奥多姆佐

奥多姆的适应症和用法

Odomzo（sonidegib）用于治疗在手术或放射治疗后复发的局部晚期基底细胞癌（BCC）的成年患者，或不适合手术或放射治疗的患者。

奥多佐剂量和给药

重要安全信息

验证繁殖潜力的女性的妊娠状态发起Odomzo之前[见特殊人群中使用（8.1 ， 8.3 ）]。

推荐剂量

奥多佐的推荐剂量为空腹每天一次，饭前至少1小时或饭后2小时口服200 mg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性为止[见临床药理学（12.3） ]。

在所有患者中开始Odomzo之前，应获取血清肌酸激酶（CK）水平和肾功能测试[参见剂量和用法（2.2）和警告和注意事项（5.2） ]。

如果错过了Odomzo剂量，请重新开始下一个预定剂量。

不良反应的剂量调整

中断Odomzo

• 严重或无法忍受的肌肉骨骼不良反应。
• 首次出现血清CK升高是正常上限（ULN）的2.5至10倍。
• 复发性血清CK升高是正常值上限的2.5至5倍。

解决临床体征和症状后，每天以200 mg恢复Odomzo。

永久终止Odomzo的服务

• 血清CK升高超过ULN的2.5倍，肾功能恶化。
• 血清CK升高大于ULN的10倍。
• 复发性血清CK升高大于ULN的5倍。
• 反复出现严重或无法忍受的肌肉骨骼不良反应。

剂型和优势

胶囊：200毫克，不透明的粉红色，在身体上印有'SONIDEGIB 200MG'，在瓶盖上印有'NVR'的黑色墨水（相当于sonidegib的281 mg二磷酸盐）。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

胚胎-胎儿毒性

给孕妇服用时，奥多姆唑可导致胚胎胎儿死亡或严重的先天缺陷。在动物生殖研究中，sonidegib在母体暴露低于建议的人类200 mg剂量时具有胚胎毒性，胎儿毒性和致畸性[见在特定人群中使用（8.1） ] 。

女性生殖潜能

在开始Odomzo治疗之前，请验证具有生殖潜能的女性的怀孕状况。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。劝告女性在使用Odomzo期间以及最后一次服药后至少20个月内使用有效的避孕方法[请参见在特定人群中使用（8.3） ] 。

雄性

建议男性患者和女性伴侣在输卵管切除术后，在使用奥多姆唑治疗期间以及最后一次给药后至少8个月内使用避孕套，以避免孕妇或具有生殖潜力的女性可能接触药物[见在特定人群中使用（8.3 ） ] 。

献血

建议患者在服用Odomzo时以及最后一次服用Odomzo后至少20个月内不要捐献血液或血液制品，因为他们的血液或血液制品可能会给具有生殖潜能的女性使用。

肌肉骨骼不良反应

Odomzo和其他抑制刺猬（Hh）途径的药物会发生肌肉骨骼不良反应，并可能伴随血清肌酸激酶（CK）升高。

在一项涉及571例使用Odomzo以100 mg至3000 mg剂量治疗的各种晚期癌症的12项临床研究的综合安全性分析中，横纹肌溶解症（定义为血清CK增加超过基线值的十倍，同时发生1.5倍Odomzo 800 mg治疗的一名患者（0.2％）发生了血清肌酐升高或超过基线值的更大变化。

在BOLT研究中，每天服用200毫克Odomzo的患者中68％（54/79）发生肌肉骨骼不良反应，其中9％（7/79）报告为3级或4级。最常见的肌肉骨骼不良反应为不良事件包括肌肉痉挛（54％），肌肉骨骼疼痛（32％）和肌痛（19％）。 61％（48/79）的患者血清CK实验室值升高，而3级或4级血清CK升高的患者（8％/ 6/79）。肌肉骨骼疼痛和肌痛通常在血清CK升高之前。在CK升高为2级或更高的患者中，发作的中位时间为12.9周（范围：2至39周），缓解的中位时间（至≤1级）为12天（95％CI：8至14天） ）。奥多佐因肌肉骨骼不良反应暂时中断了8％的患者治疗或永久中断了8％的患者治疗。需要医疗干预（补充镁，肌肉松弛剂以及镇痛药或麻醉药）的肌肉骨骼不良反应发生率为29％，其中包括接受静脉补液或住院的四名患者（5％）。

