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Estrace霜

药品类别 雌激素杂项阴道剂
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警告：子宫内膜癌，心血管疾病，乳腺癌和可能的痴呆

雌激素单独疗法

子宫内膜癌

使用未受雌激素作用的子宫妇女子宫内膜癌的风险增加。已显示在雌激素治疗中添加孕激素可降低子宫内膜增生的风险，子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的先兆。应当采取适当的诊断措施，包括在有指征时进行定向或随机子宫内膜取样，以排除未确诊的持续性或复发性生殖器异常出血的绝经后妇女的恶性肿瘤[请参阅警告，恶性肿瘤，子宫内膜癌]。

心血管疾病和可能的痴呆

不应单独使用雌激素疗法来预防心血管疾病或痴呆[请参阅临床研究和警告，心血管疾病和可能的痴呆]。

妇女健康倡议（WHI）单独的雌激素亚研究报告，在接受每日口服结合雌激素（CE）治疗的7.1年期间，绝经后妇女（50至79岁）的中风和深静脉血栓形成（DVT）风险增加[0.625 mg ），相对于安慰剂而言[参见临床研究和警告，心血管疾病]。

WHI的仅WHI记忆研究（WHIMS）雌激素辅助研究报道，相对于安慰剂，在每天接受CE（0.625 mg）单独治疗的5.2年期间，年龄在65岁或以上的绝经后妇女罹患痴呆的风险增加。尚不清楚这一发现是否适用于绝经后的年轻妇女[见临床研究和警告，可能的痴呆和注意事项，老年用药]。

在缺乏可比数据的情况下，对于其他剂量的CE和其他剂型的雌激素，应假定这些风险相似。

应根据患者的治疗目标和风险，以最低有效剂量和最短持续时间开具雌激素和雌激素的处方。

雌激素加孕激素疗法

心血管疾病和可能的痴呆

雌激素加孕激素治疗不应该被用于预防心血管疾病或痴呆[见临床研究和警告，心血管疾病，并可能痴呆]的。

WHI雌激素和孕激素亚研究报告，在接受每日口服CE（0.625 mg）联合治疗的5.6年中，绝经后妇女（50至79岁）的DVT，肺栓塞（PE），中风和心肌梗塞（MI）的风险增加相对于安慰剂，使用醋酸甲羟孕酮（MPA）[2.5 mg] [参见临床研究和警告，心血管疾病]。

WHI的WHIMS雌激素和孕激素辅助研究报道，在每天接受CE（0.625 mg）联合MPA（2.5 mg）治疗的4年中，相对于安慰剂，在65岁或以上的绝经后妇女中发生痴呆的风险增加。 。尚不清楚这一发现是否适用于绝经后的年轻妇女[见临床研究和警告，可能的痴呆和注意事项，老年用药]。

乳腺癌

WHI雌激素加孕激素亚研究还显示出浸润性乳腺癌的风险增加[参见临床研究和警告，恶性肿瘤，乳腺癌]。

在缺乏可比数据的情况下，对于其他剂量的CE和MPA以及雌激素和孕激素的其他组合和剂型，应假定这些风险相似。

应根据患者的治疗目标和风险，以最低有效剂量和最短持续时间开具雌激素和雌激素的处方。

Estrace霜描述

每克ESTRACE（雌二醇阴道乳膏，USP，0.01％）在非液化基质中包含0.1 mg雌二醇，所述基质不包含纯净水，丙二醇，硬脂醇，白蜡酸蜡，甘油一酯和甘油二酯，羟丙甲纤维素2208（4000 cps），月桂基硫酸钠，对羟基苯甲酸甲酯，乙二胺四乙酸二钠和叔丁基对苯二酚。雌二醇在化学上被描述为雌二醇-1,3,5（10）-三烯-3，17β-二醇。它的经验式为C 18 H 24 O 2 ，分子量为272.37。结构式为：

临床药理学

内源性雌激素在很大程度上负责女性生殖系统的发育和维持以及第二性征。尽管循环雌激素存在于代谢相互转化的动态平衡中，但雌二醇是细胞内主要的人类雌激素，在受体水平上远比其代谢产物，雌酮和雌三醇更有效。

在正常骑自行车的成年女性中，雌激素的主要来源是卵巢卵泡，根据月经周期的阶段，其每天分泌70-500 mcg雌二醇。绝经后，大多数内源性雌激素是由肾上腺皮质分泌的雄烯二酮通过周围组织转化为雌酮而产生的。因此，雌酮和硫酸盐结合形式的硫酸雌酮是绝经后妇女中最丰富的循环雌激素。

雌激素通过与雌激素反应性组织中的核受体结合而起作用。迄今为止，已经鉴定出两种雌激素受体。这些在组织之间的比例不同。

循环雌激素通过负反馈机制调节促性腺激素，促黄体生成激素（LH）和促卵泡激素（FSH）的垂体分泌。雌激素的作用是减少绝经后妇女体内这些激素的升高。

药代动力学

吸收性

从药物制剂中释放后，雌激素药物产品通过皮肤，粘膜和胃肠道吸收。

分配

外源性雌激素的分布与内源性雌激素的分布相似。雌激素广泛分布在体内，并且通常在性激素靶器官中以较高浓度存在。雌激素在血液中循环，很大程度上与性激素结合球蛋白（SHBG）和白蛋白结合。

代谢

外源性雌激素的代谢方式与内源性雌激素相同。循环雌激素存在于代谢相互转化的动态平衡中。这些转化主要发生在肝脏中。雌二醇可逆地转化为雌酮，两者都可以转化为雌三醇，这是主要的尿代谢产物。雌激素还通过肝中的硫酸盐和葡糖醛酸苷缀合，胆汁中结合物的胆汁分泌到肠中以及肠道中的水解然后再吸收而经历肠肝循环。在绝经后妇女中，有很大比例的循环雌激素以硫酸盐结合物的形式存在，尤其是硫酸雌酮，它是形成更活跃的雌激素的循环库。

排泄

雌二醇，雌酮和雌三醇与葡糖醛酸苷和硫酸盐结合物一起排入尿液。

特殊人群

没有在特殊人群中进行药代动力学研究，包括肾或肝功能不全患者。

药物相互作用

体外和体内研究表明，雌激素被细胞色素P450 3A4（CYP3A4）代谢。因此，CYP3A4的诱导剂或抑制剂可能影响雌激素药物的代谢。 CYP3A4的诱导剂，例如圣约翰草制剂（Hypericum perforatum），苯巴比妥，卡马西平和利福平，可能会降低血浆雌激素浓度，可能导致治疗效果下降和/或子宫出血情况改变。 CYP3A4抑制剂如红霉素，克拉霉素，酮康唑，伊曲康唑，利托那韦和葡萄柚汁可能会增加雌激素的血浆浓度，并可能 导致副作用。

临床研究

妇女健康倡议研究

WHI在两个子研究中招募了约27,000名绝经后绝经后健康的妇女，以评估与安慰剂相比，口服口服CE（0.625 mg）单独或与MPA组合（2.5 mg）预防某些慢性疾病的风险和益处。主要终点是冠心病（CHD）的发生率（定义为非致命性MI，沉默性MI和CHD死亡），浸润性乳腺癌为主要不良后果。 “全球指数”包括最早发生的冠心病，浸润性乳腺癌，中风，PE，子宫内膜癌（仅在CE加MPA研究中），大肠癌，髋部骨折或因其他原因导致的死亡。这些研究没有评估CE或CE加MPA对更年期症状的影响。

WHI雌激素单独研究

由于观察到中风的风险增加，WHI单独的雌激素亚研究已被提前终止，并且认为在预定的主要终点指标中未获得有关单独雌激素的风险和益处的进一步信息。

在平均随访了7.1年之后，包括10739名妇女（平均63岁，年龄在50-79岁之间；平均75.3％的白人，15.1％的黑人，6.1％的西班牙裔，3.6％其他）的仅雌激素子研究的结果列于表1。

表1-在WHI a的单独雌激素亚研究中看到的相对风险和绝对风险



事件		相对风险
CEνs的。 P lacebo
（95 ％ n CI b ）		 CE认证
n = 5,310		安慰剂
n = 5,429
每10,000个女性-Y耳朵的绝对风险
冠心病事件c 0.95（0.78-1.16） 54 57
非致死性心肌梗死Ç 0.91（0.73-1.14） 40 43
冠心病死亡c 1.01（0.71-1.43） 16 16
所有行程c 1.33（1.15-1.68） 45 33
缺血性中风c 1.55（1.19-2.01） 38 25
深静脉血栓形成C，d 1.47（1.06-2.06） 23 15
肺栓塞c 1.37（0.90-2.07） 14 10
浸润性乳腺癌c 0.80（0.62-1.04） 28 34
大肠癌c 1.08（0.75-1.55） 17 16
髋部骨折c 0.65（0.45-0.94） 12 19
椎骨骨折c，d 0.64（0.44-0.93） 11 18岁
下臂/腕骨骨折c，d 0.58（0.47-0.72） 35 59
总裂缝c，d 0.71（0.64-0.80） 144 197
因其他原因死亡e，f 1.08（0.88-1.32） 53 50
总死亡率c，d 1.04（0.88-1.22） 79 75
全球指数g 1.02（0.92-1.13） 206 201

