生将为您测试该基因。当其他治疗方法无效或已停止工作时，使用依伏司尼布。
Tibsovo还用于75岁及以上的新诊断AML并且由于其他健康问题而无法使用某些化学疗法的成年人。
重要信息
Tibsovo会导致一种称为分化综合症的疾病，这种疾病会影响血细胞，如果不加以治疗可能会致命。这种情况可能在您开始服用ivosidenib后的1天到3个月内发生。
如果您有分化综合征的症状，请立即寻求医疗帮助：发烧，头晕，咳嗽，呼吸困难，肿胀，体重迅速增加，皮疹或排尿减少。
在服药之前
如果您对ivosidenib过敏，则不应使用Tibsovo。
为了确保Tibsovo对您安全，请告知您的医生是否曾经：
心脏病;
长期QT综合征（在您或家人中）；
神经问题要么
电解质失衡（例如血液中钾，钠或镁的含量低）。
依vosidenib可能会伤害未出生的婴儿。使用有效的节育措施防止怀孕，并告诉医生您是否怀孕。
Tibsovo可以降低激素避孕的效果，包括避孕药，注射剂，植入物，皮肤贴剂和阴道环。为防止在使用Tibsovo时怀孕，请使用避孕措施的避孕形式：避孕套，隔膜，子宫颈帽或避孕海绵。
这种药物可能会影响男性和女性的生育能力（生育能力）。但是，妇女仍然应该使用节育措施来防止怀孕，因为依维替尼可能会伤害未出生的婴儿。
使用这种药物时，以及最后一次服药后至少1个月内，请勿进行母乳喂养。
我应该如何服用Tibsovo？
完全按照医生的处方服用Tibsovo。遵循处方标签上的所有说明，并阅读所有用药指南或说明表。
吞下药片，不要压碎，咀嚼或弄碎药片。
每天在同一时间服药，带或不带食物。
服用Tibsovo时应喝大量液体。
切勿将Tibsovo与高脂食物（例如黄油，培根，奶酪或全脂牛奶）一起食用。
如果您在服用Tibsovo后不久呕吐，请勿再服一剂。等到您的下一个预定剂量时间再服药。
您的心脏功能可能需要使用心电图仪或ECG（有时称为EKG）进行检查。
存放在室温下，远离湿气和热源。
Tibsovo剂量信息
成人急性粒细胞白血病的常用剂量：
每天口服500 mg，直至疾病进展或不可接受的毒性；对于没有疾病进展或毒性不可接受的患者，治疗至少6个月，以便有时间进行临床反应
评论：
注意：根据血液或骨髓中IDH1突变的存在，选择要治疗AML的患者。确诊时没有IDH1突变的患者应在复发时重新测试，因为IDH1的突变可能在治疗期间和复发时出现。
用途：用于通过FDA批准的测试检测的具有易感的异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）突变的复发性或难治性急性髓细胞性白血病（AML）成人患者的治疗
急性粒细胞白血病的常规老年剂量：
75岁或以上：
每天口服500 mg，直至疾病进展或不可接受的毒性；对于没有疾病进展或毒性不可接受的患者，治疗至少6个月，以便有时间进行临床反应
评论：
注意：根据血液或骨髓中IDH1突变的存在，选择要治疗AML的患者。确诊时没有IDH1突变的患者应在复发时重新测试，因为IDH1的突变可能在治疗期间和复发时出现。
用途：用于经FDA批准的试验检测的新诊断为AML且易感IDH1突变的成年患者，年龄在75岁以上或合并症而不能使用密集诱导化疗。
如果我错过剂量怎么办？
请尽快服药，如果下次服药时间少于12小时，请跳过漏服的药物。不要一次服用两剂。
如果我服药过量怎么办？
寻求紧急医疗护理或致电1-800-222-1222，拨打毒药帮助热线。
服用Tibsovo时应该避免什么？
关于食物，饮料或活动的任何限制，请遵循医生的指示。
Tibsovo副作用
如果您对Tibsovo有过敏反应，请寻求紧急医疗救助。呼吸困难；脸，嘴唇，舌头或喉咙肿胀。
Tibsovo会导致一种称为分化综合症的疾病，这种疾病会影响血细胞，如果不加以治疗可能会致命。开始服用Tibsovo后1天内至3个月内可能会出现这种情况。
如果您有分化综合症的症状，请立即寻求医疗帮助：
发烧，咳嗽，呼吸困难；
头晕;
皮疹;
排尿减少;
快速体重增加；要么
手臂或腿肿胀。
如果您有以下情况，请立即致电您的医生：
心跳过快或剧烈跳动，胸部扑动，呼吸急促；
突然头晕（就像你可能晕倒一样）；
红细胞计数低（贫血） -皮肤苍白，异常疲倦，头晕目眩，手脚冰冷；
白细胞计数高-发烧，虚弱，不适，流血或瘀伤，头晕，出汗，疼痛或刺痛，食欲不振，体重减轻，视力或思维问题，呼吸困难;要么
神经系统问题-麻木，疼痛，刺痛，无力，灼痛或刺痛，视力或听力问题，呼吸困难。
常见的Tibsovo副作用包括：
心律不齐；
恶心，腹泻，便秘；
发烧，疲倦；
红细胞计数低或白细胞计数高；
咳嗽，气短；
口腔或喉咙痛；
皮疹;
关节痛;要么
手臂或腿肿胀。
这不是副作用的完整列表，并且可能会发生其他副作用。打电话给您的医生，征求有关副作用的医疗建议。您可以通过1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。
还有哪些其他药物会影响Tibsovo？
