红霉素和磺胺异恶唑（口服）

2007年3月修订
11001190

仅Rx

描述：

当按照标签上的指示用水重新配制时，乙基琥珀酸红霉素和磺胺异恶唑乙酰基，颗粒形成白色樱桃味的悬浮液，每茶匙（5 mL）相当于提供200 mg红霉素活性和600 mg磺胺异恶唑活性。

红霉素由Saccaropolyspora erythraea菌株产生，属于大环内酯类抗生素。它是碱性的，容易形成盐和酯。红霉素乙基琥珀酸酯是红霉素的2'-乙基琥珀酸酯。它基本上是无味的抗生素形式，适合口服，尤其是悬浮剂形式。化学名称是红霉素2'-（琥珀酸乙酯）。琥珀酸红霉素具有以下结构式：

C 45 H 75 NO 16分子量：862.06

磺基异恶唑乙酰基或N 1-乙酰基磺基异恶唑是磺基异恶唑的酯。化学上，磺胺异恶唑是N 1- （3,4-二甲基-5-异恶唑基）磺酰胺。乙酰磺胺异恶唑具有以下结构式：

C 13 H 15 N 3 O 4 S分子量：309.34

非活性成分：

人造香料，无水乳糖，对羟基苯甲酸甲酯，聚山梨酯80，聚维酮，西甲硅油，无水柠檬酸钠和蔗糖。

临床药理：

口服红霉素琥珀酸乙酯悬浮液容易并可靠地吸收。红霉素乙基琥珀酸酯产品在禁食和非禁食条件下均显示出快速一致的吸收。但是，当这些产品与食物一起使用时，可获得更高的血清浓度。红霉素在很大程度上与血浆蛋白结合。吸收后，红霉素容易扩散到大多数体液中。在没有脑膜发炎的情况下，通常在脊髓液中可达到低浓度，但是在脑膜炎中，药物穿过血脑屏障的通道会增加。红霉素穿过胎盘屏障，并从人乳中排出。腹膜透析或血液透析不能去除红霉素。

在肝功能正常的情况下，红霉素集中在肝脏中，并在胆汁中排泄。肝功能障碍对红霉素胆汁排泄的影响尚不清楚。口服给药后，可以以活性形式从尿液中回收不到5％的给药剂量。

相同剂量的磺胺药可能导致血液水平的广泛变化。接受这些药物治疗的严重感染患者应测量血液水平。对于大多数感染，游离磺酰胺血药浓度为50至150 mcg / mL可能被认为对治疗有效，对于严重感染，血液中120至150 mcg / mL的血液水平是最佳的。磺酰胺的最高含量应为200 mcg / mL，因为在此浓度以上会发生不良反应。

口服后，磺胺异恶唑被迅速完全吸收。小肠是吸收的主要部位，但有些药物是从胃吸收的。磺酰胺以游离，结合（乙酰化和其他形式）和蛋白质结合形式存在于血液中。以“游离”药物存在的量被认为是治疗活性形式。大约85％的剂量的磺胺异恶唑与血浆蛋白结合，主要与白蛋白结合；未结合部分的65％至72％为非乙酰化形式。

向健康成人志愿者单次口服2 g磺胺异恶唑后，完整磺基异恶唑的最大血浆浓度为127至211 mcg / mL（平均169 mcg / mL），峰值血浆浓度的时间为1-4小时（平均，2.5小时）。口服给药后，磺胺异恶唑的消除半衰期为4.6至7.8小时。肾功能减退（肌酐清除率37至68 mL / min）的老年受试者（63至75岁）的磺异噻唑清除速度较慢。 1在向健康志愿者多剂量口服500毫克qid后，完整的磺胺异恶唑的稳态血药平均浓度范围为49.9至88.8 mcg / mL（平均63.4 mcg / mL）。 2

磺胺异恶唑及其乙酰化代谢物主要通过肾小球滤过而被肾脏排泄。尿液中磺胺异恶唑的浓度明显高于血液中的浓度。口服异丁唑后48小时内的平均尿液恢复率为97％；其中52％是完整药物，其余为N 4-乙酰化代谢产物。