在开始使用Odomzo之前，在治疗期间和临床上应定期（例如，如果报告了肌肉症状）定期获取基线血清CK和肌酐水平。患有肌肉骨骼不良反应且同时血清CK升高大于ULN 2.5倍的患者，至少每周一次获得血清肌酐和CK水平，直至临床症状和体征消失。根据症状的严重程度，可能需要临时剂量中断或停药，以应对肌肉骨骼不良反应或血清CK升高[参见剂量和用法（2.2） ] 。建议开始使用Odomzo治疗的患者出现肌肉相关不良反应的风险。劝告患者立即报告在治疗过程中出现的新的无法解释的肌肉疼痛，压痛或无力，或在停止奥多姆治疗后持续存在。

骨phy的过早融合

在暴露于Odomzo和其他Hh途径抑制剂的小儿患者中，已有骨ses过早融合的报道。尽管停用了药物，但在接受其他Hh途径抑制剂的儿科患者中，已有骨of融合进展的报道。 Odomzo未指定用于儿科患者。

不良反应

标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应：

• 肌肉骨骼不良反应[请参阅警告和注意事项（5.2） ] 。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

在一项随机，双盲，多队列研究BOLT中评估了Odomzo的安全性，该试验中有229名患者每天接受200 mg（n = 79）或800 mg（n = 150）的Odomzo。与200 mg相比，用Odomzo 800 mg治疗的患者常见的不良反应（包括肌肉痉挛，脱发，消化不良，疲劳，恶心，体重减轻，食欲下降，肌痛，疼痛和呕吐）的发生频率更高。

下述数据反映了79例接受BOLT治疗的局部晚期BCC（laBCC; n = 66）或转移性BCC（mBCC; n = 13）患者每天服用Odomzo 200 mg。除非至少提前停药，否则对患者进行至少18个月的随访。奥多佐的中位治疗时间为11.0个月（1.3至33.5个月）。

研究人群的特征是：中位年龄为67岁（范围为25至92； 59％≥65岁），男性为61％，白人为90％。大多数患者曾接受过手术（75％），放疗（24％），全身化疗（4％）或局部或光动力疗法（18％）治疗BCC。没有患者事先接触过Hh途径抑制剂。

由于不良反应，Odomzo在34％的患者中永久停用，或在20％的患者中暂时中断。至少有两名导致停药的不良反应：肌肉痉挛和消化不良（每位5％），乏力，脂肪酶增加和恶心（每位4％），疲劳，食欲下降，脱发和减少重量（每个3％）。 18％的患者发生严重不良反应。

用Odomzo 200 mg治疗的患者中≥10％发生的最常见不良反应是肌肉痉挛，脱发，消化不良，疲劳，恶心，肌肉骨骼疼痛，腹泻，体重减轻，食欲下降，肌痛，腹痛，头痛，疼痛，呕吐和瘙痒症（表1）。

表2中描述了关键的实验室异常。

表1：BOLT中≥10％的患者发生不良反应

表2：BOLT重点实验室一个异常

闭经

每天一次使用Odomzo 200 mg或800 mg的14位绝经前女性中有2位发生持续至少18个月的闭经。

药物相互作用

其他药物对奥多姆的影响

强和中度CYP3A抑制剂

避免将Odomzo与强CYP3A抑制剂同时给药[见临床药理学（12.3） ]。

避免将Odomzo与中度CYP3A抑制剂同时给药。如果必须使用中度CYP3A抑制剂，则给予中度CYP3A抑制剂少于14天，并密切监测不良反应，尤其是肌肉骨骼不良反应[见临床药理学（12.3） ]。