蒂布索沃会引起严重的心脏问题。如果您还使用某些其他药物来感染，哮喘，心脏病，高血压，抑郁症，精神疾病，癌症，疟疾或艾滋病毒，则患病风险可能更高。
其他药物也可能与伊维西尼发生相互作用，包括处方药和非处方药，维生素和草药产品。告诉您的医生您目前所有的药物以及您开始或停止使用的任何药物。
版权所有1996-2020 Cerner Multum，Inc.版本：2.02。
注意：本文档包含有关依维西尼的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于Tibsovo品牌。
对于消费者
适用于ivosidenib：口服片剂
警告
口服途径（平板电脑）
警告：分化综合症依维生尼治疗的患者有分化综合症的症状，如果不加以治疗可能会致命。症状可能包括发烧，呼吸困难，缺氧，肺部浸润，胸膜或心包积液，体重迅速增加或周围水肿，低血压以及肝，肾或多器官功能障碍。如果怀疑存在分化综合征，则应开始糖皮质激素治疗并进行血流动力学监测，直到症状缓解为止。需要尽早识别和积极处理分化综合征，以减少严重疾病和死亡的可能性。开始治疗时和随访时应向患者描述分化综合征的症状。在开始使用另一种异柠檬酸脱氢酶2抑制剂治疗后的10天内至5个月内就出现了分化综合征。
需要立即就医的副作用
除其需要的作用外，依维sidenib（Tibsovo中包含的活性成分）可能会引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。
服用ivosidenib时，如果有以下任何副作用，请立即与医生联系：
比较普遍;普遍上
- 模糊的视野
- 手，手臂，脚或腿有灼痛，刺痛，麻木或疼痛感
- 胸痛
- 发冷
- 混乱
- 咳嗽
- 排尿减少
- 呼吸困难或劳累
- 移动困难
- 从躺着或坐着的姿势突然起床时头晕，头晕或头昏眼花
- 眼痛
- 晕倒
- 发热
- 普遍的不适感
- 头痛
- 心律不齐，反复发作
- 关节疼痛，僵硬或肿胀
- 下背部，侧面或胃痛
- 肌肉疼痛，抽筋，疼痛或僵硬
- 体重快速增加
- 皮疹
- 针脚的感觉
- 咽喉痛
- 刺痛
- 手臂，脚或小腿肿胀
- 胸闷
- 异常疲倦或虚弱
罕见
- 无法移动手臂和腿
- 手臂和腿部突然麻木和虚弱
不需要立即就医的副作用
伊索替尼的某些副作用可能会发生，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。
请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：
比较普遍;普遍上
- 嘴唇破裂
- 食欲下降
- 腹泻
- 吞咽困难
- 恶心
- 嘴唇，舌头或口腔内部有疮，溃疡或白斑
- 呕吐
对于医疗保健专业人员
适用于ivosidenib：口服片剂
血液学
常见（1％至10％）：血红蛋白减少（60％），白细胞增多（例如白细胞增多，白细胞增多，白细胞计数增加）（38％） [参考]
免疫学的
罕见（0.1％至1％）：格林巴利综合征[Ref]
肌肉骨骼
非常常见（10％或更多）：关节痛（例如，关节痛，背部疼痛，肌肉骨骼僵硬，颈部疼痛，四肢疼痛）（36％），肌痛（例如，肌肉痛，肌肉无力，肌肉骨骼疼痛，肌肉骨骼胸痛，肌肉骨骼疼痛）不适，肋间肌痛）（18％） [参考]
新陈代谢
非常常见（10％或更多）：钠减少（39％），镁减少（38％），尿酸增加（32％），钾减少（31％），磷酸盐减少（25％），食欲下降（18％） ）
常见（1％至10％）：肿瘤溶解综合征[Ref]
肝的
非常常见（10％或更多）：碱性磷酸酶增加（27％），天冬氨酸转氨酶增加（27％），胆红素增加（16％），丙氨酸转氨酶增加（15％） [参考]
呼吸道
非常常见（10％或更多）：呼吸困难（33％），咳嗽（例如，咳嗽，生产性咳嗽，上呼吸道咳嗽综合征）（22％），分化综合征（可与其他常见报道的事件如周围水肿，白细胞增多症，发热，呼吸困难，胸腔积液，低血压，缺氧，肺水肿，肺炎，心包积液，皮疹，体液超负荷，肿瘤溶解综合征，肌酐升高（19％），胸腔积液（13％） [参考]
其他
非常常见（10％或更多）：疲劳（39％），水肿（例如外周水肿，水肿，体液超负荷，体液retention留，面部水肿）（32％）。发热（23％） [参考]
神经系统
非常常见（10％或更多）：头痛（16％），神经病变（例如共济失调，灼热感，步态障碍，格林-巴利综合征，周围神经病变，感觉异常，周围感觉神经病变，周围运动神经病变，感觉障碍）（12 ％） [参考]
肾的
非常常见（10％或更多）：肌酐增加（23％） [参考]
心血管的
非常常见（10％或更多）：胸痛（例如心绞痛，胸痛，胸部不适，非心脏性胸痛）（16％），低血压（例如低血压，体位性低血压）（12％）
常见（1％至10％）：心电图QT延长[参考]
皮肤科
非常常见（10％或更多）：皮疹（例如痤疮性痤疮皮炎，皮炎，皮疹，黄斑丘疹，荨麻疹，皮疹，红斑，黄斑，皮疹，瘙痒，全身性皮疹，丘疹丘疹，皮肤剥脱，皮肤溃疡）（26 ％） [参考]
胃肠道