磺胺异恶唑仅分布在细胞外体液中。它从人乳中排出。它很容易越过胎盘屏障。在健康受试者中，脑脊液中磺异异唑的含量各不相同。然而，在脑膜炎患者中，脑脊液中游离药物的浓度高达94 mcg / mL。

微生物学：

该产品已配制为含有磺胺异恶唑，可与红霉素同时使用。

红霉素通过结合易感生物的50 S核糖体亚基来抑制蛋白质合成，从而发挥作用。它不影响核酸合成。在体外，红霉素与克林霉素，林可霉素和氯霉素之间存在拮抗作用。

磺酰胺是抑菌剂，所有活性谱相似。磺酰胺通过竞争抑制二蝶呤合成酶来阻止蝶啶与对氨基苯甲酸的缩合，从而抑制细菌合成二氢叶酸。抗性菌株已改变了二氢蝶呤合成酶，对磺酰胺的亲和力降低，或产生了数量增加的对氨基苯甲酸。

药敏测试：

需要测量区域直径的定量方法可以最准确地估算细菌对抗菌剂的敏感性。已推荐将一种这样的标准化单碟程序3与光盘一起使用，以测试对红霉素和磺胺异恶唑的敏感性。解释涉及在椎间盘测试中获得的区域直径与红霉素和磺胺异恶唑的最小抑菌浓度（MIC）值的相关性。

如果使用标准化的椎间盘易感性程序，则对抗红霉素的细菌菌株进行测试时，15 mcg红霉素椎间盘的区域直径应至少为18 mm，而250-300 mcg磺胺异恶唑椎间盘的区域直径应至少为18 mm。在对亚磺胺异恶唑敏感的细菌菌株进行测试时，至少17毫米。

体外磺酰胺药敏试验并不总是可靠的，因为含有过量胸腺嘧啶核苷的培养基能够逆转磺胺药的抑制作用，这可能导致错误的耐药性报告。测试必须与细菌学和临床反应仔细协调。当患者已经在服用磺胺类药物时，随访培养物中应将氨基苯甲酸添加到分离培养基中，而不要添加到随后的药敏试验培养基中。

适应症和用途：

治疗儿童易感流感嗜血杆菌引起的急性中耳炎。

禁忌症：

下列患者人群禁忌使用红霉素乙基琥珀酸酯和磺胺异恶唑乙酰基口服混悬液：

对这两种成分均过敏的患者，小于2个月的儿童，足月孕妇和小于2个月的哺乳期母亲。

在足月孕妇，小于2个月的儿童以及小于2个月的母亲的哺乳期，禁忌使用磺胺类药物，因为磺胺类药物可通过置换血浆蛋白中的胆红素来促进新生儿的角膜畸形。

服用特非那定的患者禁用红霉素。 （请参阅预防措施，药物相互作用： 。）

警告：

由于严重反应，发生了与硫酰胺类药物管理有关的致命事件，尽管这种反应非常罕见，包括史蒂芬斯-约翰逊氏综合症，有毒的表皮肾病，恶性肝坏死，嗜血性结节病，胶质细胞增多症，再生障碍。

应当在出现皮疹或出现任何不良反应的迹象时停止使用磺胺类药物，其中包括含硫酰胺类产品，如红霉素，乙基次硫酸盐和磺胺异恶唑乙酸盐。在极少数情况下，皮疹可能会出现更严重的反应，例如史蒂文斯-约翰逊综合征，中毒性表皮坏死溶解，肝坏死和严重的血液病。 （请参阅注意事项。）

喉咙痛，发烧，苍白，皮疹，紫癜或黄疸等临床症状可能是严重反应的早期征兆。

有报道称口服红霉素产品的患者出现肝功能障碍，伴或不伴黄疸。

咳嗽，呼吸急促和肺部浸润是与磺酰胺治疗相关的呼吸道超敏反应。

不应将磺酰胺用于治疗A组β-溶血性链球菌感染。在确定的感染中，它们不会根除链球菌，因此不会预防风湿热等后遗症。

几乎所有的抗菌剂都有伪膜性结肠炎的报道，包括红霉素，乙基琥珀酸酯和磺胺异恶唑乙酰基口服混悬液，严重程度从轻度到危及生命。因此，重要的是在服用抗菌药物后出现腹泻的患者中考虑这种诊断。

