Envarsus XR

Envarsus XR的适应症和用法

De Novo肾脏移植患者的器官排斥反应的预防

Envarsus XR与其他免疫抑制剂联合用于肾脏移植患者中预防器官排斥[见临床研究（14.1） ]。

预防肾移植患者从立即发布制剂转换为器官排斥反应的方法

Envarsus XR与其他免疫抑制剂联用，可预防由他克莫司速释制剂转化的肾移植患者的器官排斥反应[参见临床研究（14.2） ]。

Envarsus XR剂量和管理

重要管理说明

• Envarsus XR（他克莫司缓释片）不可与他克莫司缓释胶囊，他克莫司胶囊和他克莫司口服混悬液互换或替代。他克莫司暴露不足或过度暴露可能导致移植排斥或其他严重不良反应[见警告和注意事项（5.3） ]。在没有免疫抑制治疗经验的医生的监督下，切勿使用Envarsus XR。
• Envarsus XR应该在一天的同一时间（最好在早晨）连续空腹服用，以确保一致且最大可能的药物暴露，至少在饭前1小时或饭后2小时[请参阅临床药理学] （12.3） ]。
• 建议患者将Envarsus XR片剂与液体（最好是水）一起吞下；患者不得咀嚼，分割或压碎片剂。
• 如果错过剂量，请指示患者在错过剂量后15小时内尽快服用。超出15小时的时间范围后，请指示患者等待直到通常的计划时间服用下一次常规每日剂量。指示患者不要将下一剂加倍。
• 患者在服用ENVARSUS XR时应避免吃葡萄柚或喝葡萄柚汁或酒精饮料[见药物相互作用（7.2） ]。

De Novo肾脏移植患者的剂量

新生肾脏移植患者Envarsus XR的建议起始剂量为0.14 mg / kg /天。根据排斥反应和耐受性的临床评估结果确定滴定剂Envarsus XR的剂量，并达到全血谷浓度范围（参见表1 ）。

他克莫司速释制剂的剂量转换

要从他克莫司速释产品转换为Envarsus XR，每天应以他克莫司速释产品每日总剂量的80％的剂量施用Envarsus XR。监测他克莫司全血谷浓度并滴定Envarsus XR剂量，以达到4至11 ng / mL的全血谷浓度范围。

非裔美国人患者，肝功能不全患者，药物相互作用的剂量调整

与高加索患者相比，非裔美国人患者可能需要调整到更高的Envarsus XR剂量，以达到可比较的谷浓度[见在特定人群中使用（8.8） ，临床药理学（12.3） ]。

由于严重肝功能不全（Child-Pugh≥10）患者的清除率降低和半衰期延长，这些患者可能需要较低的Envarsus XR起始剂量[见临床药理学（12.3） ]。

与CYP3A诱导剂或CYP3A抑制剂同时给药时，可能需要调整Envarsus XR的剂量[见警告和注意事项（5.9） ，药物相互作用（7.2） ]。

治疗药物监测

在开始给药后的第一周以及在任何剂量变化后，CYP3A诱导剂和/或抑制剂共同给药改变后的至少几天内，至少两次测量他克莫司全血谷浓度[见药物相互作用（7） ]。 ，或肾或肝功能改变后。在解释测量的浓度时，应考虑达到他克莫司稳态的时间大约是在开始或更改Envarsus XR剂量后7天。

使用经过验证的测定法[例如免疫测定法或高效液相色谱和串联质谱检测（HPLC / MS / MS）]监测他克莫司全血谷浓度。他克莫司的免疫抑制活性主要是由于母体药物而不是其代谢产物。免疫测定可能会与代谢产物以及母体药物发生反应。因此，通过免疫测定获得的全血他克莫司谷浓度可能在数值上高于使用HPLC / MS / MS进行测定获得的浓度。必须在了解所用测定方法的基础上，将患者的全血他克莫司谷浓度与处方信息和其他公开文献中所述浓度进行比较。

剂型和优势

椭圆形，白色至灰白色未包衣的缓释片，一侧压印有“ TCS”：

• 0.75毫克缓释片剂：在另一侧凹陷有“ 0.75”。
• 1 mg缓释片剂：在另一侧凹陷有“ 1”。
• 4 mg缓释片剂：在另一侧凹陷有“ 4”。

禁忌症

Envarsus XR被禁止用于他克莫司超敏反应的患者。

警告和注意事项

淋巴瘤和其他恶性肿瘤

包括Envarsus XR在内的免疫抑制剂会增加发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤（尤其是皮肤）的风险。该风险似乎与免疫抑制的强度和持续时间有关，而不是与使用任何特定药物有关。检查患者的皮肤变化，并建议穿着防护服并使用具有高保护因子的防晒霜，避免或限制暴露于阳光和紫外线。