一种 改编自众多WHI出版物。 WHI出版物可在www.nhlbi.nih.gov/whi上查看。
b对于多个外观和多个比较，未调整标称置信区间。
c结果基于中央评估的数据，平均随访7.1年。
d不包括在“全局索引”中。
e结果基于平均6.8年的随访。
f所有死亡，除了死于野兽或结肠直肠癌，确定的或可能的冠心病，PE或脑血管疾病。
g事件的一部分被合并为“全球指数”，该指数定义为最早发生的冠心病事件，浸润性乳腺癌，中风，肺栓塞，子宫内膜癌，结肠直肠癌，髋部骨折或其他原因导致的死亡。

对于WHI“全球指数”中包含的达到统计学显着性的结果，仅接受CE治疗的组中每10,000妇女年的绝对过高风险增加了12招，而每10,000妇女年的绝对风险降低了7髋部骨折少1 。 “全球指数”中所包含事件的绝对超额风险是每10,000妇女年5个事件的不显着性。在全因死亡率方面，两组之间没有差异。

仅接受雌激素治疗的妇女在接受最终平均评估后，未接受单纯CE治疗的女性原发性CHD事件（非致死性MI，沉默性MI和CHD死亡）和浸润性乳腺癌发生率与安慰剂相比无总体差异。长达7.1年。

在平均随访7.1年后，仅接受雌激素治疗的中风事件的中央判断结果显示，与安慰剂相比，接受CE的女性中风亚型分布或严重程度（包括致命性中风）无显着差异。单独使用雌激素会增加缺血性中风的风险，这种过高的风险存在于所有接受检查的女性亚组中2 。

相对于更年期开始的单独雌激素治疗开始时间可能会影响总体风险收益状况。按年龄分层的仅WHI雌激素亚研究显示，在50至59岁的女性中，CHD风险[危险比（HR）0.63（95％CI，0.36-1.09）]和总体死亡率[HR ]降低的趋势不明显。 0.71（95％CI，0.46-1.11）]。

W HI雌激素加孕激素亚研究

WHI雌激素和孕激素亚组的研究也被提前终止。根据预先定义的停止规则，在平均随访5.6年后，罹患乳腺癌和心血管事件的风险增加，超出了“全球指数”所包含的特定益处。 “全球指数”中所含事件的绝对超额风险是每10,000妇女年中有19人。

对于WHI“全球指数”中包含的那些在5.6年的随访后达到统计学显着性的结果，接受CE + MPA治疗的组中每10,000妇女年的绝对超额风险是另外7例CHD事件，8例中风， PE增加10个，浸润性乳腺癌增加8个，每10,000女性年减少的绝对风险是结直肠癌减少6个，髋部骨折减少5个。

CE加MPA子研究的结果包括在表2中，该研究包括16608名妇女（平均年龄63岁，年龄在50至79岁之间；白人占83.9％，黑人占6.8％，西班牙裔占5.4％，其他占3.9％）。这些结果反映了平均随访5.6年后进行集中评估的数据。

表2-WHI雌激素加孕激素亚组平均5.6年的相对和绝对风险a，b

相对于更年期开始，开始雌激素加孕激素治疗的时机可能会影响总体风险收益状况。 WHI雌激素和孕激素亚组按年龄分层显示在50至59岁的女性中，这是降低总体死亡率风险的不显着趋势[HR 0.69（95％CI，0.44-1.07）] 。

妇女健康倡议记忆研究

WHI的仅WHIMS雌激素辅助研究招募了2947名年龄在65至79岁及以上的绝经子宫切除的健康女性（45％为65至69岁； 36％为70至74岁； 19％为75岁（年龄及以上）与安慰剂相比，评估每天仅服用CE（0.625 mg）对可能的痴呆症（主要结局）发生率的影响。

平均随访5.2年后，仅使用CE的人与安慰剂相比可能发生痴呆的相对风险为1.49（95％CI，0.83-2.66）。单用CE和安慰剂的可能痴呆的绝对风险是每10,000名女性年中37例，相比25例。在这项研究中定义的可能的痴呆症包括阿尔茨海默氏病（AD），血管性痴呆（VaD）和混合型（具有AD和VaD的特征）。在治疗组和安慰剂组中，最可能的痴呆分类是AD。由于这项辅助研究是针对65至79岁的女性进行的，因此尚不清楚这些发现是否适用于绝经后的年轻女性[请参阅盒装警告，警告，可能的痴呆症 和预防措施，老年人使用]。

WHI的WHIMS雌激素和孕激素辅助研究招募了4,532名65岁以上的绝经后绝经后健康女性（47％为65至69岁； 35％为70至74岁； 18％为75岁以上）与安慰剂相比，评估每日CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）对可能痴呆症（主要结局）发生率的影响。

平均随访4年后，CE + MPA与安慰剂相比可能发生痴呆的相对风险为2.05（95％CI，1.21-3.48）。与安慰剂相比，CE加MPA可能导致痴呆的绝对风险为每10,000妇女年22的绝对风险为45。本研究中定义的可能的痴呆症包括AD，VaD和混合型（具有AD和VaD的特征）。在治疗组和安慰剂组中，最可能的痴呆分类是AD。由于辅助研究是针对65至79岁的女性进行的，因此尚不清楚这些发现是否适用于绝经后的年轻女性[请参阅警告，可能的痴呆症 和预防措施，老人用]。

在WHIMS协议中按计划汇总了这两个人群的数据时，报告的可能的痴呆症的总体相对风险为1.76（95％CI，1.19-2.60）。在治疗的第一年，两组之间的差异变得明显。这些发现是否适用于绝经后的年轻女性尚不清楚[参见警告，可能的痴呆 和预防措施，老年人使用]。

适应症和用途

ESTRACE（雌二醇阴道乳膏，USP，0.01％）适用于治疗由于绝经引起的中至重度外阴和阴道萎缩症状。

禁忌症

ESTRACE（雌二醇阴道乳膏，USP，0.01％）不得用于以下任何情况的女性：

  1. 未经诊断的生殖器异常出血。
  2. 乳腺癌的已知，疑似或病史。
  3. 已知或怀疑雌激素依赖性肿瘤。
  4. 活动的DVT，PE或这些情况的历史记录。
  5. 活动性动脉血栓栓塞性疾病（例如中风，MI）或这些病史。
  6. 已知对ESTRACE的过敏反应或血管性水肿（雌二醇阴道乳膏，USP，0.01％）。
  7. 已知肝功能障碍或疾病。
  8. 已知的蛋白C，蛋白S或抗凝血酶缺乏症，或其他已知的血栓形成性疾病。
  9. 已知或怀疑怀孕。

警告事项

看到 盒装警告。

使用ESTRACE（雌二醇阴道乳膏，USP，0.01％）可能会发生全身吸收。应考虑与口服雌激素治疗有关的警告，注意事项和不良反应。

1.心血管疾病

据报道，单独使用雌激素治疗可增加中风和DVT的风险。据报道，雌激素加孕激素治疗会增加PE，DVT，中风和MI的风险。如果发生或怀疑其中任何一种，应立即停用接受或不接受孕激素治疗的雌激素。

应确定动脉血管疾病（例如高血压，糖尿病，吸烟，高胆固醇血症和肥胖）和/或静脉血栓栓塞症（VTE）的危险因素（例如，VTE的个人病史或家族病史，肥胖和系统性红斑狼疮）。管理得当。

一种。中风

在WHI单独的雌激素亚研究中，与同年龄组接受安慰剂的女性相比，每天接受CE（0.625 mg）的50至79岁女性中有中风的统计学显着性增加（每10,000人中45例与33例相比）妇女年）。风险增加已在第一年得到证实并持续存在[见临床研究]。如果发生或怀疑中风，应立即停止单独使用雌激素的治疗​​。

对50至59岁妇女的亚组分析表明，单独接受CE（0.625 mg）的妇女与接受安慰剂的妇女（每10,000名妇女中18人比21人）相比，中风的风险没有增加3 。

在WHI雌激素加孕激素亚组研究中，与同年龄组接受安慰剂的妇女相比，每日接受CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）的50至79岁妇女中风的风险有统计学意义的显着增加（33）相比之下，每10,000妇女年中只有25人）（参见临床研究）。在第一年之后就证明了风险的增加并持续存在3 。如果发生或怀疑中风，应立即停止雌激素加孕激素治疗。

b。冠状动脉心脏疾病

在WHI单独的雌激素亚研究中，与安慰剂4相比，未报告单独接受雌激素的妇女对冠心病（CHD）事件（定义为非致命性MI，沉默MI和CHD死亡）没有总体影响[见临床研究]。