用抗菌剂治疗会改变结肠的正常菌群，并可能导致梭状芽胞杆菌过度生长。研究表明，艰难梭菌产生的毒素是“抗生素相关性结肠炎”的主要原因之一。

确诊为假膜性结肠炎后，应开始治疗措施。轻度假膜性结肠炎病例通常仅对药物停用产生反应。在中度至重度病例中，应考虑使用液体和电解质进行管理，补充蛋白质，并使用临床上对艰难梭菌结肠炎有效的抗菌药物进行治疗。

有报道表明，红霉素不能以足以预防先天性梅毒的浓度到达胎儿。妊娠期间接受红霉素治疗的早期梅毒孕妇应采用适当的青霉素治疗。

有重症患者接受红霉素联合洛伐他汀治疗时有横纹肌溶解症伴有或不伴有肾功能不全。因此，应仔细监测接受洛伐他汀和红霉素治疗的患者的肌酸激酶（CK）和血清转氨酶水平。 （请参阅洛伐他汀的包装说明书。）

预防措施：

一般：

红霉素主要由肝脏排泄。对肝功能受损的患者给予红霉素时应谨慎。 （请参阅“临床药理和警告”部分。）

长期或反复使用红霉素可能会导致不敏感的细菌或真菌过度生长。如果发生双重感染，应停用红霉素并采取适当的治疗措施。

有报道称红霉素可能加重重症肌无力患者的虚弱。

如有指示，应结合抗生素疗法进行切口引流或其他外科手术。

肾或肝功能受损的患者以及严重过敏或支气管哮喘的患者应谨慎使用磺胺类药物。在6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏症患者中，可能会发生溶血。该反应通常与剂量有关。

病人须知：

患者应保持足够的液体摄入量，以防止结晶和结石形成。

实验室测试：

接受磺胺类药物的患者应经常进行全血细胞计数。如果发现任何形成的血液成分明显减少，则应停止使用红霉素乙基琥珀酸酯和磺胺异恶唑乙酰基口服混悬液。治疗期间应进行尿液分析，并进行仔细的显微镜检查和肾功能检查，特别是对于那些肾功能受损的患者。接受磺胺治疗的严重感染患者应测量血液水平。 （请参阅指示和用法。）

药物实验室测试的相互作用：

红霉素干扰尿中儿茶酚胺的荧光测定。

药物相互作用：

在接受大剂量茶碱的患者中使用红霉素可能与血清茶碱水平升高和潜在的茶碱毒性有关。如果发生茶碱毒性和/或血清茶碱水平升高，则在患者接受红霉素治疗时应减少茶碱剂量。

据报道，同时给予红霉素和地高辛会导致地高辛血清水平升高。

有报告说，同时使用红霉素和口服抗凝剂时，抗凝作用增强。由于这种药物引起的抗凝作用增强，在老年人中可能更为明显。

红霉素和麦角胺或二氢麦角胺的同时使用已在某些以严重的外周血管痉挛和感觉异常为特征的急性麦角毒性患者中相关联。

据报道，红霉素会降低三唑仑和咪达唑仑的清除率，因此可能会增加这些苯二氮卓类药物的药理作用。

在同时服用由细胞色素P450系统代谢的药物的患者中使用红霉素可能与这些其他药物的血清水平升高有关。有红霉素与卡马西平，环孢霉素，己糖巴比妥，苯妥英钠，艾伦太尼，二异吡酰胺，洛伐他汀和溴隐亭相互作用的报道。同时接受红霉素的患者应密切监测细胞色素P450系统代谢的药物的血清浓度。