在免疫抑制的器官移植患者中已报道了与爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）相关的移植后淋巴组织增生性疾病（PTLD）。在EBV血清阴性的个体中，PTLD的风险似乎最大。在治疗期间监测EBV血清学。

严重感染

包括Envarsus XR在内的免疫抑制剂会增加发生细菌，病毒，真菌和原生动物感染（包括机会性感染）的风险。这些感染可能导致严重后果，包括致命后果。报告的严重病毒感染包括：

• 多瘤病毒相关的肾病（尤其是由于BK病毒感染），
• JC病毒相关的进行性多灶性白质脑病（PML），以及
• 巨细胞病毒（CMV）感染：接受CMV血清反应阳性供体器官的CMV血清阴性移植患者罹患CMV病毒血症和CMV疾病的风险最高。

监测感染的发展并调整免疫抑制方案，以平衡排斥的风险和感染的风险[见不良反应（6.1） ] 。

不能与其他他克莫司产品互换-用药错误

他克莫司胶囊和他克莫司缓释胶囊之间存在用药错误，包括替代和分配错误，这导致严重不良反应，包括移植排斥或其他不良反应，原因是他克莫司暴露不足或过度。 Envarsus XR不可与他克莫司缓释胶囊，他克莫司胶囊或他克莫司口服混悬液互换或替代。指导患者和看护者识别Envarsus XR片剂的外观[参见剂量形式和优势（3） ]，并与他们的医疗保健提供者确认是否分配了其他产品或剂量说明已更改。

移植后新发糖尿病

Envarsus XR在肾移植患者中引起新的移植后糖尿病（NODAT），在某些患者中可能是可逆的。非裔美国人和西班牙裔肾脏移植患者的风险增加。监测血糖浓度并适当治疗[见不良反应（6.1）和在特定人群中的使用（8.8） ] 。

Envarsus XR和药物相互作用引起的肾毒性

与其他钙调神经磷酸酶抑制剂一样，Envarsus XR可能引起急性或慢性肾毒性。对于血清肌酐升高和他克莫司全血谷浓度高于建议范围的患者，应考虑降低剂量。

肾毒性的风险可能会增加当Envarsus XR被伴随地CYP3A抑制剂给药（通过增加他克莫司的全血浓度），或与肾毒性药物（例如，氨基糖苷类，更昔洛韦，两性霉素B，顺铂，核苷酸逆转录酶抑制剂，蛋白酶抑制剂）[参见不良反应（ 6.1，6.2 ） ，药物相互作用（7.2） ] 。监测肾功能并考虑减少剂量，如果发生肾毒性。

神经毒性

Envarsus XR可能引起一系列神经毒性。最严重的神经毒性包括后可逆性脑病综合征（PRES），ir妄，癫痫发作和昏迷。其他包括震颤，感觉异常，头痛，精神状态改变以及运动和感觉功能的改变[见不良反应（ 6.1、6.2 ） ]。由于症状可能与他克莫司全血谷浓度在或高于推荐范围有关，因此应监测神经系统症状，如果发生神经毒性，应考虑减少Envarsus XR的剂量或停用。

高钾血症

他克莫司包括Envarsus XR已报道轻度至重度高钾血症，可能需要治疗。与高钾血症相关的药物（如保钾利尿剂，ACEI抑制剂，血管紧张素受体阻滞剂）的同时使用可能会增加高钾血症的风险[见不良反应（6.1 ）]。在治疗期间定期监测血清钾水平。

高血压

高血压是Envarsus XR治疗的常见不良反应，可能需要抗高血压治疗[见不良反应（6.1） ] 。一些降压药会增加高钾血症的风险[见警告和注意事项（5.7） ] 。钙通道阻滞剂可能会增加他克莫司的血药浓度，并需要降低Envarsus XR的剂量[见药物相互作用（7.2） ] 。