对50至59岁女性的亚组分析表明，绝经后不到10年的女性中CHD事件的统计学降低（与安慰剂相比仅CE [0.625 mg] CE）（每10,000女性年中8女性vs 16女性） ） 3 。

在WHI雌激素和孕激素亚研究中，与接受安慰剂的妇女相比，每天接受CE（0.625 mg）和MPA（2.5 mg）的女性发生CHD事件的风险在统计学上无显着增加（每10,000妇女年41例，34例） 3 。在第1年中证明了相对风险的增加，而在第2年到第5年中报告了相对风险降低的趋势[请参阅临床研究]。

在具有心血管疾病的二级预防对照临床试验（心脏和雌激素/孕激素替代研究； HERS）中，每日有CE（0.625 mg）的有临床证据的绝经后妇女（n = 2,763），平均年龄为66.7岁）和MPA（2.5毫克）对心血管没有益处。在平均4.1年的随访中，CE加MPA的治疗并未降低患有冠心病的绝经后妇女的CHD事件总发生率。在第1年中，CE加MPA治疗组的CHD事件多于安慰剂组，但随后几年没有。最初的HERS试验中的2,023.1（2,321）名妇女同意参加HERS II的开放标签扩展。 HERS II的平均随访时间为2.7年，总计6.8年。 CE + MPA组和HERS，HERS II和总体的安慰剂组女性的CHD事件发生率相当。

C。静脉血栓栓塞

在仅WHI的雌激素亚研究中，与仅接受安慰剂的女性相比，每天接受CE（0.625 mg）的女性增加了VTE（DVT和PE）的风险（每10,000妇女年30相比22）。 DVT的风险达到统计学显着性（每10,000妇女年23与15对妇女相比）。在最初的2年中5证明了VTE风险的增加[参见临床研究]。如果发生或怀疑有VTE，应立即停止单独使用雌激素的治疗​​。

在WHI雌激素和孕激素亚研究中，与接受安慰剂的妇女相比，每天接受CE（0.625 mg）和MPA（2.5 mg）的妇女发生VTE的统计值显着增加2倍（每10,000妇女年中35人与17人相比） 。 DVT（每10,000妇女年26与13的风险）和PE（每10,000妇女年18与8的风险）的统计学上显着增加。在第一年观察到VTE风险增加，并且持续存在6 [见临床研究]。如果发生或怀疑发生VTE，应立即停止雌激素加孕激素治疗。

如果可行，应该在与血栓栓塞风险增加相关的类型的外科手术前至少4至6周或在长期固定期间停用雌激素。

2.恶性肿瘤

一种。子宫内膜Çancer

据报道，在患有子宫的妇女中使用抗雌激素治疗会增加子宫内膜癌的风险。据报道，未使用雌激素的女性中子宫内膜癌的危险性比未使用雌激素的女性高约2至12倍，而且似乎取决于治疗的持续时间和雌激素的剂量。大多数研究表明，在不到一年的时间内，与使用雌激素有关的风险没有显着增加。最大的危险似乎与长期使用有关，在五到十年或更长时间内会增加15到24倍的风险，并且已证明这种风险在停止雌激素治疗后可持续至少8到15年。

对所有使用单独雌激素或雌激素加孕激素疗法的妇女进行临床监测很重要。应当采取适当的诊断措施，包括在有指征时进行定向或随机子宫内膜取样，以排除绝经后女性，未确诊的持续性或复发性生殖器大出血的恶性肿瘤。

没有证据表明使用天然雌激素会导致与等效雌激素剂量的合成雌激素不同的子宫内膜风险。已显示在雌激素治疗中添加孕激素可降低子宫内膜增生的风险，子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的先兆。

b。乳房Çancer

提供单独雌激素使用者乳腺癌信息的最重要的随机临床试验是每天单独CE（0.625 mg）的WHI亚研究。在WHI单独的雌激素亚研究中，平均随访7.1年后，每天单独的CE（0.625 mg）与浸润性乳腺癌的风险增加无关（相对风险[RR] 0.80） 7 [参见临床研究] 。

提供雌激素加孕激素使用者乳腺癌信息的最重要的随机临床试验是每日CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）的WHI研究。平均随访5.6年后，雌激素加孕激素亚研究显示，每天服用CE加MPA的女性患浸润性乳腺癌的风险增加。在该子研究中，有26％的妇女报告过单独使用雌激素或雌激素加孕激素疗法。 CE + MPA与安慰剂相比，浸润性乳腺癌的相对风险为1.24，绝对风险为41例，相对于每10,000妇女年33例。在接受过激素治疗的女性中，CE + MPA与安慰剂相比，浸润性乳腺癌的相对风险为1.86，绝对风险为46，而每10,000女性-年为25例。在没有事先使用激素疗法的女性中，CE + MPA与安慰剂相比，浸润性乳腺癌的相对风险为1.09，绝对风险为40对比每10,000妇女年36例。在同一研究中，与安慰剂组相比，CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）组的浸润性乳腺癌更大，更有可能呈淋巴结阳性，并被诊断为更晚期。转移性疾病很少见，两组之间无明显差异。其他预后因素，例如组织学亚型，等级和激素受体状态没有组8之间是不同的[见临床研究。

与WHI临床试验一致，观察性研究还报告了使用几年后，雌激素加孕激素治疗的乳腺癌风险增加，而单纯雌激素治疗的风险较小。风险随着使用时间的延长而增加，并且似乎在停止治疗后约5年内恢复到基线（只有观察性研究才有关于停止后风险的大量数据）。观察性研究还表明，与单纯雌激素疗法相比，雌激素加孕激素疗法的患乳腺癌的风险更大，并且更早出现。但是，这些研究通常没有发现在不同的雌激素和孕激素组合，剂量或给药途径之间，患乳腺癌的风险有显着差异。

据报道，单独使用雌激素和雌激素加孕激素疗法会导致乳房X线照片异常增加，需要进一步评估。

所有妇女均应接受医护人员的年度乳房检查，并每月进行一次乳房自我检查。此外，应根据患者年龄，危险因素和先前的乳房X线照片结果安排乳房X线照片检查。

C。卵巢癌

WHI雌激素和孕激素亚组的研究表明，卵巢癌的危险性在统计学上没有显着增加。经过平均5.6年的随访，CE + MPA与安慰剂相比，卵巢癌的相对风险为1.58（95％CI，0.77-3.24）。 CE + MPA的绝对危险度为4，而每10,000妇女年中有3例为9。

对17项前瞻性和35项回顾性流行病学研究的荟萃分析发现，使用激素疗法治疗更年期症状的女性患卵巢癌的风险增加。使用病例对照比较的主要分析包括来自17项前瞻性研究的12,110例癌症病例。当前使用激素疗法的相对风险为1.41（95％置信区间[CI] 1.32至1.50）；根据暴露持续时间（在癌症诊断之前，少于5年[3年中位数]对比大于5年[10年中位数]使用）的风险估计没有差异。与当前和最近合并使用（在癌症诊断前5年内停用）相关的相对风险为1.37（95％CI 1.27-1.48），对于单独使用雌激素和雌激素加孕激素的产品，升高的风险均显着。然而，使用激素疗法与卵巢癌风险增加有关的确切持续时间是未知的。

3.可能的痴呆

在WHIMS的仅WHIMS雌激素辅助研究中，将2947名经子宫切除的65岁至79岁女性人群随机分配到每天单独服用CE（0.625 mg）或安慰剂。

平均随访5.2年后，仅雌激素组的28名妇女和安慰剂组的19名妇女被诊断出患有痴呆症。仅使用CE的人与使用安慰剂的患痴呆症的相对风险为1.49（95％CI，0.83-2.66）。仅使用CE的人与使用安慰剂的人可能发生痴呆症的绝对风险分别为37例和25例/万名妇女-年10 [参见临床研究和预防措施，老年用药]。

在WHIMS雌激素和孕激素辅助研究中，将4,532名65至79岁的绝经后妇女人群随机分配为每日服用CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）或安慰剂。

平均随访4年后，CE加MPA组的40位女性和安慰剂组的21位女性被诊断出患有痴呆症。与安慰剂相比，CE加MPA可能导致痴呆的相对风险为2.05（95％CI，1.21-3.48）。 CE + MPA与安慰剂相比，可能发生痴呆的绝对风险为45，而每10,000名女性-22岁-10 [请参阅临床研究 和预防措施，老年人使用]。