非常常见（10％或更多）：腹泻（38％），恶心（31％），粘膜炎（例如口疮，食道疼痛，食道炎，牙龈疼痛，牙龈炎，口腔溃疡，粘膜炎症，口腔疼痛，口咽痛，直肠痛，口腔炎（28％），便秘（20％），呕吐（18％），腹痛（16％） [参考]
参考文献
1.“产品信息。Tibsovo（依维司妮）。”马萨诸塞州剑桥市的Agios Pharmaceuticals。
某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。
毒性监测和剂量修改
在开始使用TIBSOVO之前，至少要在第一个月每周一次，第二个月每隔一周一次，在治疗期间每月一次来评估血液计数和血液化学。在治疗的第一个月，每周监测血液肌酸磷酸激酶。在治疗的前3周中，每周至少监测一次心电图（ECG），然后在治疗期间每月至少监测一次。及时处理任何异常[参见不良反应（6.1）] 。
中断给药或减少毒性剂量。剂量调整指南请参见表1。
* 1级为轻度，2级为中度，3级为重度，4级有生命危险。 | |
| 不良反应 | 建议操作 |
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与强CYP3A4抑制剂一起使用的剂量修饰
如果必须与强效CYP3A4抑制剂合用，则将TIBSOVO的剂量减低至每天250 mg。如果停止使用强效抑制剂，则将TIBSOVO剂量（在强CYP3A4抑制剂的至少5个半衰期后）增加至建议剂量500 mg每天一次。
用Tibsovo治疗的患者会出现分化综合症的症状，如果不治疗，可能会致命。症状可能包括发烧，呼吸困难，缺氧，肺部浸润，胸膜或心包积液，体重迅速增加或周围水肿，低血压以及肝，肾或多器官功能障碍。如果怀疑存在分化综合症，则开始糖皮质激素治疗和血流动力学监测，直至症状消失[见警告和注意事项（ 5.1 ）和不良反应（ 6.1 ）]。
Tibsovo的适应症和用法
新诊断的急性粒细胞白血病
经FDA批准的试验，在≥75岁或患有合并症的成年患者中，Tibsovo用于治疗具有易感的异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）突变的新诊断的急性髓细胞性白血病（AML）使用强化诱导化疗[参见剂量和给药方法（ 2.1 ），临床药理学（ 12.1 ）和临床研究（ 14.1 ）]。
复发或难治性急性髓性白血病
Tibsovo适用于治疗具有易感的异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）突变的复发或难治性急性髓细胞性白血病（AML）的成年患者，通过FDA批准的测试检测到这种情况[参见剂量和给药方法（ 2.1 ），临床药理学（ 12.1 ）和临床研究（ 14.2 ）]。
Tibsovo剂量和给药
患者选择
根据血液或骨髓中IDH1突变的存在，选择用Tibsovo治疗AML的患者[请参阅临床研究（http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics。
推荐剂量
Tibsovo的推荐剂量为每天500 mg，每天口服一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。对于没有疾病进展或毒性不可接受的患者，治疗至少6个月，以便有时间进行临床反应。
用食物或不用食物管理蒂布索沃。不要因为伊索替尼的浓度增加而使Tibsovo随高脂饮食一起服用[见警告和注意事项（ 5.2 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。请勿分裂或粉碎Tibsovo片剂。每天大约同一时间口服Tibsovo片剂。如果吐出一定剂量的Tibsovo，请勿再用一次；等待下一次预定的剂量到期。如果在通常的时间错过或未服用Tibsovo，请尽快且在下一次预定剂量之前至少12小时服用。第二天返回正常时间表。不要在12小时内服用2剂。
患有严重肾功能衰竭或严重肝功能不全的患者
尚未对患有既往严重肾或肝功能不全的患者进行Tibsovo治疗的研究。对于患者预先存在严重肾或肝损害，考虑Tibsovo开始治疗前的风险和潜在的好处[见特殊人群中使用（ 8.6 ， 8.7 ）]。
毒性监测和剂量修改
在开始服用Tibsovo之前，应至少在第一个月每周一次，第二个月每隔一周一次，在治疗期间每月一次进行评估，以评估血球计数和血液化学性质。在治疗的第一个月，每周监测血液肌酸磷酸激酶。在治疗的前3周中，每周至少监测一次心电图（ECG），然后在治疗期间每月至少监测一次。迅速处理任何异常[参见不良反应（ 6.1 ）] 。
中断给药或减少毒性剂量。剂量调整指南请参见表1 。
* 1级为轻度，2级为中度，3级为重度，4级有生命危险。 | |
| 不良反应 | 建议操作 |
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与强CYP3A4抑制剂一起使用的剂量修饰