强和中度CYP3A诱导剂

避免将Odomzo与强和中度CYP3A诱导剂同时给药[见临床药理学（12.3） ]。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据其作用机理和来自动物繁殖研究的数据，奥多姆唑（Odomzo）对孕妇服用可引起胎儿伤害[见临床药理学（12.1） ]。没有关于孕妇使用奥多佐的现有数据。在动物生殖研究中，sonidegib在器官形成过程中以低于建议的人类200 mg的人剂量口服给予兔，产生了胚胎毒性，胎儿毒性和致畸性（参见数据）。观察到的致畸作用包括严重的中线缺损，手指缺失和其他不可逆的畸形。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。请致电1-800-406-7984向Sun Pharmaceutical Industries，Inc.报告怀孕情况。

在美国普通人群中，主要出生缺陷的估计背景风险为2-4％，在临床公认的妊娠中流产的风险为15-20％。

数据

动物资料

每天对怀孕的兔子口服sonidegib导致流产，胎儿完全吸收或严重畸形，≥5 mg / kg /天（基于AUC的推荐人剂量的约0.05倍）。致畸作用包括椎骨，远端肢体和趾骨畸形，严重的颅面畸形和其他严重的中线缺损。当母亲暴露于sonidegib的含量低于检测限时，观察到骨骼变化。

哺乳期

没有关于母乳中sonidegib的存在，该药物对母乳喂养婴儿的影响或该药物对牛奶生产的影响的数据。由于母乳喂养的婴儿可能会出现严重的不良反应，因此建议女性在使用Odomzo期间以及最后一次服药后20个月内不要母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

基于其作用机理和动物数据，奥多姆唑（Odomzo）施用于孕妇时会造成胎儿伤害[见在特定人群中使用（8.1） ] 。

验孕

在开始Odomzo治疗之前，请验证具有生殖潜力的女性的怀孕状况。

避孕

女性

建议有生育潜力的女性在使用Odomzo期间以及最后一次服药后至少20个月内使用有效的避孕方法。

雄性

目前尚不清楚精液中是否存在sonidegib。劝告男性患者即使在输精管结扎术后也要使用避孕套，以避免在使用奥多姆唑治疗期间以及最后一次给药后至少8个月内，潜在的药物暴露于怀孕伴侣和具有生殖潜力的女性伴侣。

劝告男性在使用Odomzo期间以及最后一次服药后至少8个月内不要捐献精液。

不孕症

根据动物研究的结果，奥多姆佐可能会损害女性的生育能力[见非临床毒理学（13.1） ] 。

儿科用

Odomzo的安全性和有效性尚未在儿科患者中确立。

在临床试验中，已报道了暴露于Odomzo的小儿患者的骨phy疾病，包括骨phy的过早融合。在某些情况下，尽管停用了Hh途径抑制剂，但接受其他Hh途径抑制剂治疗的儿科患者的experienced骨融合过程仍在进行。

幼兽数据

在一项为期5周的幼年大鼠毒理学研究中，以≥10 mg / kg /天的剂量（基于AUC推荐的人类剂量的约1.2倍）在骨骼，牙齿，生殖组织和神经中观察到了sonidegib的作用。骨骼检查结果包括骨生长板变薄/闭合，骨长度和宽度减少以及骨质增生。牙齿的发现包括牙齿缺失或骨折以及萎缩。睾丸，卵巢和子宫的萎缩，前列腺和精囊的部分发育，以及附睾的炎症和无精症可证明生殖组织毒性。还注意到神经变性。

老人用

在接受Odomzo的229例患者中（79例每天接受200毫克，150例患者每天接受800毫克），BOLT中54％为65岁及以上，而28％为75岁及以上。在这些患者和年轻患者之间未观察到总体疗效差异。与年轻患者相比，≥65岁的患者发生严重不良反应，3级和4级不良反应以及需要中断或终止剂量的不良反应的发生率更高；这并非归因于任何特定不良事件的增加。

Odomzo说明

Sonidegib是Hh途径抑制剂。磷酸sonidegib的分子式为C 26 H 26 F 3 N 3 O 3 •2H 3 PO 4 。分子量为681.49道尔顿。化学名称为N- [6-（顺2,6-二甲基吗啉-4-基）吡啶-3-基] -2-甲基-4'-（三氟甲氧基）[1,1'-联苯] -3-二磷酸羧酰胺。分子结构如下：