当按照WHIMS方案的计划汇总WHIMS单独雌激素和雌激素加孕激素辅助研究的两个人群的数据时，报告的可能的痴呆症的总体相对风险为1.76（95％CI，1.19-2.60）。由于两项辅助研究均在65至79岁的女性中进行，因此尚不清楚这些发现是否适用于绝经后的年轻女性[ 10] （请参见预防措施，老年用药）。

4.胆囊疾病

据报道，绝经后接受雌激素的妇女胆囊疾病需要手术的风险增加了2到4倍。

5.高钙血症

乳腺癌和骨转移患者的雌激素给药可能导致严重的高钙血症。如果发生高钙血症，应停止使用该药物，并采取适当措施降低血清钙水平。

6.视觉异常

据报道接受雌激素的患者视网膜血管血栓形成。如果突然部分或完全失去视力，或突然出现眼球突出，复视或偏头痛，请停止用药等待检查。如果检查发现乳头水肿或视网膜血管病变，应永久停用雌激素。

7.过敏反应和血管性水肿

上市后已经报道了过敏反应的情况，这种情况发生在口服雌激素后几分钟到几小时内，需要紧急医疗处理。已经注意到皮肤（荨麻疹，瘙痒，嘴唇舌面肿胀）和呼吸道（呼吸系统损害）或胃肠道（腹痛，呕吐）受累。

口服雌激素的患者上市后已发生涉及需要医疗干预的舌，喉，脸，手和脚的血管性水肿。如果血管性水肿累及舌头，声门或喉部，则可能发生气道阻塞。口服雌激素治疗后出现过敏反应或有或没有血管性水肿的患者不应再次接受口服雌激素。

8.遗传性血管性水肿

外源性雌激素可能会加重遗传性血管性水肿妇女的血管性水肿症状。

预防措施

A.一般

1.添加在P rogestinW¯¯母鸡A，带阿曼H作为ñOTħ广告ħysterectomy的

在雌激素给药周期的10天或更长时间或连续使用雌激素每天连续10天或更长时间添加孕激素的研究表明，子宫内膜增生的发生率比单独使用雌激素治疗的发生率要低。子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的前兆。

但是，与单独使用雌激素相比，将孕激素与雌激素一起使用可能存在风险。这些包括可能增加的乳腺癌风险。

2.高架乙100d中P ressure

在少数病例报告中，血压的大幅升高归因于对雌激素的特异反应。在一项大型，随机，安慰剂对照的临床试验中，未观察到雌激素对血压的普遍影响。

3.高甘油三酯血症

在患有高甘油三酯血症的女性中，雌激素治疗可能与血浆甘油三酸酯升高有关，导致胰腺炎和其他并发症。如果发生胰腺炎，请考虑终止治疗。

4.肝妨害换货和/或 ÇholestaticĴaundice的对ASTħistory

肝功能受损的患者中雌激素可能代谢不良。对于有胆汁性黄疸病史且曾使用过雌激素或怀孕的妇女，应格外小心，如果复发，应停止用药。

5.甲状腺功能减退

服用雌激素会导致甲状腺结合球蛋白（TBG）水平升高。甲状腺功能正常的女性可以通过制造更多的甲状腺激素来弥补TBG的增加，从而将游离的T 4和T 3血清浓度维持在正常范围内。依赖甲状腺激素替代疗法的女性也正在接受雌激素，可能需要增加剂量的甲状腺替代疗法。这些妇女应监测其甲状腺功能，以将其游离甲状腺激素水平维持在可接受的范围内。

6.流体R etention

雌激素可能导致一定程度的体液滞留。患有可能受该因素影响的妇女，例如心脏或肾脏功能障碍，在开具雌激素处方时应仔细观察。

7.低钙血症

甲状旁腺功能低下的女性应谨慎使用雌激素治疗，因为可能发生雌激素引起的低钙血症。

8.加重Ëndometriosis的

子宫内膜切除术后仅接受雌激素治疗的妇女中，有几例残留子宫内膜植入物发生恶变。对于已知在子宫切除术后残留子宫内膜异位的患者，应考虑添加孕激素。

9 。 Ø疗法çonditions的加重

雌激素治疗可能会加剧哮喘，糖尿病，癫痫，偏头痛或卟啉症，系统性红斑狼疮和肝血管瘤，在有这些情况的女性中应谨慎使用。

B.患者信息

建议医师与开具ESTRACE（雌二醇阴道乳膏，USP，0.01％）的女性讨论患者信息单张。

C.实验室测试

尚无血清FSH和雌二醇水平可用于中度至重度外阴和阴道萎缩症状的治疗。

D.实验室的药物相互作用

  1. 凝血酶原时间加快，部分凝血活酶时间和血小板凝集时间加快；血小板计数增加；因子II，VII抗原，VIII抗原，VIII凝血活性，IX，X，XII，VII-X复合物，II-VII-X复合物和β-血球蛋白增加;抗因子Xa和抗凝血酶III的水平降低，抗凝血酶III的活性降低；纤维蛋白原水平和纤维蛋白原活性增加；增加纤溶酶原抗原和活性。
  2. 甲状腺结合球蛋白（TBG）的增加导致循环总甲状腺激素水平的增加，如蛋白结合碘（PBI），T 4水平（通过色谱柱或放射免疫测定）或T 3水平（通过放射免疫测定）所测量。 T 3树脂的吸收减少，反映了TBG的升高。游离T 4和游离T 3的浓度不变。接受甲状腺替代疗法的女性可能需要更高剂量的甲状腺激素。
  3. 其他结合蛋白可能在血清中升高，即皮质类固醇结合球蛋白（CBG），性激素结合球蛋白（SHBG），分别导致总循环皮质类固醇和性类固醇增加。游离激素浓度，例如睾丸激素和雌二醇，可能会降低。其他血浆蛋白可能会增加（血管紧张素原/肾素底物，α-1-抗胰蛋白酶，铜蓝蛋白）。
  4. 血浆高密度脂蛋白（HDL）和HDL 2胆固醇亚组分浓度升高，低密度脂蛋白（LDL）胆固醇浓度降低，甘油三酯水平升高。
  5. 葡萄糖耐量受损。

E.致癌，诱变和生育能力受损

在有子宫和没有子宫的女性中，长期连续服用雌激素（有或没有孕激素）已显示出子宫内膜癌，乳腺癌和卵巢癌的风险增加。 （请参阅带框警告，警告 和注意事项。）

在某些动物物种中长期连续施用天然和合成雌激素会增加乳腺癌，子宫癌，子宫颈癌，阴道癌，睾丸癌和肝癌的发生频率。

F.怀孕

怀孕期间不应使用ESTRACE [请参见禁忌症] 。

对于在怀孕初期无意中使用雌激素和孕激素作为口服避孕药的妇女所生的孩子，出生缺陷的风险似乎很少或没有增加。

G.护理母亲

哺乳期不宜使用ESTRACE。已显示向哺乳妇女服用雌激素会降低母乳的数量和质量。在接受雌激素治疗的妇女的牛奶中已鉴定出可检测量的雌激素。当将ESTRACE给予护理女性时，应格外小心。

H.儿科使用

ESTRACE阴道霜不适用于儿童。尚未在儿科人群中进行临床研究。

一，老人用药

尚无足够的老年患者参与利用ESTRACE进行的研究，以确定65岁以上的患者对年轻患者的ESTRACE反应是否有所不同。

妇女健康倡议研究

在WHI单独的雌激素亚研究（每天单独使用CE [0.625 mg]与安慰剂相比）中，年龄大于65岁的女性中风的相对危险性较高[请参阅临床研究 和警告]。

在WHI雌激素加孕激素亚研究（每天CE [0.625 mg]加MPA [2.5 mg]与安慰剂相比）中，年龄大于65岁的女性发生非致死性中风和浸润性乳腺癌的相对风险较高[请参阅《临床研究》和《警告]。

妇女健康倡议记忆研究

在WHIMS的65至79岁绝经后妇女的辅助研究中，与安慰剂相比，接受单独雌激素或雌激素加孕激素的妇女发生痴呆症的风险增加[参见临床研究和警告]。

由于两项辅助研究均在65至79岁的女性中进行，因此尚不清楚这些发现是否适用于绝经后的年轻女性[ 10] [请参阅临床研究和警告]。

不良反应

请参阅盒装警告，警告和注意事项。

使用ESTRACE可能会发生全身吸收。应考虑与口服雌激素治疗有关的警告，注意事项和不良反应。

据报道，雌激素和/或孕激素疗法有以下不良反应。

1.泌尿生殖系统

子宫异常出血或斑点；痛经或骨盆疼痛，子宫平滑肌瘤增大；阴道炎，包括阴道念珠菌病；宫颈分泌物改变；膀胱炎样综合征外阴不适的应用部位反应，包括烧灼和刺激；生殖器瘙痒;卵巢癌;子宫内膜增生子宫内膜癌。

