适应症的适应症和用法

Erivedge用于治疗转移性基底细胞癌或手术后复发的局部晚期基底细胞癌或不适合手术且不适合放疗的成年人。

Erivedge剂量和管理

重要安全信息

在开始使用Erivedge之前的7天内，验证具有生殖潜力的女性的怀孕状况[请参阅在特定人群中使用（ 8.1，8.3 ） ] 。

推荐用量

Erivedge的推荐剂量为150 mg，每天口服一次，有或没有食物，直到疾病进展或直至无法接受的毒性为止。

整个吞服胶囊。不要打开或压碎胶囊。

如果错过了Erivedge的剂量，请以下一个预定剂量重新开始给药。

不良反应的剂量调整

对于无法忍受的不良反应，最多保留8周，直到改善或解决。尚未研究少于中断前8周的治疗时间。

如果患者发生严重的皮肤不良反应（SCAR），包括史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS），中毒性表皮坏死溶解（TEN）或伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS），则永久停用Erivedge [请参阅警告和注意事项（5.2） ] 。

剂型和优势

胶囊：150毫克，粉红色不透明主体上印有“ 150毫克”，黑色墨水中灰色不透明盖上印有“ VISMO”。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

胚胎-胎儿毒性

基于其作用机理，当对孕妇服用时，Erivedge可以引起胚胎胎儿死亡或严重的先天缺陷。在动物生殖研究中，vismodegib在母体暴露下的胚胎毒性，胎儿毒性和致畸性低于每日一次建议剂量150 mg的人类暴露[见特定人群的使用（8.1） ] 。

女性生殖潜能

在开始使用Erivedge之前的7天内，验证具有生殖潜力的女性的怀孕状况。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。劝告有生殖潜力的女性在使用Erivedge治疗期间以及最终剂量后的24个月内使用有效的避孕方法（请参阅“在特定人群中使用（ 8.1，8.3 ） ”）。

雄性

Vismodegib存在于精液中。目前尚不清楚精液中的vismodegib的量是否会引起胚胎-胎儿的伤害。劝告男性，即使在输精管切除术后也要使用避孕套，以避免在治疗期间以及最终剂量的Erivedge服用后3个月内，孕妇和女性伴侣有潜在的药物暴露。劝告男性患者在最终剂量的Erivedge期间和之后的三个月内不要捐献精液[请参见在特定人群中使用（8.3） ]。

献血

劝告患者在接受Erivedge期间以及最终剂量的Erivedge之后的24个月内不要捐赠血液或血液制品。

严重的皮肤不良反应

曾有过严重的皮肤不良反应（SCAR），包括史蒂文斯-约翰逊综合症（SJS），中毒性表皮坏死溶解（TEN）以及与嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）的药物反应，这些反应可能危及生命或致命。 Erivedge [请参阅不良反应（6.2） ]。

发生这些反应的患者应永久停用Erivedge [请参阅剂量和给药方法（2.3） ]。

骨phy的过早融合

暴露于Erivedge的小儿患者已有骨the过早融合的报道。在某些情况下，停药后融合得以发展[见在特定人群中使用（8.4） ]。小儿患者未标明Erivedge。

不良反应

标签上其他地方描述了以下临床上明显的不良反应：

• 严重的皮肤不良反应[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 骨phy过早融合[请参阅警告和注意事项（5.3） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

下文所述的安全性数据反映了138例晚期基础细胞癌（BCC）患者在4项开放标签，不受控制，剂量范围或固定单剂量临床试验中每天口服剂量≥150 mg接受Erivedge的暴露[研究SHH3925g ，SHH4437g，SHH4476g和SHH4610g]。这些患者的中位年龄为61岁（21至101岁），白人（包括西班牙裔）为100％，男性为64％。中位治疗时间约为10个月（21天至36个月不等）； 111名患者接受了Erivedge治疗6个月或更长时间。