Sonidegib磷酸盐是白色至类白色粉末。 Sonidegib游离碱实际上是不溶的。

口服的Odomzo（sonidegib）胶囊含有200 mg的Sonidegib游离碱（相当于281 mg的Sonidegib二磷酸盐）和以下非活性成分：胶体二氧化硅，交联维可酮，乳糖一水合物，硬脂酸镁，泊洛沙姆和十二烷基硫酸钠。不透明的粉红色硬明胶胶囊壳包含明胶，红色氧化铁和二氧化钛。黑色印刷油墨包含氢氧化铵，黑色氧化铁，丙二醇和虫胶。

Odomzo-临床药理学

作用机理

Sonidegib是Hh途径的抑制剂。 Sonidegib结合并抑制“平滑化”蛋白，后者是涉及Hh信号转导的跨膜蛋白。

药效学

心脏电生理学

每天一次800毫克的剂量，sonidegib不会延长QTc间隔。

药代动力学

Sonidegib在100 mg至400 mg的剂量范围内，曲线下面积（AUC）和最大浓度（C max ）呈剂量比例增加，但在大于400 mg的剂量范围内，表现出小于剂量比例的增加。在开始使用Odomzo约4个月后达到稳态，估计的稳态积累为19倍。每天一次200 mg的剂量后，估计的平均稳态C max为1030 ng / mL，AUC 0-24h为22μg * h / mL，最小浓度（C min ）为890 ng / mL。

吸收性

口服剂量的Odomzo不到10％被吸收。在癌症患者禁食的情况下单次服用Odomzo剂量（100 mg至3000 mg）后，中位高峰时间（T max ）为2至4小时。

食物的作用

高脂餐（约1000卡路里，其中50％的卡路里来自脂肪）使sonidegib（几何平均AUC inf和C max ）的暴露增加了7.4到7.8倍[请参阅剂量和用法（2.1） ] 。

分配

估计的表观稳态分布体积（V ss / F）为9,166L。Sonidegib在体外与人血浆蛋白的结合率大于97％，且结合率与浓度无关。体外研究表明sonidegib不是P-糖蛋白，MRP2或BCRP的底物。

消除

根据群体药代动力学（PK）模型估算的sonidegib消除半衰期（t 1/2 ）约为28天。

代谢

Sonidegib主要经CYP3A代谢。主要循环化合物是未改变的sonidegib（循环放射性的36％）。

排泄

Sonidegib及其代谢产物主要通过肝途径清除。在吸收剂量中，大约70％的粪便被清除，而30％的尿液被清除。尿液中未检测到未改变的sonidegib。

特定人群

年龄，体重，肝功能不全（Child-Pugh A，B和C），轻度至中度肾功能不全（肌酐清除率30至89 mL / min）和性别对Sonidegib稳态暴露无临床意义的影响。

种族或民族

一项交叉研究比较表明，单剂量服用200毫克的Odomzo后，日本健康受试者中sonidegib的几何平均AUC inf比西方健康受试者（白人和黑人）高1.7倍。

药物相互作用研究

CYP3A抑制剂对Sonidegib的影响

强效CYP3A抑制剂：与单独使用Odomzo相比，以800 mg剂量的Odomzo服用Odomzo时，几何平均sonidegib AUC 0-10d增加2.2倍，C max增加1.5倍[见药物相互作用（7.1） ] 。当与强效CYP3A抑制剂并用14天时，每天服用一次Odomzo 200 mg的癌症患者的几何平均Sonidegib稳态AUC 0-24h会类似地增加。

中度CYP3A抑制剂：当将Odomzo 200 mg每天一次与中度CYP3A抑制剂（红霉素）合用14天时，几何平均Sonidegib稳态AUC 0-24h会增加1.8倍，而当Odomzo 200 mg一次会增加2.8倍每天与一种中度CYP3A抑制剂（红霉素）共同给药4个月。