2.乳房

压痛，肿大，疼痛，乳头溢液，纤维囊性乳房改变；乳腺癌。

3.心血管

深浅静脉血栓形成;肺栓塞心肌梗塞;中风;血压升高。

4.胃肠道

恶心，呕吐;腹部绞痛，腹胀；胆囊疾病的发生率增加。

5.皮肤

停药后可能持续的黄褐斑；头皮脱发;多毛症皮疹。

6.眼睛

视网膜血管血栓形成，对隐形眼镜不耐受。

7.中枢神经系统

头痛;偏头痛头晕;精神抑郁紧张情绪障碍易怒;痴呆。

8.杂项

体重增加或减少；葡萄糖不耐症浮肿;关节痛腿抽筋;性欲改变；荨麻疹;哮喘恶化；甘油三酸酯增加；过敏。

过量

过量服用雌激素可能会引起恶心，呕吐，乳房胀痛，腹痛，嗜睡和疲劳，女性可能会出现戒断出血。过量治疗包括终止ESTRACE治疗以及适当的对症治疗。

剂量和给药

单独使用ESTRACE或与孕激素联用，应限制在最短的持续时间内，这要与治疗目标和个别女性的风险相符。绝经后妇女应根据临床情况定期重新评估，以确定是否仍然需要治疗。为了治疗与更年期有关的外阴和阴道萎缩，应选择能够控制症状的最低剂量和方案，并应尽快停药。对于有子宫的妇女，应采取适当的诊断措施，包括在指示时进行定向和随机子宫内膜取样，以在未确诊的持续性或复发性生殖器异常出血病例中排除恶性肿瘤。

常规剂量：常规剂量范围是每天2到4克（涂药器上标明），持续一到两周，然后在相似的时期内逐渐减少到初始剂量的一半。达到阴道粘膜恢复后，可使用每周1至3次的1 g维持剂量。

注意：每管的剂量数将随剂量要求和患者处理而变化。

供应方式

ESTRACE（雌二醇阴道霜，USP，0.01％）。

N 0430-3754-14：装有1½盎司（42.5 g）的试管，带有经过校准的塑料涂药器，用于输送1 g，2 g，3 g或4 g。

式TÒřË 在r○○米T E量m P ER叔ùřË 20°吨O 25℃（59° ŤØ 77° F ） 。 P R 0吨EC吨 由于F Rø米T E量m P ER叔ü重新S IN E X权证SS 40°C （ 104° F ） 。

请将ESTRACE阴道霜放在儿童接触不到的地方。

参考资料

1. Jackson RD等。共轭马雌激素对绝经后子宫切除妇女骨折和骨密度的影响：妇女健康倡议随机试验的结果。 J骨矿工研究。 2006; 21：817-828。

2. Hendrix SL等。妇女健康倡议中的共轭马雌激素对中风的影响。流通量。 2006; 113：2425-2434。

3. Rossouw JE等人。绝经后按年龄和年龄划分的绝经后激素治疗和心血管疾病的风险。贾玛2007; 297：1465-1477。

4. Hsia J等。共轭马雌激素和冠心病。大中华国际医学会。 2006; 166：357-365。

5.遏制JD等。没有子宫的女性的静脉血栓形成和结合的马雌激素。大中华国际医学会。 2006； 166：772-780。

6.Cushman M等。雌激素加孕激素和静脉血栓形成的风险。贾玛2004； 292：1573-1580。

7. Stefanick ML等。共轭马雌激素对绝经后子宫切除妇女的乳腺癌和乳腺X线摄影筛查的影响。贾玛2006； 295：1647-1657。

8. Chlebowski RT等。雌激素加孕激素对健康绝经后妇女的乳腺癌和乳腺X线摄影的影响。贾玛2003； 289：3234-3253。

9. Anderson GL等人。雌激素加孕激素对妇科癌症及相关诊断程序的影响。贾玛2003； 290：1739-1748。

10. Shumaker SA等。绝经后妇女的共轭马雌激素和可能的痴呆和轻度认知障碍的发生率。贾玛2004； 291：29472958。


发行人：

艾尔建美国公司

麦迪逊，新泽西州07940

©2018艾尔建（Allergan）。版权所有。

眼力健®和它的设计是眼力，Inc.的商标。

ESTRACE®是眼力健制药国际有限公司的注册商标。

v1.0USPI3754

ESTRACE® 仅CREAM Rx
（雌二醇阴道霜，USP，0.01％）

给患者的信息

在开始使用ESTRACE阴道霜之前，请阅读此患者信息，并阅读每次补充ESTRACE阴道霜处方时所获得的信息。可能有新的信息。此信息不能代替您的医疗服务提供者谈论更年期症状或治疗。

关于ESTRACE阴道霜（一种雌激素），我应该了解的最重要信息是什么？
  • 单独使用雌激素可能会增加患子宫癌的机会。使用ESTRACE阴道霜时，请立即报告任何异常的阴道出血。更年期后的阴道出血可能是子宫癌的预兆。您的医疗保健提供者应检查任何异常的阴道出血以找出原因。
  • 不要单独使用雌激素来预防心脏病，心脏病发作，中风或痴呆（脑功能下降）
  • 单独使用雌激素可能会增加中风或血凝块的机会
  • 根据一项针对65岁以上女性的研究，仅使用雌激素可能会增加罹患痴呆症的机会
  • 不要将雌激素与孕激素一起使用以预防心脏病，心脏病发作，中风或痴呆
  • 将雌激素与孕激素一起使用可能会增加患心脏病，中风，乳腺癌或血凝块的机会
  • 根据一项针对65岁以上女性的研究，将雌激素与孕激素一起使用可能会增加罹患痴呆症的机会
  • 您和您的医疗保健提供者应定期谈论您是否仍需要使用ESTRACE阴道霜治疗
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注意：本文包含有关雌二醇外用的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于品牌名称Estrace Vaginal Cream。

对于消费者

适用于外用雌二醇：阴道霜，阴道插剂，阴道片

其他剂型：

  • 阴道环

警告

  • 雌激素可能会增加子宫癌的机会。孕激素可能会降低这种机会。子宫癌的警告信号是阴道出血。向医生报告任何阴道流血情况。
  • 不要使用雌激素来预防心脏病或痴呆症。使用雌激素可能会增加心脏病发作，中风，乳腺癌，卵巢癌，血凝块或痴呆症的机会。
  • 含或不含孕激素的雌激素应以最低的有效剂量在最短的时间内使用。

我需要马上打电话给我的医生什么副作用？

警告/警告：尽管这种情况很少见，但有些人在服药时可能会有非常严重的副作用，有时甚至是致命的副作用。如果您有以下任何与严重不良副作用相关的症状或体征，请立即告诉医生或寻求医疗帮助：

  • 过敏反应的迹象，如皮疹；麻疹;瘙痒;发红或发烧的皮肤发红，肿胀，起泡或脱皮；喘息胸部或喉咙发紧；呼吸，吞咽或说话困难；异常嘶哑或嘴，脸，嘴唇，舌头或喉咙肿胀。
  • 胆囊问题的迹象，例如右上腹部区域，右肩区域或肩blade骨之间的疼痛；大便的改变;尿色深或皮肤或眼睛发黄；或发冷发烧。
  • 出现肝脏问题的迹象，例如尿液变黑，感到疲倦，不饿，胃部或胃部不适，粪便颜色浅，呕吐或皮肤或眼睛发黄。
  • 高血压的迹象，例如非常头痛或头晕，昏倒或视力改变。
  • 甲状腺水平低的迹象，如便秘；无法应付感冒；记忆问题；情绪变化；或不正常的灼热，麻木或刺痛感。
  • 身体一侧虚弱，说话或思考困难，平衡失调，面部一侧下垂或视力模糊。
  • 骨盆疼痛或压力。
  • 阴道刺激。
  • 阴道瘙痒或分泌物。
  • 阴道出血不正常。
  • 乳房肿块，乳房疼痛或酸痛或乳头溢液。
  • 抑郁或其他情绪变化。
  • 内存问题或丢失。
  • 视力改变或丧失，眼睛鼓胀或隐形眼镜的感觉改变。
  • 这种药物可能会使您肿胀或使体内积水。告诉医生您是否有肿胀，体重增加或呼吸困难。
  • 如果您发现有血液凝块的迹象，例如胸痛或压迫，请立即致电医生。咳血；气促;腿或手臂肿胀，温暖，麻木，颜色变化或疼痛;或说话或吞咽困难。