最常见的不良反应（≥10％）为肌肉痉挛，脱发，消化不良，体重减轻，疲劳，恶心，腹泻，食欲下降，便秘，关节痛，呕吐和早衰（表1 ）。

闭经

在纳入安全性数据汇总分析的临床试验患者中，绝经前的10名女性中有30％在接受Erivedge时发生了闭经。

实验室异常

在临床试验中观察到的3级实验室异常是低钠血症（4％），氮质血症（2％）和低钾血症（1％）。

此外，在对1232例接受Erivedge治疗的局部晚期或转移性BCC患者进行的批准后临床试验中，有29名患者的子集具有血肌酸磷酸激酶（CPK）的基线值。在这部分患者中，有38％的患者偏离基线，包括3级（3％）的CPK升高。进行任何CPK测量的情况下，整个研究人群中453名患者中有2.4％发生了3级或4级CPK升高。

上市后经验

在Erivedge的批准后使用过程中，已经确定了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

肝胆疾病：药物性肝损伤

皮肤和皮下组织疾病：史蒂文斯-约翰逊综合征/中毒性表皮坏死溶解，嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应[请参阅警告和注意事项（5.2） ] 。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕暴露登记

有一个怀孕暴露注册表可以监视怀孕期间接触Erivedge的妇女的怀孕结局。请致电1-888-835-2555向Genentech报告怀孕情况。

风险摘要

根据其作用机理和动物繁殖研究的结果，Erivedge对孕妇服用可引起胎儿伤害[见临床药理学（12.1） ] 。在动物生殖研究中，在器官发生过程中以低于150 mg临床剂量的剂量口服vismodegib可导致大鼠胚胎毒性，胎儿毒性和致畸性（参见数据） 。没有关于孕妇使用Erivedge的人类数据。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

数据

动物资料

在一项胚胎胎儿毒性研究中，在器官发生期间，以10、60或300 mg / kg / day的剂量口服给予vismodegib怀孕小鼠。 ≥60 mg / kg / day的剂量，植入前和植入后的损失增加[基于曲线下面积（AUC），约为150 mg临床剂量下人暴露的2倍]，其中包括100％的早期吸收胎儿。 10 mg / kg /天的剂量（约为建议的150 mg临床剂量下人暴露量（AUC）的0.2倍）会导致畸形（包括手指缺失和/或融合，会阴部开放和颅面畸形）以及发育迟缓或变异（包括扩张的肾盂，扩张的输尿管，不完整或未骨化的胸骨，椎骨中央或近端指骨和爪。

哺乳期

没有关于人乳中存在维莫昔单抗，该药物对母乳喂养孩子的影响或该药物对产奶量的影响的数据。由于Erivedge的母乳喂养婴儿可能会出现严重的不良反应，因此建议女性在使用Erivedge的治疗期间以及最终剂量后的24个月内不建议母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

验孕

在启动Erivedge之前的7天内，验证具有生殖潜能的女性的怀孕状况。

避孕

根据其作用机理和动物数据，Erivedge对孕妇服用可引起胎儿伤害[请参见在特定人群中使用（8.1） ] 。

女性

建议有生殖潜力的女性在使用Erivedge治疗期间以及最终剂量后的24个月内使用有效的避孕方法。

雄性

Vismodegib存在于精液中[见临床药理学（12.3） ] 。目前尚不清楚精液中的vismodegib的量是否会引起胚胎-胎儿的伤害。劝告男性患者即使在输精管结扎术后也要使用避孕套，以免药物在最终剂量的Erivedge期间以及之后3个月内暴露于怀孕伴侣和具有生殖潜力的女性伴侣。如果有生殖潜能的女性伴侣接触到Erivedge，则建议男性对胚胎或胎儿的潜在风险。劝告男性在使用Erivedge治疗期间以及最终剂量后3个月内不要捐献精液。