同时服用红霉素会显着改变特非那定的代谢。已经观察到罕见的严重心血管不良事件，包括死亡，心脏骤停，尖端扭转型室速和其他室性心律失常。 （请参阅禁忌症。）

据报道，磺胺异恶唑可能会延长接受抗凝华法林的患者的凝血酶原时间。当已经接受抗凝治疗的患者给予红霉素乙酯琥珀酸酯和磺胺异恶唑乙酰口服混悬液时，应牢记这种相互作用，并应重新评估凝结时间。

已经提出，磺异异唑与硫喷妥竞争血浆蛋白结合。在一项涉及48例患者的研究中，静脉内使用磺胺异恶唑可减少麻醉所需的硫喷妥钠的量，并缩短唤醒时间。长期口服磺胺异恶唑是否具有类似作用尚不清楚。在不了解这种相互作用之前，医生应该意识到，接受磺胺异恶唑的患者可能需要较少的硫喷妥钠进行麻醉。

磺胺类药物可从血浆蛋白结合位点置换甲氨蝶呤，从而增加游离甲氨蝶呤的浓度。人体研究表明，输注磺胺异恶唑可使血浆蛋白结合的甲氨蝶呤减少四分之一。

磺胺异恶唑还可以增强磺酰脲类的降血糖活性。

致癌，诱变，生育力受损：

用于口腔混悬液的红霉素乙基琥珀酸酯和磺胺异恶唑乙酰基尚未经过有关致癌性的充分试验：但是，每种成分均已单独评估。在使用琥珀酸红霉素的大鼠中进行的长期（21个月）口服研究未提供致瘤性的证据。当通过强饲法给小鼠施用103周的剂量高达推荐人剂量的约18倍或对大鼠剂量为人剂量的4倍时，磺胺异恶唑在两种性别中均无致癌性。大鼠似乎特别容易受到磺胺类药物的促甲状腺作用的影响，长期服用磺胺类药物已导致该物种的甲状腺恶性肿瘤。

没有可用的研究来充分评估红霉素乙基琥珀酸酯和磺胺异恶唑乙酰基对于口服混悬剂或其任何成分的诱变潜力。但是，在不存在代谢激活系统的情况下进行测试时，未观察到磺异异唑在大肠杆菌Sd-4-73中具有致突变性。饲喂红霉素（基础）至饮食量的0.25％时，对雄性或雌性生育力没有明显影响。

用于口服混悬液的红霉素乙基琥珀酸酯和磺胺异恶唑乙酰基尚未经过有关生育力损害的充分试验。在一项大鼠研究中，该研究每天给与人类异硫唑7倍于人的剂量，结果未观察到对交配行为，受孕率或生育指数（怀孕百分比）的影响。

怀孕：

怀孕C类：

在人类日剂量的7倍剂量下，磺胺异恶唑在大鼠或兔子中都不致畸。但是，在其他两项致畸性研究中，在给予人类治疗剂量的磺胺异恶唑5至9倍后，大鼠和小鼠均出现c裂。

没有证据表明在交配前，交配期间，妊娠期间以及通过断奶两个连续的仔猪，在饲喂红霉素碱（日粮的0.25％）的雌性大鼠中，没有致畸作用或对生殖的任何其他不利影响。但是，尚无对孕妇的适当且对照良好的研究。由于动物繁殖研究并不总是能够预测人类的反应，因此只有在明确需要的情况下，才应在怀孕期间使用这种药物。据报道，红霉素可穿越人类的胎盘屏障，但胎儿血浆水平通常较低。

对于实验室动物或孕妇中的口服混悬剂，尚没有关于琥珀酸红霉素和乙酰磺胺异恶唑乙酰基的充分或良好对照的研究。尚不知道口服悬浮液时红霉素乙基琥珀酸酯和磺胺异恶唑乙酰基是否会在足月孕妇前对胎儿造成伤害，或会影响生殖能力。仅在潜在的益处证明对胎儿的潜在风险合理的情况下，才应在妊娠期间使用红霉素乙基琥珀酸酯和磺胺异恶唑乙酰基进行口服混悬。