这种药物还有哪些其他副作用？

所有药物都可能引起副作用。但是，许多人没有副作用，或者只有很小的副作用。如果这些副作用或任何其他副作用困扰您或不消失，请致电您的医生或获得医疗帮助：

  • 头痛。
  • 脱发。
  • 嫩的乳房。
  • 胃部不适或呕吐。
  • 胃痛或抽筋。
  • lo肿
  • 背疼。
  • 腹泻。

这些并非所有可能发生的副作用。如果您对副作用有疑问，请致电您的医生。打电话给您的医生，征求有关副作用的医疗建议。

您可以致电1-800-332-1088向FDA报告副作用。您也可以在https://www.fda.gov/medwatch报告副作用。

对于医疗保健专业人员

适用于局部雌二醇：透皮薄膜缓释，阴道霜，阴道插入物，阴道环，阴道片

一般

最常见的副作用是头痛，上呼吸道感染，念珠菌病，生殖器瘙痒，外阴阴道真菌感染和腹泻。 [参考]

心血管的

常见（1％至10％）：热水冲洗

未报告频率：深部和浅部静脉血栓形成，血栓性静脉炎，心肌梗塞，中风，血压升高，充血性心脏病

上市后报告：心Pal，心室前收缩，胸部不适，心律加快[参考]

肿瘤的

未报告频率：乳腺癌，子宫内膜癌，卵巢癌[参考]

过敏症

未报告频率：过敏，过敏样/过敏反应[参考]

免疫学的

非常常见（10％或更多）：感染（12％）

普通（1％至10％）：过敏

上市后报告：中毒性休克综合症（发烧，恶心，呕吐，腹泻，肌肉疼痛，头晕，昏厥或面部和身体上有晒斑） [参考]

泌尿生殖

非常常见（10％或更多）：子宫内膜疾病（15％）

常见（1％至10％）：泌尿道感染，白带，阴道炎，阴道不适/疼痛，阴道出血，无症状生殖器细菌生长，生殖器念珠菌病，外阴真菌感染，外阴瘙痒，膀胱不适

未报告频率：阴道出血方式的改变和异常抽血或流动异常，突破性出血，斑点，痛经，子宫平滑肌瘤大小增加，阴道念珠菌病，宫颈分泌量变化，宫颈外翻改变，外阴阴道应用部位反应不适，包括烧灼和刺激，生殖器瘙痒，子宫内膜增生

上市后报告：环壁附着于阴道壁，生殖器水肿，外阴疾病，排尿次数，尿道疾病，子宫内膜增生，阴道糜烂，阴道溃疡，卵巢囊肿[参考]

新陈代谢

未报告频率：体重增加或减少，糖耐量降低，卟啉症加重，低血钙，甘油三酸酯增加

上市后报告：流体保留[参考]

胃肠道

常见（1％至10％）：腹痛，恶心，腹泻，下腹痛，腹部不适，肛门直肠不适，消化不良

未报告频率：呕吐，腹部绞痛，腹胀，胆汁淤积性黄疸，胆囊疾病，胰腺炎的发病率增加

上市后报告：肠梗阻，腹部扩大，腹胀，肠胃气胀[参考]

内分泌

很常见（10％或更多）：乳房疼痛（10％）

未报告频率：甲状腺球蛋白（TBG）水平升高，乳房（变软，肿大），乳头溢液，溢乳，纤维囊性乳房改变

上市后报道：雌激素增加，男性乳房发育[参考]

肝的

未报告频率：肝血管瘤扩大[参考]

眼科

未报告频率：视网膜血管血栓形成，对隐形眼镜不耐受，角膜曲率变陡

上市后报告：视力异常，视网膜静脉阻塞，失明[参考]

其他

常见（1％至10％）：流感样症状，周围水肿

未报告频率：水肿

上市后报告：乏力，疲劳，感觉异常，不适[参考]

精神科

常见（1％至10％）：失眠

罕见（0.1％至1％）：焦虑

未报告频率：性欲，神经质，情绪障碍，易怒的变化

上市后报告：抑郁症，失眠[参考]

神经系统

非常常见（10％或更多）：头痛（13％）

未报告频率：偏头痛，头晕，舞蹈症，癫痫发作，痴呆

上市后报告：震颤[参考]

皮肤科

常见（1％至10％）：多汗症

未报告频率：黄褐斑或黄褐斑，多形性红斑，结节性红斑，出血性喷发，头皮脱发，多毛症，瘙痒，皮疹，荨麻疹，血管性水肿，血管性紫癜

上市后报告：肛门瘙痒症，红斑皮疹，荨麻疹[参考]

呼吸道

常见（1％至10％）：上呼吸道感染，鼻窦炎，咽炎

未报告频率：肺栓塞（静脉血栓栓塞或VTE），哮喘加重[参考]

肌肉骨骼

常见（1％至10％）：背痛，关节炎，关节痛，骨骼疼痛

未报告频率：腿抽筋

上市后报告：关节病（包括关节病），肌肉痉挛，四肢疼痛[参考]

本地

未报告频率：局部磨损

上市后报告：应用程序网站失误[参考]

参考文献

1. Cerner Multum，Inc.“英国产品特性摘要”。 00

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3.“产品信息。Estring（雌二醇外用）。”辉瑞美国制药集团，纽约，纽约。

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5.“产品信息。Vagifem（局部用雌二醇）。”新泽西州普林斯顿的Novo Nordisk PharmaceuticalsInc。

6.“产品信息。Imvexxy（局部用雌二醇）。”医学博士，佛罗里达州博卡拉顿

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

警告：子宫内膜癌，心血管疾病，乳腺癌和可能的痴呆

雌激素单独疗法

子宫内膜癌

使用未受雌激素作用的子宫妇女子宫内膜癌的风险增加。已显示在雌激素治疗中添加孕激素可降低子宫内膜增生的风险，子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的先兆。应当采取适当的诊断措施，包括在有指征时进行定向或随机子宫内膜取样，以排除未确诊的持续性或复发性生殖器异常出血的绝经后妇女的恶性肿瘤[请参阅警告，恶性肿瘤，子宫内膜癌]。

心血管疾病和可能的痴呆

不应单独使用雌激素疗法来预防心血管疾病或痴呆[请参阅临床研究和警告，心血管疾病和可能的痴呆]。

妇女健康倡议（WHI）单独的雌激素亚研究报告，在接受每日口服结合雌激素（CE）治疗的7.1年期间，绝经后妇女（50至79岁）的中风和深静脉血栓形成（DVT）风险增加[0.625 mg ），相对于安慰剂而言[参见临床研究和警告，心血管疾病]。

WHI的仅WHI记忆研究（WHIMS）雌激素辅助研究报道，相对于安慰剂，在每天接受CE（0.625 mg）单独治疗的5.2年期间，年龄在65岁或以上的绝经后妇女罹患痴呆的风险增加。尚不清楚这一发现是否适用于绝经后的年轻妇女[见临床研究和警告，可能的痴呆和注意事项，老年用药]。

在缺乏可比数据的情况下，对于其他剂量的CE和其他剂型的雌激素，应假定这些风险相似。

应根据患者的治疗目标和风险，以最低有效剂量和最短持续时间开具雌激素和雌激素的处方。

雌激素加孕激素疗法

心血管疾病和可能的痴呆

雌激素加孕激素治疗不应该被用于预防心血管疾病或痴呆[见的临床研究和警告，心血管疾病，并可能痴呆。

WHI雌激素和孕激素亚研究报告，在接受每日口服CE（0.625 mg）联合治疗的5.6年中，绝经后妇女（50至79岁）的DVT，肺栓塞（PE），中风和心肌梗塞（MI）的风险增加相对于安慰剂，使用醋酸甲羟孕酮（MPA）[2.5 mg] [参见临床研究和警告，心血管疾病]。

WHI的WHIMS雌激素和孕激素辅助研究报道，在每天接受CE（0.625 mg）联合MPA（2.5 mg）治疗的4年中，相对于安慰剂，在65岁或以上的绝经后妇女中发生痴呆的风险增加。 。目前尚不清楚这一发现是否适用于绝经后的年轻妇女[见临床研究和警告，可能的痴呆和注意事项，老年用药]。

乳腺癌

WHI雌激素加孕激素亚研究还显示出浸润性乳腺癌的风险增加[参见临床研究和警告，恶性肿瘤，乳腺癌]。

在缺乏可比数据的情况下，对于其他剂量的CE和MPA以及雌激素和孕激素的其他组合和剂型，应假定这些风险相似。

应根据患者的治疗目标和风险，以最低有效剂量和最短持续时间开具雌激素和雌激素的处方。

Estrace霜描述

每克ESTRACE（雌二醇阴道乳膏，USP，0.01％）在非液化基质中包含0.1 mg雌二醇，所述基质不包含纯净水，丙二醇，硬脂醇，白蜡酸蜡，甘油一酯和甘油二酯，羟丙甲纤维素2208（4000 cps），月桂基硫酸钠，对羟基苯甲酸甲酯，乙二胺四乙酸二钠和叔丁基对苯二酚。雌二醇在化学上被描述为雌二醇-1,3,5（10）-三烯-3，17β-二醇。它的经验式为C 18 H 24 O 2 ，分子量为272.37。结构式为：