如果必须与强效CYP3A4抑制剂合用，则将Tibsovo的剂量减低至每天250 mg。如果停用强效抑制剂，则增加Tibsovo剂量（在至少5次强CYP3A4抑制剂半衰期后）至建议剂量500 mg每天一次。
剂型和优势
片剂：250毫克蓝色椭圆形薄膜衣片，一侧刻有“ IVO”，另一侧刻有“ 250”。
禁忌症
没有。
警告和注意事项
辨证
在临床试验中，新诊断为AML的患者中有25％（7/28），而用Tibsovo治疗的复发或难治性AML患者中有19％（34/179）经历了分化综合征。分化综合征与骨髓细胞的快速增殖和分化有关，如果不加以治疗，可能危及生命或致命。 Tibsovo治疗的患者的分化综合征的症状包括非感染性白细胞增多，外周水肿，发热，呼吸困难，胸膜积液，低血压，缺氧，肺水肿，肺炎，心包积液，皮疹，体液超负荷，肿瘤溶解综合征和肌酐升高。在7例新诊断为AML的经历了分化综合征的患者中，有6例（86％）康复了。在34例经历分化综合征的复发性或难治性AML患者中，有27例（79％）患者在治疗或中断Tibsovo剂量后康复。分化综合征最早发生于Tibsovo发作后1天至3个月，并且已观察到伴有或不伴有白细胞增多症。
如果怀疑存在分化综合征，则每12小时静脉注射地塞米松10 mg（或等效剂量的替代口服或IV皮质类固醇），并进行血流动力学监测直至改善[见剂量和用法（ 2.3 ）] 。如果观察到伴随的非感染性白细胞增多症，请按照临床指示开始用羟基脲或白细胞去除术治疗。症状缓解后，逐渐减少皮质类固醇和羟基脲的使用，并给予皮质类固醇至少3天。早期停用皮质类固醇和/或羟基脲治疗可能会导致分化综合症的症状复发。如果开始使用皮质类固醇激素后，严重的体征和/或症状持续超过48小时，则中断Tibsovo，直到体征和症状不再严重[见剂量和用法（ 2.3 ）]。
QTc间隔延长
接受Tibsovo治疗的患者可出现QT（QTc）延长[见临床药理学（ 12.2 ）]和室性心律不齐。在临床试验中，用Tibsovo治疗的258名血液系统恶性血液病患者中，有9％的患者QTc间隔大于500毫秒，而14％的患者基线QTc升高大于60毫秒。一名患者出现了由Tibsovo引起的心室纤颤。该临床试验排除了基线QTc≥450毫秒（除非QTc≥450毫秒是由于先前存在束支传导阻滞）或具有长期QT综合征或不受控制或严重的心血管疾病的患者。
将Tibsovo与已知可延长QTc间隔的药物（例如，抗心律失常药物，氟喹诺酮，三唑类抗真菌药，5-HT 3受体拮抗剂）和CYP3A4抑制剂同时使用可能会增加QTc间隔延长的风险（请参见7.1 ），临床药理学（ 12.2 ）] 。进行心电图（ECG）和电解质的监测[参见剂量和用法（ 2.3 ）] 。
对于患有先天性长QTc综合征，充血性心力衰竭，电解质异常的患者，或正在服用已知可延长QTc间隔的药物的患者，可能需要更频繁地进行监测。
如果QTc增加到大于480毫秒且小于500毫秒，则中断Tibsovo。如果QTc增加到大于500毫秒，则中断并减少Tibsovo。在出现QTc间隔延长并伴有致命性心律失常的体征或症状的患者中，永久停用Tibsovo [请参阅剂量和给药方法（ 2.3 ）] 。
格林-巴雷综合征
临床研究中，接受Tibsovo治疗的患者中，发生<1％（2/258）的患者发生Guillain-Barré综合征。监测服用Tibsovo的患者是否出现运动和/或感觉神经病的新体征或症状，例如单侧或双侧无力，感觉改变，感觉异常或呼吸困难。在诊断为格林-巴利综合征的患者中永久停用替博索夫[见剂量和给药方法（ 2.3 ）]。
不良反应
标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应：
- 辨证综合症[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
- QTc间隔延长[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]
- 格林-巴雷综合征[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]
由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。
临床试验经验
由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。
在研究AG120-C-001中，对213例AML患者评估了每日500 mg的Tibsovo单药安全性[参见临床研究（ 14.1和14.2 ）] 。接受季布索沃治疗的患者的中位年龄为68岁（年龄介于18-87之间），其中68％≥65岁，男性51％，白人66％，黑人或非裔美国人，亚裔3％，夏威夷土著或其他太平洋岛民0.5％， 0.5％的美洲印第安人或阿拉斯加原住民，以及24％的其他/未提供。在213名接受Tibsovo的患者中，有37％暴露6个月或更长时间，有14％暴露12个月或更长时间。在213例接受Tibsovo的患者中，≥20％的最常见不良反应包括实验室异常是血红蛋白减少，疲劳，关节痛，钙减少，钠减少，白细胞增多，腹泻，镁减少，水肿，恶心，呼吸困难，尿酸增加，钾下降，碱性磷酸酶增加，粘膜炎，天冬氨酸转氨酶增加，磷酸酶减少，心电图QT延长，皮疹，肌酐增加，咳嗽，食欲下降，肌痛，便秘和发热。