不孕症

女性

闭经可以在具有生殖能力的女性中发生。闭经的可逆性是未知的[见不良反应（6.1） ] 。

儿科用

尚未在儿科患者中确定Erivedge的安全性和有效性。

据报道，暴露于Erivedge的小儿患者的骨phy过早融合[见警告和注意事项（5.3） ]和性早熟。在某些情况下，停药后骨epi融合得以发展。

幼兽毒性数据

在大鼠重复剂量毒理学研究中，口服vismodegib的使用会导致骨骼和牙齿中的毒性。当口服vismodegib≥50 mg / kg / day进行26周时（对150 mg临床剂量的人暴露量（AUC）约≥0.4倍），对骨的影响包括骨phy生长板的关闭。在≥15的剂量下服用口服vismodegib后，观察到切牙生长异常（包括成牙本质细胞的变性/坏死，牙髓中充满液体的囊肿，根管骨化以及出血导致牙齿折断或脱落）。毫克/千克/天（在150毫克临床剂量下约为人体暴露（AUC）的0.2倍以上）。

老人用

Erivedge的临床研究未包括足够多的65岁及以上的患者，无法确定他们对年轻患者的反应是否不同。

肝功能不全

肝功能不全患者无需调整剂量[见临床药理学（12.3） ] 。

肾功能不全

肾功能不全患者无需调整剂量[见临床药理学（12.3） ] 。

收货说明

Vismodegib是一种刺猬（Hh）途径抑制剂，化学上称为2-氯-N- （4-氯-3-（吡啶-2-基）苯基）-4-（甲基磺酰基）苯甲酰胺。分子式为C 19 H 14 Cl 2的N 2 O 3 S的分子量是421.3克/ mol和结构式为：

Vismodegib是一种晶体游离碱，pKa（吡啶鎓阳离子）为3.8，为白色至棕褐色粉末。 vismodegib的溶解度取决于pH，在pH 7时为0.1 µg / mL，在pH 1时为0.99 mg / mL。分配系数（log P）为2.7。

口服给药的Erivedge（vismodegib）装在含150 mg vismodegib和以下非活性成分的胶囊中：微晶纤维素，乳糖一水合物，十二烷基硫酸钠，聚维酮，淀粉羟乙酸钠，滑石粉和硬脂酸镁（非牛磺酸）。胶囊壳包含明胶，二氧化钛，红色氧化铁和黑色氧化铁。黑色印刷油墨包含紫胶和黑色氧化铁。

Erivedge-临床药理学

作用机理

Vismodegib是Hedgehog途径的抑制剂。 Vismodegib结合并抑制“平滑化”蛋白（一种参与刺猬信号转导的跨膜蛋白）。

药效学

心脏电生理学

150 mg每日一次给药（稳定状态）后7天，Erivedge并未将QT间隔延长至任何临床相关程度。

药代动力学

在健康受试者和患者中研究了vismodegib的药代动力学。每日口服给药后，vismodegib的药代动力学呈非线性，并在7天内达到稳态。将剂量从150 mg增加到540 mg（建议剂量的1至3.6倍）不会导致更高的稳态血浆浓度。每日一次150 mg服用后，稳态时vismodegib的平均血浆浓度（C ss，avg ）为〜23 µM。

吸收性

vismodegib的单剂量绝对生物利用度为32％。单次服用270 mg或540 mg vismodegib后，暴露的剂量没有按比例增加，证明了吸收是饱和的。

食物的作用

稳定状态下vismodegib的C max和AUC 0-24hr不受食物影响。

分配

vismodegib的分布体积为16.4至26.6L。患者中的Vismodegib血浆蛋白结合率> 99％。 Vismodegib与人血清白蛋白和α-1-酸糖蛋白（AAG）结合，并且与AAG的结合是饱和的。

男性患者在第8天的精液中平均vismodegib浓度为血浆中观察到的平均稳态浓度（C ss ）的6.5％。

消除

估计的vismodegib消除半衰期（t 1/2 ）为连续每天一次给药后4天和单次给药后12天。

代谢

循环药物相关成分总数中超过98％是母体药物。 vismodegib在人体中的代谢途径包括氧化，葡萄糖醛酸化和吡啶环裂解。粪便中回收的两种最丰富的氧化代谢物是通过重组CYP2C9和CYP3A在体外产生的。