临床药理学

内源性雌激素在很大程度上负责女性生殖系统的发育和维持以及第二性征。尽管循环雌激素存在于代谢相互转化的动态平衡中，但雌二醇是细胞内主要的人类雌激素，在受体水平上远比其代谢产物，雌酮和雌三醇更有效。

在正常骑自行车的成年女性中，雌激素的主要来源是卵巢卵泡，根据月经周期的阶段，其每天分泌70-500 mcg雌二醇。绝经后，大多数内源性雌激素是由肾上腺皮质分泌的雄烯二酮通过周围组织转化为雌酮而产生的。因此，雌酮和硫酸盐结合形式的硫酸雌酮是绝经后妇女中最丰富的循环雌激素。

雌激素通过与雌激素反应性组织中的核受体结合而起作用。迄今为止，已经鉴定出两种雌激素受体。这些在组织之间的比例不同。

循环雌激素通过负反馈机制调节促性腺激素，促黄体生成激素（LH）和促卵泡激素（FSH）的垂体分泌。雌激素的作用是减少绝经后妇女体内这些激素的升高。

药代动力学

吸收性

从药物制剂中释放后，雌激素药物产品通过皮肤，粘膜和胃肠道吸收。

分配

外源性雌激素的分布与内源性雌激素的分布相似。雌激素广泛分布在体内，并且通常在性激素靶器官中以较高浓度存在。雌激素在血液中循环，很大程度上与性激素结合球蛋白（SHBG）和白蛋白结合。

代谢

外源性雌激素的代谢方式与内源性雌激素相同。循环雌激素存在于代谢相互转化的动态平衡中。这些转化主要发生在肝脏中。雌二醇可逆地转化为雌酮，两者都可以转化为雌三醇，这是主要的尿代谢产物。雌激素还通过肝中的硫酸盐和葡糖醛酸苷缀合，胆汁中结合物的胆汁分泌到肠中以及肠道中的水解然后再吸收而经历肠肝循环。在绝经后妇女中，有很大比例的循环雌激素以硫酸盐结合物的形式存在，尤其是硫酸雌酮，它是形成更活跃的雌激素的循环库。

排泄

雌二醇，雌酮和雌三醇与葡糖醛酸苷和硫酸盐结合物一起排入尿液。

特殊人群

没有在特殊人群中进行药代动力学研究，包括肾或肝功能不全患者。

药物相互作用

体外和体内研究表明，雌激素被细胞色素P450 3A4（CYP3A4）代谢。因此，CYP3A4的诱导剂或抑制剂可能影响雌激素药物的代谢。 CYP3A4的诱导剂，例如圣约翰草制剂（Hypericum perforatum），苯巴比妥，卡马西平和利福平，可能会降低血浆雌激素浓度，可能导致治疗效果下降和/或子宫出血情况改变。 CYP3A4抑制剂如红霉素，克拉霉素，酮康唑，伊曲康唑，利托那韦和葡萄柚汁可能会增加雌激素的血浆浓度，并可能 导致副作用。

临床研究

妇女健康倡议研究

WHI在两个子研究中招募了约27,000名绝经后绝经后健康的妇女，以评估与安慰剂相比，口服口服CE（0.625 mg）单独或与MPA组合（2.5 mg）预防某些慢性疾病的风险和益处。主要终点是冠心病（CHD）的发生率（定义为非致命性MI，沉默性MI和CHD死亡），浸润性乳腺癌为主要不良后果。 “全球指数”包括最早发生的冠心病，浸润性乳腺癌，中风，PE，子宫内膜癌（仅在CE加MPA研究中），大肠癌，髋部骨折或因其他原因导致的死亡。这些研究没有评估CE或CE加MPA对更年期症状的影响。

WHI雌激素单独研究

由于观察到中风的风险增加，WHI单独的雌激素亚研究已被提前终止，并且认为在预定的主要终点指标中未获得有关单独雌激素的风险和益处的进一步信息。

在平均随访了7.1年之后，包括10739名妇女（平均63岁，年龄在50-79岁之间；平均75.3％的白人，15.1％的黑人，6.1％的西班牙裔，3.6％其他）的仅雌激素子研究的结果列于表1。

表1-在WHI a的单独雌激素亚研究中看到的相对风险和绝对风险



事件		相对风险
CEνs的。 P lacebo
（95 ％ n CI b ）		 CE认证
n = 5,310		安慰剂
n = 5,429
每10,000个女性-Y耳朵的绝对风险
冠心病事件c 0.95（0.78-1.16） 54 57
非致死性心肌梗死Ç 0.91（0.73-1.14） 40 43
冠心病死亡c 1.01（0.71-1.43） 16 16
所有行程c 1.33（1.15-1.68） 45 33
缺血性中风c 1.55（1.19-2.01） 38 25
深静脉血栓形成C，d 1.47（1.06-2.06） 23 15
肺栓塞c 1.37（0.90-2.07） 14 10
浸润性乳腺癌c 0.80（0.62-1.04） 28 34
大肠癌c 1.08（0.75-1.55） 17 16
髋部骨折c 0.65（0.45-0.94） 12 19
椎骨骨折c，d 0.64（0.44-0.93） 11 18岁
下臂/腕骨骨折c，d 0.58（0.47-0.72） 35 59
总裂缝c，d 0.71（0.64-0.80） 144 197
因其他原因死亡e，f 1.08（0.88-1.32） 53 50
总死亡率c，d 1.04（0.88-1.22） 79 75
全球指数g 1.02（0.92-1.13） 206 201

一种 改编自众多WHI出版物。 WHI出版物可在www.nhlbi.nih.gov/whi上查看。
b对于多个外观和多个比较，未调整标称置信区间。
c结果基于中央评估的数据，平均随访7.1年。
d不包括在“全局索引”中。
e结果基于平均6.8年的随访。
f所有死亡，除了死于野兽或结肠直肠癌，确定的或可能的冠心病，PE或脑血管疾病。
g事件的一部分被合并为“全球指数”，该指数定义为最早发生的冠心病事件，浸润性乳腺癌，中风，肺栓塞，子宫内膜癌，结肠直肠癌，髋部骨折或其他原因导致的死亡。

对于WHI“全球指数”中包含的达到统计学显着性的结果，仅接受CE治疗的组中每10,000妇女年的绝对过高风险增加了12招，而每10,000妇女年的绝对风险降低了7髋部骨折少1 。 “全球指数”中所包含事件的绝对超额风险是每10,000妇女年5个事件的不显着性。在全因死亡率方面，两组之间没有差异。

仅接受雌激素治疗的妇女在接受最终平均评估后，未接受单纯CE治疗的女性原发性CHD事件（非致死性MI，沉默性MI和CHD死亡）和浸润性乳腺癌发生率与安慰剂相比无总体差异。长达7.1年。

在平均随访7.1年后，仅接受雌激素治疗的中风事件的中央判断结果显示，与安慰剂相比，接受CE的女性中风亚型分布或严重程度（包括致命性中风）无显着差异。单独使用雌激素会增加缺血性中风的风险，这种过高的风险存在于所有接受检查的女性亚组中2 。

相对于更年期开始的单独雌激素治疗开始时间可能会影响总体风险收益状况。按年龄分层的仅WHI雌激素亚研究显示，在50至59岁的女性中，CHD风险[危险比（HR）0.63（95％CI，0.36-1.09）]和总体死亡率[HR ]降低的趋势不明显。 0.71（95％CI，0.46-1.11）]。

W HI雌激素加孕激素亚研究

WHI雌激素和孕激素亚组的研究也被提前终止。根据预先定义的停止规则，在平均随访5.6年后，罹患乳腺癌和心血管事件的风险增加，超出了“全球指数”所包含的特定益处。 “全球指数”中所含事件的绝对超额风险是每10,000妇女年中有19人。

对于WHI“全球指数”中包含的那些在5.6年的随访后达到统计学显着性的结果，接受CE + MPA治疗的组中每10,000妇女年的绝对超额风险是另外7例CHD事件，8例中风， PE增加10个，浸润性乳腺癌增加8个，每10,000女性年减少的绝对风险是结直肠癌减少6个，髋部骨折减少5个。

CE加MPA子研究的结果包括在表2中，该研究包括16608名妇女（平均年龄63岁，年龄在50至79岁之间；白人占83.9％，黑人占6.8％，西班牙裔占5.4％，其他占3.9％）。这些结果反映了平均随访5.6年后进行集中评估的数据。