新诊断的AML
在每天经500 mg治疗的28例新诊断为AML的成年人中研究了单药Tibsovo的安全性[见临床研究（ 14.1 ）] 。暴露于Tibsovo的中位时间为4.3个月（范围0.3到40.9个月）。 10名患者（36％）暴露于Tibsovo至少6个月，6名患者（21％）暴露至少1年。
常见的严重不良反应（≥5％）包括分化综合征（18％），心电图QT延长（7％）和疲劳（7％）。有1例后可逆性脑病综合征（PRES）。
导致剂量中断的常见不良反应（≥10％）包括心电图QT延长（14％）和分化综合征（11％）。由于心电图QT延长，有两名（7％）患者需要减少剂量。一名患者因腹泻和PRES而需要永久停药。
表2列出了试验中最常见的不良反应。
1分组的术语包括白细胞增多，白细胞增多和白细胞计数增加。 2辨别综合征可能与其他普遍报道的事件相关，例如外周水肿，白细胞增多，发热，呼吸困难，胸腔积液，低血压，缺氧，肺水肿，肺炎，心包积液，皮疹，体液超负荷，肿瘤溶解综合征和肌酐升高。 3分组的术语包括腹痛，上腹痛，腹部不适和腹部压痛。 4分组术语包括口疮溃疡，食道疼痛，食道炎，齿龈疼痛，牙龈炎，口腔溃疡，粘膜炎症，口腔疼痛，口咽痛，proctalgia和口腔炎。 5分组术语包括虚弱和疲劳。 6分组术语包括浮肿，面部浮肿，体液过多，体液retention留，血容量过多，周围性水肿和面部浮肿。 7分组术语包括关节痛，背痛，肌肉骨骼僵硬，颈部疼痛和四肢疼痛。 8分组术语包括肌痛，肌肉无力，肌肉骨骼疼痛，肌肉骨骼胸痛，肌肉骨骼不适和肋间肌痛。 9分组术语包括烧灼感，腰ac神经丛病变，周围神经病变，感觉异常和周围运动神经病变。 10分组术语包括呼吸困难，劳累性呼吸困难，缺氧和呼吸衰竭。 11分组术语包括咳嗽，生产性咳嗽和上呼吸道咳嗽综合症。 12分组术语包括痤疮性皮炎，皮炎，皮疹，丘疹黄斑丘疹，荨麻疹，皮疹红斑，黄斑皮疹，皮疹瘙痒，皮疹泛红，皮疹丘疹，皮肤剥脱和皮肤溃疡。 | ||||
| 蒂布索沃 （每天500毫克） N = 28 | ||||
| 身体系统 不良反应 | 所有年级 n（％） | 等级≥3 n（％） | ||
| 血液系统和淋巴系统疾病 | ||||
| 白细胞增多症1 | 10（36） | 2（7） | ||
| 分化综合症2 | 7（25） | 3（11） | ||
| 胃肠道疾病 | ||||
| 腹泻 | 17（61） | 2（7） | ||
| 恶心 | 10（36） | 2（7） | ||
| 腹痛3 | 8（29） | 1（4） | ||
| 便秘 | 6（21） | 1（4） | ||
| 呕吐 | 6（21） | 1（4） | ||
| 粘膜炎4 | 6（21） | 0 | ||
| 消化不良 | 3（11） | 0 | ||
| 一般疾病和管理场所状况 | ||||
| 疲劳5 | 14（50） | 4（14） | ||
| 水肿6 | 12（43） | 0 | ||
| 调查 | ||||
| 心电图QT延长 | 6（21） | 3（11） | ||
| 体重减轻 | 3（11） | 0 | ||
| 代谢与营养失调 | ||||
| 食欲下降 | 11（39） | 1（4） | ||
| 肌肉骨骼和结缔组织疾病 | ||||
| 关节痛7 | 9（32） | 1（4） | ||
| 肌痛8 | 7（25） | 1（4） | ||
| 神经系统疾病 | ||||
| 头晕 | 6（21） | 0 | ||
| 神经病9 | 4（14） | 0 | ||
| 头痛 | 3（11） | 0 | ||
| 呼吸，胸和纵隔疾病 | ||||
| 呼吸困难10 | 8（29） | 1（4） | ||
| 咳嗽11 | 4（14） | 0 | ||
| 皮肤和皮下组织疾病 | ||||
| 瘙痒 | 4（14） | 1（4） | ||
| 皮疹12 | 4（14） | 1（4） | ||
表3显示了在新诊断为AML的患者中观察到的选定基准后实验室值的变化。
1实验室异常的定义是新的或与基线相比至少恶化了一个等级，或者基线未知时。 | ||||
| Tibsovo（每日500毫克） N = 28 | ||||
| 参数 | 所有年级 n（％） | 等级≥3 n（％） | ||
| 血红蛋白减少 | 15（54） | 12（43） | ||
| 碱性磷酸酶升高 | 13（46） | 0 | ||
| 钾减少 | 12（43） | 3（11） | ||
| 钠减少 | 11（39） | 1（4） | ||
| 尿酸增加 | 8（29） | 1（4） | ||
| 天冬氨酸转氨酶增加 | 8（29） | 1（4） | ||