排泄

Vismodegib及其代谢产物主要通过肝途径清除，粪便中回收了82％的给药剂量，尿中回收了4.4％的给药剂量。

特定人群

体重（41-140 kg），年龄（26-89岁），性别，轻度至中度肾功能不全（肌酐清除率30至79 mL / min），轻度肝功能不全（正常总胆红素和天冬氨酸转氨酶（AST）>上位正常（ULN）限值或总胆红素> ULN的1至1.5倍），中度肝功能不全（总胆红素> ULN的1.5至3倍）或严重肝功能不全（总胆红素> ULN的3至10倍）没有临床意义vismodegib的全身暴露。严重肾功能不全对vismodegib药代动力学的影响尚不清楚。

药物相互作用研究

临床研究

与氟康唑（中度CYP2C9和CYP3A4抑制剂），伊曲康唑（强效CYP3A4抑制剂和P-gp抑制剂）和雷贝拉唑（胃酸还原剂，质子泵抑制剂）同时使用时，未观察到vismodegib药代动力学的临床显着差异。

与vismodegib并用时，下列药物的药代动力学在临床上无显着差异：罗格列酮（CYP2C8底物）或炔雌醇和炔诺酮（口服避孕药）。

体外研究

Vismodegib是转运蛋白BCRP的抑制剂，不是CYP1A2，CYP2B6或CYP3A的诱导剂。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在小鼠和大鼠中进行了致癌性研究。在这两个物种中均未发现致癌潜力。 Vismodegib在体外细菌反向突变（Ames）分析中没有致突变性，在人外周血淋巴细胞或体内大鼠骨髓微核分析中的体外人类染色体畸变分析中也不具有致突变性。

在一项为期26周的专门大鼠生殖力研究中，以100毫克/千克/天的vismodegib剂量（约是150毫克人体暴露量（稳态AUC 0-24小时）的1.3倍），未观察到对男性生殖器官或生育终点的影响。 [临床剂量]可以在给药结束时或在16周恢复期后使用。在为期4周的一般毒性研究中，≥50 mg / kg /天的性未成熟狗的生殖细胞和性功能减退症的数量有所增加，但对性成熟的大鼠和狗的雄性生殖器官没有影响。 vismodegib一般毒性研究长达26周。

在一项女性生殖力研究中，在交配前26周用100毫克/千克/天的维斯莫德布治疗[约为150毫克临床剂量下人暴露量（稳态AUC 0-24小时）的1.2倍]持续26周减少了植入，增加了植入前损失的百分率，减少了有存活胚的水坝数量。在恢复16周后，未观察到与vismodegib相关的生育力变化。在一项为期26周的大鼠一般毒性研究中，以100 mg / kg / day观察到黄体数量减少了。到8周的恢复期结束时，效果并未逆转。

动物毒理学和/或药理学

在口服vismodegib≥50 mg / kg /天（给药剂量为150 mg临床剂量的人暴露量（AUC）的约0.4倍）的情况下，连续4周或更长时间观察到大鼠出现了以肢体或身体震颤或抽搐为特征的神经系统作用。这些观察结果在停药后消失，并且与微观发现无关。

临床研究

在104例患有转移性基底细胞癌（mBCC）（n = 33）或局部晚期BCC的患者中进行了一项单一，国际，单组，多中心，开放标签的2队列试验[SHH4476g（NCT00833417）] （laBCC）（n = 71）。 laBCC患者必须具有放疗后复发的病变，除非禁忌放疗或不合适（例如，戈林综合征；由于肿瘤位置或先前放疗剂量的累积而造成的局限性），并且病变无法切除或需要手术切除严重畸形。患者每天口服一次Erivedge 150 mg，直至疾病进展或不可接受的毒性。