强CYP3A诱导剂的拒绝风险和强CYP3A抑制剂发生严重不良反应的风险

并用强效CYP3A诱导剂可能会增加他克莫司的代谢，导致全血谷浓度降低和排斥反应的风险增加。相反，强CYP3A抑制剂的同时使用可能会降低他克莫司的代谢，导致更高的全血谷浓度和更大的严重不良反应（例如，神经毒性，QT延长）的风险[见警告和注意事项（ 5.6，5.10） ] 。因此，当将Envarsus XR与强效CYP3A抑制剂（例如，包括但不限于telaprevir，boceprevir，ritonavir，酮康唑，伊曲康唑，伏立康唑，克拉霉素）或强效CYP3A诱导剂共同给药时，应调整Envarsus XR剂量并监测他克莫司全血谷浓度。包括但不限于利福平，利福布汀[请参阅剂量和用法（ 2.3，2.5 ） ，药物相互作用（7.2） ] 。

QT延长

Envarsus XR可能会延长QT / QTc间隔并导致“尖角扭转性发作”。先天性长QT综合征患者应避免使用Envarsus XR。考虑对患有充血性心力衰竭，缓慢性心律失常，服用某些抗心律不齐药物或导致QT延长的产品以及患有电解质紊乱（例如低钾血症，低钙血症）的患者在治疗期间定期获取心电图并监测电解质（镁，钾，钙） ，或低镁血症）。

当将Envarsus XR与其他底物和/或CYP3A抑制剂共同给药时，应降低Envarsus XR剂量，监测他克莫司全血浓度，并监测QT延长[见剂量和给药方法（2.5） ，药物相互作用（7.2） ] 。

免疫接种

在可能的情况下，在Envarsus XR移植和治疗之前，应给予完整的疫苗补品。

在Envarsus XR治疗期间，避免使用减毒活疫苗（例如鼻内流感，麻疹，腮腺炎，风疹，口服脊髓灰质炎，卡介苗，黄热病，水痘和TY21a伤寒疫苗）。

在Envarsus XR的治疗过程中，被证明在移植后可以安全施用的灭活疫苗可能没有足够的免疫原性。

纯红细胞发育不良

他克莫司治疗的患者中有纯红细胞发育不全（PRCA）的病例报道。所有这些患者都报告了PRCA的危险因素，例如细小病毒B19感染，潜在疾病或与PRCA相关的药物。他克莫司引起的PRCA的机制尚未阐明。如果诊断出PRCA，请考虑停用Envarsus XR。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下具有临床意义的药物不良反应：

• 淋巴瘤和其他恶性肿瘤[请参阅盒装警告，警告和注意事项（5.1） ]
• 严重感染[请参阅盒装警告，警告和注意事项（5.2） ]
• 移植后新发糖尿病[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• Envarsus XR和药物相互作用引起的肾毒性[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 神经毒性[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 高钾血症[请参阅警告和注意事项（5.7） ]
• 高血压[请参阅警告和注意事项（5.8） ]
• QT延长[请参阅警告和注意事项（5.10） ]
• 纯红细胞发育不良[请参阅警告和注意事项（5.12） ]

临床研究经验

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。此外，临床研究并非旨在就研究的不良反应跨研究组建立比较差异。

研究1-De Novo肾脏移植受者的3期临床研究

研究1（NCT 01187953）是一项3阶段随机研究，涉及接受Envarsus XR（N = 268）或他克莫司[立即释放]胶囊（N = 275）和伴随的免疫抑制剂治疗的新生肾脏移植患者盲法，随机，跨国研究[请参见临床研究（14.1） ]。经过12个月的治疗，在Envarsus XR和他克莫司胶囊治疗组中，由于不良反应而终止治疗的患者比例分别为8.6％和9.8％。在Envarsus XR治疗组中导致研究药物停药的最常见不良反应是食道炎，多瘤病毒相关性肾病，移植物功能障碍，移植肾的并发症和糖尿病，每一种均导致ENVARSUS XR治疗患者停药0.7％。在研究1中，从头开始接受0.17 mg / kg /天的初始剂量的肾脏移植患者高于推荐的Envarsus XR开始的0.14 mg / kg /天的初始剂量，超过了推荐的他克莫司低谷浓度达在移植后的前1至2周内为57 ng / mL [请参阅剂量和用法（2.2） ]。

传染病

表2列出了研究1中接受Envarsus XR或他克莫司[立即释放]胶囊治疗的新肾移植受者中感染，严重感染和病原学感染的总体发生率。

移植后新发糖尿病

新出现的移植后糖尿病（NODAT）定义为空腹血糖≥126 mg / dL，餐后2小时餐后血糖至少200 mg / dL（口服葡萄糖耐量试验）在两个或两个以上的复合发生多个连续的场合基线后，为≥31天胰岛素的需求，口服降糖药使用≥31天，或糖化血红蛋白≥6.5％（随机至少3个月后），肾移植患者没有糖尿病病史中。下表3总结了研究1至移植后一年NODAT的发生率[见警告和注意事项（5.4） ] 。