| 肌酐增加 | 8（29） | 0 | ||
| 镁减少 | 7（25） | 0 | ||
| 钙减少 | 7（25） | 1（4） | ||
| 磷酸盐减少 | 6（21） | 2（7） | ||
| 丙氨酸转氨酶增加 | 4（14） | 1（4） | ||
复发或难治性AML
在每天用500 mg治疗的179例复发或难治性AML成人中研究了单药Tibsovo的安全性[见临床研究（ 14.2 ）]。
暴露于Tibsovo的中位时间为3.9个月（范围为0.1到39.5个月）。 65例患者（36％）暴露于Tibsovo至少6个月，16例患者（9％）暴露至少1年。
严重不良反应（≥5％）为分化综合征（10％），白细胞增多（10％）和心电图QT延长（7％）。有1例进行性多灶性白质脑病（PML）。
导致剂量中断的最常见不良反应是心电图QT延长（7％），分化综合征（3％），白细胞增多（3％）和呼吸困难（3％）。 179名患者中有5名（3％）由于不良反应而需要降低剂量。导致剂量降低的不良反应包括心电图QT延长（1％），腹泻（1％），恶心（1％），血红蛋白减少（1％）和转氨酶增加（1％）。导致永久停药的不良反应包括Guillain-Barré综合征（1％），皮疹（1％），口腔炎（1％）和肌酐升高（1％）。
试验中报告的最常见不良反应见表4 。
1分组的术语包括白细胞增多，白细胞增多和白细胞计数增加。 2辨别综合征可能与其他普遍报道的事件相关，例如外周水肿，白细胞增多，发热，呼吸困难，胸腔积液，低血压，缺氧，肺水肿，肺炎，心包积液，皮疹，体液超负荷，肿瘤溶解综合征和肌酐升高。 3分组术语包括口疮溃疡，食道疼痛，食道炎，牙龈疼痛，牙龈炎，口腔溃疡，粘膜炎症，口腔疼痛，口咽痛，proctalgia和口腔炎。 4分组术语包括呕吐和呕吐。 5分组的术语包括腹痛，上腹部痛，腹部不适和腹部压痛。 6分组术语包括虚弱和疲劳。 7分组术语包括周围性水肿，水肿，体液过多，体液retention留和面部水肿。 8分组的术语包括心绞痛，胸痛，胸部不适和非心脏性胸痛。 9分组术语包括关节痛，背部疼痛，肌肉骨骼僵硬，颈部疼痛和四肢疼痛。 10分组术语包括肌痛，肌肉无力，肌肉骨骼疼痛，肌肉骨骼胸痛，肌肉骨骼不适和肋间肌痛。 11分组的术语包括共济失调，灼热感，步态障碍，格林-巴利综合征，周围神经病，感觉异常，周围感觉神经病，周围运动神经病和感觉障碍。 12分组术语包括咳嗽，生产性咳嗽和上呼吸道咳嗽综合症。 13分组术语包括呼吸困难，呼吸衰竭，缺氧和劳累性呼吸困难。 14分组术语包括痤疮性皮炎，皮炎，皮疹，丘疹黄斑丘疹，荨麻疹，皮疹红斑，黄斑皮疹，皮疹瘙痒，皮疹泛发，皮疹丘疹，皮肤剥脱和皮肤溃疡。 15分组术语包括低血压和体位性低血压。 | ||
| Tibsovo（每日500毫克） N = 179 | ||
| 身体系统 | 所有年级 | 等级≥3 |
| 不良反应 | n（％） | n（％） |
| 血液系统和淋巴系统疾病 | ||
| 白细胞增多症1 | 68（38） | 15（8） |
| 分化综合症2 | 34（19） | 23（13） |
| 胃肠道疾病 | ||
| 腹泻 | 60（34） | 4（2） |
| 恶心 | 56（31） | 1（1） |
| 粘膜炎3 | 51（28） | 6（3） |
| 便秘 | 35（20） | 1（1） |
| 呕吐4 | 32（18） | 2（1） |
| 腹痛5 | 29（16） | 2（1） |
| 一般疾病和管理场所状况 | ||
| 疲劳6 | 69（39） | 6（3） |
| 水肿7 | 57（32） | 2（1） |
| 发热 | 41（23） | 2（1） |
| 胸痛8 | 29（16） | 5（3） |
| 调查 | ||
| 心电图QT延长 | 46（26） | 18（10） |
| 代谢与营养失调 | ||
| 食欲下降 | 33（18） | 3（2） |
| 肿瘤溶解综合征 | 14（8） | 11（6） |
| 肌肉骨骼和结缔组织疾病 | ||
| 关节痛9 | 64（36） | 8（4） |
| 肌痛10 | 33（18） | 1（1） |
| 神经系统疾病 | ||
| 头痛 | 28（16） | 0 |
| 神经病11 | 21（12） | 2（1） |
| 呼吸，胸和纵隔疾病 | ||
| 咳嗽12 | 40（22） | 1（<1） |
| 呼吸困难13 | 59（33） | 16（9） |
| 胸腔积液 | 23（13） | 5（3） |
| 皮肤和皮下组织疾病 | ||
| 皮疹14 | 46（26） | 4（2） |
| 血管疾病 | ||
| 低血压15 | 22（12） | 7（4） |
表5显示了在复发或难治性AML患者中观察到的选定基准后实验室值的变化。
1实验室异常的定义是新的或与基线相比至少恶化了一个等级，或者基线未知时。 | ||
| Tibsovo（每日500毫克） N = 179 | ||
| 参数 | 所有年级 | 等级≥3 |