CYP3A诱导剂对Sonidegib的影响

强效CYP3A诱导剂：与单独使用Odomzo相比，以rifampicin服用800 mg剂量的Odomzo时，几何平均Sonidegib AUC 0-10d降低72％，C max降低54％ [见药物相互作用（7.1） ] 。

中度CYP3A诱导剂：与中度CYP3A诱导剂（efavirenz）并用14天，每天服用一次Odomzo 200 mg的癌症患者，几何平均Sonidegib稳态AUC 0-24h将降低56％，当与中度CYP3A诱导剂（efavirenz）共同使用时中度CYP3A诱导剂（efavirenz）持续4个月[见药物相互作用（7.1） ] 。

Sonidegib对细胞色素P450酶和转运蛋白的影响

体外研究表明sonidegib抑制CYP2B6和CYP2C9，并且不诱导CYP1A2，CYP2B6或CYP3A的表达或活性。

体外研究表明，sonidegib抑制BCRP，但不抑制P-糖蛋白，MRP2，OATP1B1，OATP1B3，OAT1，OAT3，OCT1或OCT2。

降酸剂对Sonidegib的影响

当将Odomzo与200 mg剂量的质子泵抑制剂esomeprazole并用时，未观察到对sonidegib暴露有临床意义的影响。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Sonidegib的致癌性研究尚未进行。

Sonidegib在体外细菌反向突变（Ames）分析中没有致突变性，在体外人类染色体畸变分析或体内大鼠骨髓微核分析中也不具有致胶性或无致突变性。

当对雌性大鼠以≥20 mg / kg /天的剂量（基于人体表面积（BSA）推荐的人类剂量的约1.3倍）给药时，Sonidegib会导致生育力不足。在2 mg / kg / day时，还发现了早期吸收的数量和存活胎儿的数量减少（约为基于BSA的建议人类剂量的0.12倍），此外，在6个月的重复剂量毒理学研究中在大鼠中，对雌性生殖器官的影响包括子宫和卵巢的萎缩，剂量为10 mg / kg（基于AUC的推荐剂量为200 mg，约为人体内暴露量的2倍以上），但对生育能力没有不利影响雄性大鼠接受sonidegib的最高剂量为20 mg / kg /天，这是测试的最高剂量。

动物毒理学和/或药理学

在口服sonidegib≥10mg / kg /天（约AUC推荐的人剂量的约2倍）的情况下，口服13周或更长时间的大鼠观察到身体震颤以及肌酸激酶的显着增加。

临床研究

在单次，多中心，双盲，多队列临床试验中评估了Odomzo的安全性和有效性，该试验在患有局部晚期基底细胞癌（laBCC）（n = 194）或转移性基底细胞癌（mBCC）（n = 36）（螺栓，NCT01327053）。患者随机（2：1）每天口服一次Odomzo 800 mg或200 mg，直至疾病进展或无法忍受的毒性。根据疾病阶段（局部晚期或转移性），laBCC疾病组织学（侵略性与非侵略性）和地理区域对随机分组。患有laBCC的患者需要进行放疗禁忌或不适当的病变（例如，戈林综合症或由于肿瘤位置而导致的局限性），放疗后复发，无法切除或手术切除会导致严重畸形的病变，或在先前的外科手术切除后复发。

该试验的主要疗效结局指标是客观反应率（ORR），该客观反应率是根据修改后的针对laBCC患者的实体瘤反应评估标准（mRECIST）或针对mBCC患者的RECIST 1.1版由盲目的中央评价确定的。响应持续时间（DoR）由盲目的中央评价确定，是关键的次要结局指标。

对于laBCC患者，肿瘤反应的评估是基于综合评估，该评估综合了通过对靶病变进行放射学评估（根据RECIST 1.1），数字临床摄影和组织病理学评估（通过穿刺活检）获得的肿瘤测量结果。使用的所有方式都必须证明没有肿瘤，才能对完全缓解（CR）进行综合评估。根据世界卫生组织（WHO）调整的标准评估数字临床摄影的反应[部分反应（PR）：病变垂直直径乘积（SPD）的总和减少≥50％，CR：所有病变消失，进行性疾病（PD）：病变的SPD≥25％增长]。对目标病变进行多次穿孔活检以确认CR或当病变溃疡，囊肿和/或瘢痕形成/纤维化的存在使反应评估混淆时。