常见不良反应

表4中按治疗组显示了在研究1中，与接受他克莫司[立即释放]胶囊治疗相比，接受Envarsus XR治疗的患者中≥10％发生不良反应的发生率在研究1中显示。

De Novo肾脏移植受者的研究2-2期临床研究

研究2（NCT00765661）是一项开放样本的2期研究，在新肾移植患者中进行，随机分为每日一次Envarsus XR（N = 32）或每日两次他克莫司[速释]胶囊（N = 31）。该研究在美国进行，患者从死者或活着的供者那里获得了器官。在最初的2周内对药代动力学进行了评估，另外进行了50周的治疗，并进行了随访以评估其安全性和有效性[参见临床研究（14.1） ]。

Envarsus XR的起始剂量为0.14 mg / kg /天（每天给予一次），他克莫司[立即释放]胶囊的起始剂量为0.2 mg / kg /天（每天给予两次）。在给药前第2天，Envarsus XR组中他克莫司谷浓度在6至11 ng / mL之上，以下和以下的患者比例分别为53％，11％和37％。研究2中0.14 mg / kg /天的起始剂量构成了从头移植肾患者的推荐剂量的基础。

在研究2中没有死亡或移植失败。每组中有两名患者因不良事件而停药。最常见的不良反应包括感染和心血管事件，通常与研究1中报道的相似。

研究从他克莫司胶囊转化为稳定的肾脏移植受者的3期3期临床研究

在研究3（NCT00817206）中，在开放标签，随机，多国研究中，使用Envarsus XR（N = 162）或他克莫司[立即释放]胶囊（N = 162）和伴随的免疫抑制剂治疗稳定的肾移植患者[请参阅临床研究（14.2） ]。经过12个月的治疗，在Envarsus XR和他克莫司胶囊治疗组中，由于不良反应而终止治疗的患者比例分别为7.4％和1.2％。导致Envarsus XR治疗组中最终止研究药物的最常见不良反应是心脏骤停（2次事件）。

传染病

表5显示了在接受Envarsus XR或他克莫司胶囊治疗的稳定的肾脏移植受者中，感染，严重感染和病原学感染的总体发生率见表5。

移植后新发糖尿病

空腹血糖≥126mg / dL，餐后2小时血糖至少200 mg / dL（口服葡萄糖耐量试验）连续2次或更多次的复合发生定义为新发性移植后糖尿病（NODAT）在没有糖尿病病史的肾移植患者中，在基线后，胰岛素需求≥31天，口服降糖药≥31天或HbA1c≥6.5％（随机分配后至少3个月）的情况下。下表6总结了在移植后一年内稳定肾脏移植研究中NODAT的发生率[见警告和注意事项（5.4） ] 。

常见不良反应

在研究3中，使用Envarsus XR观察到的最常见的不良反应（≥10％）是腹泻（14％），而血肌酐增加了（12％）。

上市后经验

根据他克莫司在美国和美国以外的市场营销经验，已经报告了以下不良反应。由于这些反应是自愿报告的，其人口规模不确定，因此，始终无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。由于其严重性，报告频率或与Envarsus XR因果关系的强度，已包括以下反应：