| n（％） | n（％） | |
| 血红蛋白减少 | 108（60） | 83（46） |
| 钠减少 | 69（39） | 8（4） |
| 镁减少 | 68（38） | 0 |
| 尿酸增加 | 57（32） | 11（6） |
| 钾减少 | 55（31） | 11（6） |
| 碱性磷酸酶升高 | 49（27） | 1（1） |
| 天冬氨酸转氨酶增加 | 49（27） | 1（1） |
| 磷酸盐减少 | 45（25） | 15（8） |
| 肌酐增加 | 42（23） | 2（1） |
| 丙氨酸转氨酶增加 | 26（15） | 2（1） |
| 胆红素升高 | 28（16） | 1（1） |
药物相互作用
其他药物对依夫西尼的影响
| CYP3A4抑制剂 | |
| 临床影响 |
|
| 预防或管理 |
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| 强CYP3A4诱导剂 | |
| 临床影响 |
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| 预防或管理 |
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| QTc延长药 | |
| 临床影响 |
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| 预防或管理 |
|
依夫西尼对其他药物的作用
Ivosidenib诱导CYP3A4并可能诱导CYP2C9共同给药会降低对CYP3A4敏感底物的药物浓度，并可能降低对CYP2C9敏感底物的药物浓度[见临床药理学（ 12.3 ）] 。在Tibsovo治疗期间使用替代疗法，这些疗法不是CYP3A4和CYP2C9的敏感底物。由于预期的抗真菌功效会下降，因此请勿将Tibsovo与伊曲康唑或酮康唑（CYP3A4底物）一起使用。联合使用Tibsovo可能会降低激素避孕药的浓度，请考虑在接受Tibsovo的患者中采用其他避孕方法。如果不可避免地将Tibsovo与敏感的CYP3A4底物或CYP2C9底物并用，请监测患者这些药物的治疗效果。
在特定人群中的使用
怀孕
风险摘要
根据动物胚胎-胎儿毒性研究，对孕妇服用Tibsovo可能会造成胎儿伤害。目前尚无有关孕妇使用Tibsovo的数据可告知与药物有关的重大先天缺陷和流产风险。在动物胚胎-胎儿毒性研究中，在器官发生过程中，对怀孕的大鼠和兔子口服依维斯妥单抗与胚胎-胎儿死亡率和生长改变有关，该变化始于基于推荐人剂量下AUC的稳态临床暴露量的2倍（请参阅数据）。如果在怀孕期间使用该药物，或者如果患者在服药期间怀孕，请告知患者胎儿的潜在危险。
对于所指示的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。无论母亲的健康状况或药物使用情况如何，妊娠的不良后果都会发生。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％-4％和15％-20％。
数据
动物资料
在器官发生过程中（妊娠第6-17天）以500 mg / kg /天的剂量给怀孕的大鼠服用依夫西尼布与不良的胚胎-胎儿效应有关，包括降低胎儿体重和骨骼变化。在每天建议剂量500毫克的情况下，这些效应在大鼠中的暴露量约为人体暴露量的2倍。
在器官发生期间（妊娠第7至20天）接受治疗的怀孕兔子中，依维西德尼的母体毒性为180 mg / kg / day（在建议的每日剂量500 mg的情况下暴露于人的暴露量的3.9倍）对母体有毒性，并且还会引起自然流产如减少的胎儿体重，骨骼变化和内脏变化。
哺乳期
风险摘要
目前尚无关于人乳中存在依维替尼或其代谢产物，对母乳喂养的孩子的影响或对牛奶生产的影响的数据。由于许多药物会从人乳中排出，并且由于母乳喂养的儿童可能产生不良反应，因此建议女性在使用Tibsovo治疗期间以及在最后一次给药后至少1个月不要母乳喂养。
儿科用
尚未确定Tibsovo在儿科患者中的安全性和有效性。
老人用
在临床研究中，新诊断为AML的34例患者中有33例（97％）为65岁或以上，而19例患者（56％）为75岁或以上。在临床研究的179例复发性或难治性AML患者中，有112名（63％）为65岁或以上，而40名患者（22％）为75岁或以上。在65岁以上的复发或难治性AML患者与年龄较大和较年轻的患者之间，未观察到有效性或安全性的总体差异。
肾功能不全
对于轻度或中度肾功能不全（eGFR≥30 mL / min / 1.73m 2 ，MDRD）的患者，建议不改变起始剂量。依维多尼布在严重肾功能不全（eGFR <30 mL / min / 1.73m 2 ，MDRD）或需要透析的肾功能不全患者中的药代动力学和安全性尚不清楚[见临床药理学（ 12.3 ）] 。对于已存在严重肾功能不全或需要透析的患者，在开始使用Tibsovo治疗之前，应考虑其风险和潜在益处。