随机分配至每天200 mg奥多佐的66位患者患有laBCC。其中三名患者被诊断出戈林综合症。 66例laBCC患者的人口统计学特征为：中位年龄67岁（范围：25至92岁； 58％≥65岁）； 58％的男性，89％的白人和ECOG绩效状态为0（67％）。 76％的患者曾接受过BCC治疗。其中包括手术（73％），放射疗法（18％）和局部/光动力疗法（21％）。这些患者中大约一半（56％）患有侵袭性组织学。

除非随机停药，否则随机接受每天200毫克Odomzo口服治疗的laBCC患者至少随访30个月。 ORR为56％（95％置信区间：43、68），包括3个（5％）完全反应和34个（52％）部分反应。预先定义的敏感性分析使用完全定义的替代定义（根据MRI和/或摄影至少定义为PR，而对残留病变的活检没有肿瘤证据）得出的CR率为21％。中位缓解时间为26.1个月（未达到95％CI：10.1）。

总共128例随机分配至每天800 mg奥多佐的患者患有laBCC。这些患者中有12位被诊断为高林综合症。没有证据表明，每天随机分组接受800mg奥多佐治疗的laBCC患者的抗肿瘤活性（ORR）更好，除非至少提前停药至少30个月。

供应/存储和处理方式

每个Odomzo胶囊的颜色均为不透明的粉红色，胶囊体上印有'SONIDEGIB 200MG'，瓶盖上印有'NVR'，并用黑色墨水书写。奥多佐胶囊的供应如下：

一瓶30粒NDC 47335-303-83

储存在25°C（77°F）;允许在15°C到30°C（59°F到86°F）之间的偏移[请参阅USP控制的室温]。

病人咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签（用药指南）。

胚胎-胎儿毒性[见警告和注意事项（5.1）和在特定人群中的使用（ 8.1、8.3） ]。

女性生殖潜能

• 告知女性患者胎儿的潜在危险。建议女性患者和男性患者的女性伴侣在已知或怀疑怀孕的情况下联系其医疗保健提供者。
• 建议有生育潜力的女性在使用Odomzo期间以及最后一次服药后至少20个月内使用有效的避孕方法。
• 建议在怀孕期间直接或通过精液接触过Odomzo的女性，请致电1-800-406-7984与Sun Pharmaceutical Industries Inc.联系。

雄性

• 劝告男性，即使是那些曾经进行输精管结扎术的男性，也要使用避孕套，以避免在使用Odomzo治疗期间以及最后一次服药后至少8个月内，孕妇和女性伴侣都有潜在的药物暴露。

献血

• 建议患者在服用Odomzo期间以及停止治疗后的20个月内不要献血或采血。

肌肉骨骼不良反应

建议患者就新的或恶化的肌肉毒性体征或症状，尿液变黑，尿量减少或无法排尿[见警告和注意事项（5.2） ]立即与医疗保健提供者联系。

管理说明

建议患者至少在饭前1小时或饭后2小时空腹服用Odomzo [参见剂量和用法（2.1） ] 。

哺乳期

劝告女性在使用Odomzo期间以及最后一次给药后的20个月内不要母乳喂养[请参见在特定人群中使用（8.2） ] 。

为Sun Pharma Global FZE制造：

Patheon Inc.
加拿大安大略省密西沙加L5N 7K9

发行人：

太阳制药工业有限公司
克兰伯里，新泽西州08512

Odomzo是Sun Pharma Global FZE的注册商标。

PRINCIPAL DISPLAY PANEL

NDC 47335-303-83 Rx only

Odomzo ®

(sonidegib) capsules

200 mg

Pharmacist: Dispense with Medication Guide.

30 Capsules

SUN PHARMA