• 血液和淋巴系统疾病：粒细胞缺乏症，血纤维蛋白原减少，弥散性血管内凝血，溶血性贫血，溶血性尿毒症综合征，白细胞减少症，高热性中性粒细胞减少症，全血细胞减少症，活化的部分凝血活酶时间延长，纯红细胞发育不良[见警告和注意事项（5.12） ，血小板减少性紫癜，血栓性血小板减少性紫癜，血栓性微血管病
• 心脏疾病：房颤，房扑，心律不齐，心脏骤停，心电图T波异常，潮红，心肌肥大，心肌梗塞，心肌缺血，心包积液，QT延长，室上性室上前收缩，室上性室上性心动过速血栓形成，心室纤颤
• 耳部疾病：包括耳聋在内的听力损失
• 眼疾：失明，视神经病变，畏光，视神经萎缩
• 胃肠道疾病：腹痛，结肠炎，吞咽困难，胃肠道穿孔，胃排空障碍，肠梗阻，口腔溃疡，腹膜炎，胃溃疡
• 肝胆疾病：胆管狭窄，胆管炎，肝硬化，脂肪肝，肝细胞溶解，肝衰竭，肝坏死，肝脂肪变性，黄疸，出血性胰腺炎，坏死性胰腺炎，静脉闭塞性肝病，肝炎（急性和慢性）
• 过敏反应：过敏，史蒂文斯-约翰逊综合征，中毒性表皮坏死溶解，荨麻疹
• 免疫系统疾病：移植物抗宿主病（急性和慢性）
• 代谢和营养失调：糖尿，淀粉酶增加，胰腺炎
• 肌肉骨骼和结缔组织疾病：肌痛，多关节炎，横纹肌溶解
• 肿瘤：淋巴瘤，包括与EBV相关的淋巴增生性疾病，PTLD [请参阅警告和注意事项（5.1） ] ；白血病
• 神经系统疾病：腕管综合症，脑梗塞，昏迷，构音障碍，松弛性麻痹，偏瘫，精神障碍，默症，神经受压，后可逆性脑病综合征（PRES） [请参阅警告和注意事项（5.6） ] ，进行性多灶性白质脑病（PML） ）有时是致命的[请参阅警告和注意事项（5.2） ] ，四肢瘫痪，语言障碍，癫痫持续状态，晕厥
• 肾和泌尿系统疾病：急性肾功能衰竭，出血性膀胱炎，溶血性尿毒症综合征，排尿障碍
• 呼吸，胸和纵隔疾病：急性呼吸窘迫综合征，间质性肺疾病，肺浸润，肺栓塞，肺动脉高压，呼吸窘迫，呼吸衰竭
• 皮肤和皮下组织疾病：色素沉着，光敏性，瘙痒，皮疹

药物相互作用

麦考酚酸

当Envarsus XR与给定剂量的麦考酚酸（MPA）产品一起开处方时，Envarsus XR并用比环孢素与MPA并用的MPA暴露量更高，因为环孢菌素会中断MPA的肠肝再循环，而他克莫司不会。监测与MPA相关的不良反应，并根据需要减少MPA产品同时给药的剂量。

其他药物/物质对Envarsus XR的影响

直接作用抗病毒（DAA）治疗

他克莫司的药代动力学可能会受到DAA治疗期间肝功能变化的影响，这与清除HCV病毒有关。他克莫司需要密切监测和潜在剂量调整，以确保持续的疗效。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕暴露登记

有一个怀孕注册表可以监视在怀孕期间接触Envarsus XR的妇女的怀孕结局。国际移植怀孕登记处（TPRI）是自愿性怀孕接触登记处，用于监测女性移植受者和暴露于包括他克莫司在内的免疫抑制剂的男性移植受者所生的妊娠结局。鼓励医疗保健提供者通过致电1-877-955-6877或https://www.transplantpregnancyregistry.org与国际移植怀孕登记处联系，建议其患者进行注册。

风险摘要

他克莫司对孕妇给药可能会造成胎儿伤害。售后监测和TPRI的数据表明，暴露于他克莫司的子宫内婴儿有早产，出生缺陷/先天性异常，低出生体重和胎儿窘迫的风险[见人类数据]。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

在整个器官发生期间，给怀孕的兔子和大鼠口服他克莫司与母体毒性/致死性有关，并且在临床相关剂量（建议的临床剂量[0.14 mg /倍的0.7至3.7倍”）下流产，畸形和胚胎胎儿死亡的发生率增加。 kg /天]，以mg /m²为基础）。 Administration of oral tacrolimus to pregnant rats after organogenesis and throughout lactation produced maternal toxicity, effects on parturition, reduced pup viability and reduced pup weight at clinically relevant doses (1.2 to 3.7 times the recommended clinical dose, on a mg/m² basis). Administration of oral tacrolimus to rats prior to mating, and throughout gestation and lactation produced maternal toxicity/lethality, marked effects on parturition, embryofetal loss, malformations, and reduced pup viability at clinically relevant doses (1.2 to 3.7 times the recommended clinical dose, on a mg/m² basis).

Interventricular septal defects, hydronephrosis, craniofacial malformations and skeletal effects were observed in offspring that died [see Animal Data].

The background risk of major birth defects and miscarriage in the indicated population is unknown. In the US general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4 % and 15 to 20%, respectively.

临床注意事项

Disease-Associated Maternal and/or Embryo-Fetal Risk

Risks during pregnancy are increased in organ transplant recipients.

The risk of premature delivery following transplantation is increased. Pre-existing hypertension and diabetes confer additional risk to the pregnancy of an organ transplant recipient. Pre-gestational and gestational diabetes are associated with birth defects/congenital anomalies, hypertension, low birth weight and fetal death.