核黄疸可在新生儿如发生在治疗与磺胺类药物长期孕妇的结果。 （请参见禁忌症： 。）

人工和交货：

红霉素和磺胺异恶唑对分娩和分娩的影响尚不清楚。

哺乳母亲：

红霉素和磺胺异恶唑均从人乳中排出。由于磺胺异恶唑替代血浆蛋白中的胆红素可能导致新生儿发展成角膜炎，因此应考虑该药物对母亲的重要性，决定是否停止护理或停止该药物。 （请参阅禁忌症：

儿科用途：

请参阅适应症和用法以及剂量和管理部分。不适用于2个月以下的儿童。 （请参阅禁忌症。）

不良反应：

红霉素乙基琥珀酸酯：

口服红霉素制剂最常见的副作用是胃肠道疾病，并且与剂量有关。它们包括恶心，呕吐，腹痛，腹泻和厌食。可能会出现肝功能障碍和/或异常肝功能检查结果的症状（请参阅“警告”部分）。伪膜性结肠炎很少与红霉素治疗相关的报道。

发生了从荨麻疹和轻度皮肤爆发到过敏反应的过敏反应。

有单独的报告指出，可逆性听力损失主要发生在肾功能不全的患者和接受高剂量红霉素的患者中。

抗生素治疗后可能会出现假膜性结肠炎症状。 （请参阅警告。）

磺胺异恶唑乙酰基：

以下列表中包括与其他磺酰胺产品一起报告的不良反应：药理相似性要求考虑口服混悬液与红霉素乙基琥珀酸酯和磺胺异恶唑乙酰基的反应。

过敏反应，多形性红斑（Stevens-Johnson综合征），中毒性表皮坏死溶解（Lyell综合征），剥脱性皮炎，血管性水肿，动脉炎，血管炎，过敏性心肌炎，血清病，皮疹，荨麻疹，瘙痒，光敏性和结膜巩膜炎。另外，已经报道了结节性动脉炎和系统性红斑狼疮。 （请参阅警告。）

心动过速，心，晕厥和发osis。

很少，在QT间隔延长的患者中，红霉素与室性心律不齐的产生有关，包括室性心动过速和尖端扭转型室速。

磺酰胺与某些甲状腺激素，利尿剂（乙酰唑胺和噻嗪类）和口服降糖药具有某些化学相似性。这些试剂可能存在交叉敏感性。接受磺胺类药物的患者很少发生甲状腺肿，利尿和低血糖症。

肝炎，肝细胞坏死，黄疸，假膜性结肠炎，恶心，呕吐，厌食，腹痛，腹泻，胃肠道出血，黑便，肠胃气胀，舌炎，口腔炎，唾液腺肿大和胰腺炎。伪膜性结肠炎的症状可能在用磺胺异丁唑治疗期间或之后发生，磺异异唑是红霉素乙基琥珀酸酯和磺异异唑乙酰基口服混悬液的成分。 （请参阅警告。）

据报道，用于口服混悬液的红霉素乙基丁二酸的磺胺异恶唑乙酰基成分和磺胺异恶唑乙酰基引起肝炎患者肝脏相关酶升高。

结晶尿，血尿，BUN和肌酐升高，肾炎和中毒性肾病，伴尿少和无尿。也有急性肾衰竭和尿retention留的报道。

肾并发症的发生频率通常与某些磺酰胺类药物相关，在某些接受可溶性更高的磺酰胺类药物（如磺胺异恶唑）的患者中较低。

白细胞减少症，粒细胞缺乏症，再生障碍性贫血，血小板减少症，紫癜，溶血性贫血，贫血，嗜酸性粒细胞增多症，凝血障碍，包括低凝血酶原血症和低纤维蛋白原血症，硫血红蛋白血症和高铁血红蛋白血症。

头痛，头晕，周围神经炎，感觉异常，抽搐，耳鸣，眩晕，共济失调和颅内高压。

精神病，幻觉，迷失方向，抑郁和焦虑。

咳嗽，呼吸急促和肺部浸润。 （请参阅警告）

血管性水肿，动脉炎和血管炎。

水肿（包括眶周），发热，嗜睡，虚弱，疲劳，疲倦，僵硬，潮红，听力下降，失眠和肺炎。

过量：

没有关于过量使用琥珀酸红霉素和乙酰磺胺异恶唑口服混悬液的特定结果的信息。应及时清除未吸收的药物和所有其他适当措施来处理过量的红霉素。腹膜透析或血液透析不能去除红霉素。