肝功能不全
对于轻度或中度（Child-Pugh A或B）肝功能不全的患者，建议不改变起始剂量[参见临床药理学（ 12.3 ）] 。依维替尼在重度肝功能不全（Child-Pugh C）患者中的药代动力学和安全性尚不清楚。对于已存在严重肝功能不全的患者，在开始使用Tibsovo治疗之前，应考虑其风险和潜在益处。
Tibsovo说明
Tibsovo（ivosidenib）是异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）酶的抑制剂。化学名称是（2 S ） -N -{（1 S ）-1-（2-氯苯基）-2-[（（3,3-二氟环丁基）-氨基] -2-氧代乙基} -1-（4-氰基吡啶） -2-基） -N- （5-氟吡啶-3-基）-5-氧吡咯烷-2-羧酰胺。
化学结构为：
分子式为C 28 H 22 C1F 3 N 6 O 3 ，分子量为583.0 g / mol。 Ivosidenib实际上不溶于pH 1.2至7.4的水溶液。
Tibsovo（ivosidenib）有250毫克的薄膜衣片，可以口服。每片含有以下非活性成分：胶体二氧化硅，交联羧甲基纤维素钠，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，硬脂酸镁，微晶纤维素和月桂基硫酸钠。片剂包衣包含FD＆C蓝色＃2，羟丙甲纤维素，乳糖一水合物，二氧化钛和三醋精。
Tibsovo-临床药理学
作用机理
Ivosidenib是靶向突变异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）酶的小分子抑制剂。易感的IDH1突变定义为导致白血病细胞中2-羟基戊二酸（2-HG）水平升高的突变，其功效可通过以下方法预测：1）推荐剂量的依维西尼布具有临床意义的缓解和/或2）抑制IDH1突变根据验证的方法，在推荐剂量下，依维替尼的浓度可持续存在酶促活性。最常见的此类突变是R132H和R132C取代。
已显示在体外，Ivosidenib抑制选定的IDH1 R132突变体的浓度比野生型IDH1低得多。伊索替尼对突变IDH1酶的抑制作用导致2-HG水平降低，并在IDH1突变的AML小鼠异种移植模型中体外和体内诱导了髓样分化。在患有IDH1突变的AML患者的血液样本中，依维西德尼降低了2-HG体内水平，减少了胚盘计数，并增加了成熟髓样细胞的百分比。
药效学
观察到每天服用500毫克的依维替尼单剂量可降低帕提类药物的血浆2-HG浓度
已知总共有404种药物与Tibsovo（ivosidenib）相互作用。
- 223种主要药物相互作用
- 171种中等程度的药物相互作用
- 10种次要药物相互作用
检查互动
最常检查的互动
查看Tibsovo（ivosidenib）与以下药物的相互作用报告。
- Advair Diskus（氟替卡松/沙美特罗）
- 提倡（抗血友病因子）
- Baraclude（恩替卡韦）
- 克里西万（indinavir）
- Epivir-HBV（拉米夫定）
- Humira（阿达木单抗）
- 腹膜内（心得安）
- 杀虫酶（沙奎那韦）
- Isentress（raltegravir）
- 卡乐特拉（洛匹那韦/利托那韦）
- 卡里德科（ivacaftor）
- 甲氨蝶呤LPF钠（甲氨蝶呤）
- Retrovir（齐多夫定）
- 雷雅兹（atazanavir）
- Sporanox（伊曲康唑）
- Stribild（cobicistat / elvitegravir /恩曲他滨/替诺福韦）
- 西斯塔瓦（efavirenz）
- 替西卡（替比夫定）
- Videx（二danosine）
- Zydelig（依地利昔布）
Tibsovo（ivosidenib）酒精/食物相互作用
Tibsovo（ivosidenib）与酒精/食物有1种相互作用
Tibsovo（ivosidenib）疾病相互作用
与Tibsovo（ivosidenib）的两种疾病相互作用包括：
- QTc间隔延长
- 肾/肝
药物相互作用分类
| 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 | |
| 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 | |
| 临床意义最小。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 | |
| 没有可用的互动信息。 |
药物状态
- 可用性 仅处方
- 怀孕和哺乳 现有风险数据
- CSA时间表* 不是管制药物
- 审批历史 FDA批准2018
美国日本医生
Heather Benjamin MD
Heather Benjamin MD
Suzanne Reitz MD
Heather Miske DO
Heather Miske DO
渡邊剛
宮崎総一郎 中部大学特聘教授
百村伸一 教授
村上和成 教授