Cholestasis of pregnancy (COP) was reported in 7% of liver or liver-kidney (LK) transplant recipients, compared with approximately 1% of pregnancies in the general population. However, COP symptoms resolved postpartum and no long-term effects on the offspring were reported.

母体不良反应

Envarsus XR may increase hyperglycemia in pregnant women with diabetes (including gestational diabetes). Monitor maternal blood glucose levels regularly [see Warnings and Precautions (5.4) ].

Envarsus XR may exacerbate hypertension in pregnant women and increase pre-eclampsia. Monitor and control blood pressure [see Warnings and Precautions (5.7 , 5.8) ].

胎儿/新生儿不良反应

Renal dysfunction, transient neonatal hyperkalemia and low birth weight have been reported at the time of delivery in infants of mothers taking Envarsus XR.

人工或分娩

There is an increased risk for premature delivery (<37 weeks) following transplantation and maternal exposure to Envarsus XR.

数据

人数据

There are no adequate and well controlled studies on the effects of tacrolimus in human pregnancy.

Safety data from the TPRI and postmarketing surveillance suggest infants exposed to tacrolimus in utero have an increased risk for miscarriage, pre-term delivery (<37 weeks), low birth weight (<2500 g), birth defects/congenital anomalies and fetal distress.

TPRI reported 450 and 241 total pregnancies in kidney and liver transplant recipients exposed to tacrolimus, respectively. The TPRI pregnancy outcomes are summarized in Table 8. In the table below, the number of recipients exposed to tacrolimus concomitantly with mycophenolic acid (MPA) products during the preconception and first trimester periods is high (27% and 29% for renal and liver transplant recipients, respectively). Because MPA products may also cause birth defects, the birth defect rate may be confounded and this should be taken into consideration when reviewing the data, particularly for birth defects. Birth defects observed include cardiac malformations, craniofacial malformations, renal/urogenital disorders, skeletal abnormalities, neurological abnormalities and multiple malformations.

* Includes multiple births and terminations.
† Birth defect rate confounded by concomitant MPA products exposure in over half of offspring with birth defects.

Additional information reported by TPRI in pregnant transplant patients receiving tacrolimus included diabetes during pregnancy in 9% of kidney recipients and 13% of liver recipients and hypertension during pregnancy in 53% of kidney recipients and 16.2% of liver recipients.

动物资料

Administration of oral tacrolimus to pregnant rabbits throughout organogenesis produced maternal toxicity and abortion at 0.32 mg/kg (0.7 times the recommended clinical dose based on body surface area). At 1 mg/kg (2.3 times the recommended clinical dose) embryofetal lethality and fetal malformations (ventricular hypoplasia, interventricular septal defect, bulbous aortic arch, stenosis of ductus arteriosus, omphalocele, gallbladder agenesis, skeletal anomalies) were observed. Administration of 3.2 mg/kg oral tacrolimus (3.7 times the recommended clinical dose) to pregnant rats throughout organogenesis produced maternal toxicity/lethality, embryofetal lethality and decreased fetal body weight in the offspring of C-sectioned dams; and decreased pup viability and interventricular septal defect in offspring of dams that delivered.

In a peri/postnatal development study, oral administration of tacrolimus to pregnant rats during late gestation (after organogenesis) and throughout lactation produced maternal toxicity, effects of parturition, and reduced pup viability at 3.2 mg/kg (3.7 times the recommended clinical dose); among these pups that died early, an increased incidence of kidney hydronephrosis was observed. Reduced pup weight was observed at 1mg/kg (1.2 times the recommended clinical dose).

Administration of oral tacrolimus to rats prior to mating, and throughout gestation and lactation produced maternal toxicity/lethality, embryofetal loss and reduced pup viability at 3.2 mg/kg (3.7 times the recommended clinical dose). Interventricular septal defects, hydronephrosis, craniofacial malformations and skeletal effects were observed in offspring that died. Effects on parturition (incomplete delivery of nonviable pups) were observed at 1 mg/kg (1.2 times the recommended clinical dose) [see Nonclinical Toxicology (13.1) ].

哺乳期

风险摘要

Controlled lactation studies have not been conducted in humans; however tacrolimus has been reported to be present in human milk. The effects of tacrolimus on the breastfed infant, or on milk production have not been assessed. Tacrolimus is excreted in rat milk and in peri-/postnatal rat studies, exposure to tacrolimus during the postnatal period was associated with developmental toxicity in the offspring at clinically relevant doses [see Pregnancy (8.1