尚未报告过剂量症状或可能危及生命的单剂量磺胺异恶唑的量。磺胺类药物过量服用的体征和症状包括厌食，绞痛，恶心，呕吐，头昏，头痛，嗜睡和神志不清。可能会注意到发热，血尿和结晶尿。血液异常和黄疸可能是药物过量的晚期表现。

一般治疗原则包括立即停药，洗胃或呕吐，强迫口服液体，以及在尿量低且肾功能正常的情况下静脉注射液体。应该用血细胞计数和适当的血液化学物质（包括电解质）对患者进行监测。如果患者发，应考虑高铁血红蛋白血症的可能性，如果存在，应使用静脉注射1％亚甲蓝适当治疗。如果发生严重的血液异常或黄疸，应针对这些并发症采取特定的治疗方法。腹膜透析无效，而血液透析在去除磺胺类药物方面仅中等有效。

磺胺异恶唑对动物的急性毒性如下：

剂量和给药：

由于该年龄组的系统性磺胺类药物的禁忌症，因此不建议将2个月以下的婴儿用于口服悬浮液中的红霉素，乙基次硫酸盐和亚砜基乙酰唑。

对于儿童急性中耳炎：

口服混悬液红霉素乙基琥珀酸酯和磺胺异恶唑的剂量可以根据红霉素组分（50 mg / kg /天）或磺胺异恶唑组分（150 mg / kg /天，最多6 g /天）来计算。用于口服混悬液的红霉素乙基琥珀酸酯和磺胺异恶唑乙酰基的每日总剂量应每天平均分三次或四次服用，共10天。口服混悬液可使用乙基丁二酸红霉素和乙酰磺胺异恶唑，而无需考虑进餐。

对于将红霉素乙基琥珀酸酯和磺胺异恶唑乙酰基用于口服混悬液，建议遵循以下近似剂量时间表：

儿童：

两个月以上

供应方式：

口服混悬液中的红霉素乙基琥珀酸酯和磺胺异唑基乙酰基可用于茶匙剂量，分别为100 mL（NDC 51285-445-22），150 mL（NDC 51285-445-21）和200 mL（NDC 51285-445-23）瓶。形式的颗粒可以用水复原。该悬浮液每茶匙（5 mL）提供相当于200毫克红霉素活性的红霉素乙基琥珀酸酯和相当于600 mg磺胺异恶唑的乙酰磺胺异恶唑乙酰基。

在室温下以干燥形式保存。

参考资料：

1. Biovert A，Barbeau G. Belanger PM：磺胺异恶唑在年轻人和老年人中的药代动力学。老年医学1984; 30：125-131。
2. Oie S. Gambertoglio JG，Fleckenstein L：单次和多次给药后总和未结合的磺胺异恶唑的处置比较。 J Pharmacokinet Biopharm 1982； 10：157-172。
3. 全国临床实验室标准委员会：抗菌片药敏试验性能标准，第4版。NCCLS批准标准文件M2-A4，第10卷，第7期。Villanova，宾夕法尼亚州：NCCLS，1990年。

由Duramed Pharmaceuticals，Inc.制造
由Pharmaceutics International，Inc.包装
马里兰州亨特谷21031
适用于Duramed Pharmaceuticals，Inc.
Barr Pharmaceuticals，Inc.的子公司
纽约州波莫纳10970

2007年3月修订
BR-0445

主要显示面板

ESP®每5毫升重配200毫克/ 600毫克，100毫升标签文字

NDC 51285-445-22

ESP®

红霉素乙基琥珀酸酯
和磺胺异恶唑乙酰基
USP口服悬浮液

200毫克红霉素活性
和等价的

600毫克磺胺异恶唑
每5毫升复溶
100毫升

（混合时）

只有DURAMED®的Rx