主要疗效结局指标是由独立审查机构（IRF）评估的客观缓解率（ORR）。在mBCC队列中，根据实体肿瘤反应评估标准（RECIST）1.0版评估肿瘤反应。在laBCC队列中，肿瘤反应评估包括对可外部评估的肿瘤（包括疤痕）的测量和照片中溃疡的评估，靶病变（必要时）的影像学评估以及肿瘤活检。 laBCC的客观反应至少需要以下标准之一，并且不存在任何疾病进展标准：（1）通过影像学评估，靶标病变的病灶大小[最长直径总和（SLD）]降低≥30％ ; （2）在目标病灶的外部可见范围内，SLD较基线降低30％以上； （3）完全解决所有目标病变的溃疡。完全反应定义为客观反应（如上定义），在取样肿瘤活检时无残留BCC。疾病进展定义为以下任何一种情况：（1）目标病灶中最低点的SLD增加≥20％（通过射线照相或通过外部可见尺寸）； （2）目标病灶的新溃疡持续存在至少2周而无愈合迹象； （3）通过影像学评估或体格检查发现新病灶； （4）非目标病灶通过RECIST进展。

在104名患者中，有96名患者的ORR可评估。 21％的患者被诊断出患有Gorlin综合征。可评估疗效人群的中位年龄为62岁（46％至少65岁），男性61％和白人100％。对于mBCC队列（n = 33），有97％的患者曾经接受过治疗，包括手术（97％），放疗（58％）和全身治疗（30％）。对于laBCC队列（n = 63），94％的患者曾经接受过手术治疗，包括手术（89％），放射治疗（27％）和全身/局部治疗（11％）。中位治疗时间为10.2个月（0.7到18.7个月）。

疗效结果列于表2 。

供应/存储和处理方式

Erivedge胶囊具有粉红色的不透明主体和灰色的不透明盖子，胶囊主体上印有“ 150 mg”，黑色墨水在胶囊上印有“ VISMO”。

Erivedge胶囊有28瓶装（NDC 50242-140-01）。

室温下储存20°C至25°C（68°F至77°F）;允许的偏移范围是15°C至30°C（59°F至86°F）[请参阅USP控制的室温]。

保持瓶子密闭以防潮。

病人咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签（用药指南）。

胚胎-胎儿毒性[参见警告和注意事项（5.1） ，使用在特殊人群中（8.1 ， 8.3） ]

女性生殖潜能

• 建议妇女注意胎儿的潜在危险。建议女性患者和男性患者的女性伴侣在已知或怀疑怀孕的情况下联系其医疗保健提供者。
• 通知女性，有一个孕期暴露注册表，可以监视怀孕期间暴露于Erivedge的女性的妊娠结局，并且可以致电1-888-835-2555与孕期暴露注册表联系。
• 建议有生殖潜力的女性在使用Erivedge治疗期间以及最终剂量后的24个月内使用有效的避孕方法。

雄性

• 劝告男性，即使是进行输精管结扎术的男性，也要在使用Erivedge治疗期间以及最终剂量后的3个月内使用避孕套，以免在有生殖潜能的怀孕伴侣和女性伴侣中都暴露潜在的药物。
• 劝告男性在使用Erivedge治疗期间以及最终剂量后3个月内不要捐献精液。

献血

• 劝告患者在使用Erivedge进行治疗期间以及最终剂量后的24个月内不要捐赠血液或血液制品。

哺乳期

• 劝告妇女在使用Erivedge治疗期间以及最终剂量后的24个月内不要母乳喂养[见在特定人群中使用（8.2） ] 。

严重皮肤反应

• 告知患者严重的皮肤反应的体征和症状。劝告患者立即联系其医疗保健提供者，以了解严重的皮肤反应的体征和症状[见警告和注意事项（5.2） ] 。

Erivedge®（vismodegib）胶囊

由制造：
Patheon，Inc.
加拿大密西沙加

发行人：
Genentech USA，Inc 。
罗氏集团成员
1 DNA方式
南旧金山，加利福尼亚州94080-4990

Erivedge是Genentech，Inc.的注册商标。
© 2020 Genentech，Inc.保留所有权利。

标签的代表性示例（有关完整列表，请参见“如何提供”部分）：

主要显示面板-150毫克胶囊瓶纸箱

NDC 50242-140-01

Erivedge®
（vismodegib）
胶囊

150毫克

每粒胶囊含150毫克
vismodegib的

注意药剂师：
分配随行物品
每种药物的使用指南
患者。

28粒

仅Rx

基因技术

10181780