表2-WHI雌激素加孕激素亚组平均5.6年的相对和绝对风险a，b

相对于更年期开始，开始雌激素加孕激素治疗的时机可能会影响总体风险收益状况。 WHI雌激素和孕激素亚组按年龄分层显示在50至59岁的女性中，这是降低总体死亡率风险的不显着趋势[HR 0.69（95％CI，0.44-1.07）] 。

妇女健康倡议记忆研究

WHI的仅WHIMS雌激素辅助研究招募了2947名年龄在65至79岁及以上的绝经子宫切除的健康女性（45％为65至69岁； 36％为70至74岁； 19％为75岁（年龄及以上）与安慰剂相比，评估每天仅服用CE（0.625 mg）对可能的痴呆症（主要结局）发生率的影响。

平均随访5.2年后，仅使用CE的人与安慰剂相比可能发生痴呆的相对风险为1.49（95％CI，0.83-2.66）。单用CE和安慰剂的可能痴呆的绝对风险是每10,000名女性年中37例，相比25例。在这项研究中定义的可能的痴呆症包括阿尔茨海默氏病（AD），血管性痴呆（VaD）和混合型（具有AD和VaD的特征）。在治疗组和安慰剂组中，最可能的痴呆分类是AD。由于辅助研究是针对65岁至79岁的女性进行的，因此尚不清楚这些发现是否适用于绝经后的年轻女性[请参阅盒装警告，警告，可能的痴呆 和预防措施，老年人使用]。

WHI的WHIMS雌激素和孕激素辅助研究招募了4,532名65岁以上的绝经后绝经后健康女性（47％为65至69岁； 35％为70至74岁； 18％为75岁以上）与安慰剂相比，评估每日CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）对可能痴呆症（主要结局）发生率的影响。

平均随访4年后，CE + MPA与安慰剂相比可能发生痴呆的相对风险为2.05（95％CI，1.21-3.48）。与安慰剂相比，CE加MPA可能导致痴呆的绝对风险为每10,000妇女年22的绝对风险为45。本研究中定义的可能的痴呆症包括AD，VaD和混合型（具有AD和VaD的特征）。在治疗组和安慰剂组中，最可能的痴呆分类是AD。由于辅助研究是针对65至79岁的女性进行的，因此尚不清楚这些发现是否适用于绝经后的年轻女性[请参阅警告，可能的痴呆症 和预防措施，老人用]。

在WHIMS协议中按计划汇总了这两个人群的数据时，报告的可能的痴呆症的总体相对风险为1.76（95％CI，1.19-2.60）。在治疗的第一年，两组之间的差异变得明显。这些发现是否适用于绝经后的年轻女性尚不清楚[参见警告，可能的痴呆 和预防措施，老年人使用]。

适应症和用途

ESTRACE（雌二醇阴道乳膏，USP，0.01％）适用于治疗由于绝经引起的中至重度外阴和阴道萎缩症状。

禁忌症

ESTRACE（雌二醇阴道乳膏，USP，0.01％）不得用于以下任何情况的女性：

  1. 未经诊断的生殖器异常出血。
  2. 乳腺癌的已知，疑似或病史。
  3. 已知或怀疑雌激素依赖性肿瘤。
  4. 活动的DVT，PE或这些情况的历史记录。
  5. 活动性动脉血栓栓塞性疾病（例如中风，MI）或这些病史。
  6. 已知对ESTRACE的过敏反应或血管性水肿（雌二醇阴道乳膏，USP，0.01％）。
  7. 已知肝功能障碍或疾病。
  8. 已知的蛋白C，蛋白S或抗凝血酶缺乏症，或其他已知的血栓形成性疾病。
  9. 已知或怀疑怀孕。

警告事项

看到 盒装警告。

使用ESTRACE（雌二醇阴道乳膏，USP，0.01％）可能会发生全身吸收。应考虑与口服雌激素治疗有关的警告，注意事项和不良反应。

1.心血管疾病

据报道，单独使用雌激素治疗可增加中风和DVT的风险。据报道，雌激素加孕激素治疗会增加PE，DVT，中风和MI的风险。如果发生或怀疑其中任何一种，应立即停用接受或不接受孕激素治疗的雌激素。

应确定动脉血管疾病（例如高血压，糖尿病，吸烟，高胆固醇血症和肥胖）和/或静脉血栓栓塞症（VTE）的危险因素（例如，VTE的个人病史或家族病史，肥胖和系统性红斑狼疮）。管理得当。

一种。中风

在WHI单独的雌激素亚研究中，与同年龄组接受安慰剂的女性相比，每天接受CE（0.625 mg）的50至79岁女性中有中风的统计学显着性增加（每10,000人中45例与33例相比）妇女年）。风险增加已在第一年得到证实并持续存在[见临床研究]。如果发生或怀疑中风，应立即停止单独使用雌激素的治疗​​。

对50至59岁妇女的亚组分析表明，单独接受CE（0.625 mg）的妇女与接受安慰剂的妇女（每10,000名妇女中18人比21人）相比，中风的风险没有增加3 。

在WHI雌激素加孕激素亚组研究中，与同年龄组接受安慰剂的妇女相比，每日接受CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）的50至79岁妇女中风的风险有统计学意义的显着增加（33）相比之下，每10,000妇女年中只有25人）（参见临床研究）。在第一年之后就证明了风险的增加并持续存在3 。如果发生或怀疑中风，应立即停止雌激素加孕激素治疗。

b。冠状动脉心脏疾病

在WHI单独的雌激素亚研究中，与安慰剂4相比，未报告单独接受雌激素的妇女对冠心病（CHD）事件（定义为非致命性MI，沉默MI和CHD死亡）没有总体影响[见临床研究]。

对50至59岁女性的亚组分析表明，绝经后不到10年的女性中CHD事件的统计学降低（与安慰剂相比仅CE [0.625 mg] CE）（每10,000女性年中8女性vs 16女性） ） 3 。

在WHI雌激素和孕激素亚研究中，与接受安慰剂的妇女相比，每天接受CE（0.625 mg）和MPA（2.5 mg）的女性发生CHD事件的风险在统计学上无显着增加（每10,000妇女年41例，34例） 3 。在第1年中证明了相对风险的增加，而在第2年到第5年中报告了相对风险降低的趋势[请参见临床研究]。

在具有心血管疾病的二级预防对照临床试验（心脏和雌激素/孕激素替代研究； HERS）中，每日有CE（0.625 mg）的有临床证据的绝经后妇女（n = 2,763），平均年龄为66.7岁）和MPA（2.5毫克）对心血管没有益处。在平均4.1年的随访中，CE加MPA的治疗并未降低患有冠心病的绝经后妇女的CHD事件总发生率。在第1年中，CE加MPA治疗组的CHD事件多于安慰剂组，但随后几年没有。最初的HERS试验中的2,023.1（2,321）名妇女同意参加HERS II的开放标签扩展。 HERS II的平均随访时间为2.7年，总计6.8年。 CE + MPA组和HERS，HERS II和总体的安慰剂组女性的CHD事件发生率相当。

C。静脉血栓栓塞

在仅WHI的雌激素亚研究中，与仅接受安慰剂的女性相比，每天接受CE（0.625 mg）的女性增加了VTE（DVT和PE）的风险（每10,000妇女年30相比22）。 DVT的风险达到统计学显着性（每10,000妇女年23与15对妇女相比）。在最初的2年中5证明了VTE风险的增加[参见临床研究]。如果发生或怀疑有VTE，应立即停止单独使用雌激素的治疗​​。

在WHI雌激素和孕激素亚研究中，与接受安慰剂的妇女相比，每天接受CE（0.625 mg）和MPA（2.5 mg）的妇女发生VTE的统计值显着增加2倍（每10,000妇女年中35人与17人相比） 。 DVT（每10,000妇女年26与13的风险）和PE（每10,000妇女年18与8的风险）的统计学上显着增加。在第一年观察到VTE风险增加，并且持续存在6 [见临床研究]。如果发生或怀疑发生VTE，应立即停止雌激素加孕激素治疗。

如果可行，应该在与血栓栓塞风险增加相关的类型的外科手术前至少4至6周或在长期固定期间停用雌激素。

2.恶性肿瘤

一种。子宫内膜Çancer

据报道，在患有子宫的妇女中使用抗雌激素治疗会增加子宫内膜癌的风险。据报道，未使用雌激素的女性中子宫内膜癌的危险性比未使用雌激素的女性高约2至12倍，而且似乎取决于治疗的持续时间和雌激素的剂量。大多数研究表明，在不到一年的时间内，与使用雌激素有关的风险没有显着增加。最大的危险似乎与长期使用有关，在五到十年或更长时间内会增加15到24倍的风险，并且已证明这种风险在停止雌激素治疗后可持续至少8到15年。

对所有使用单独雌激素或雌激素加孕激素疗法的妇女进行临床监测很重要。应当采取适当的诊断措施，包括在有指征时进行定向或随机子宫内膜取样，以排除绝经后女性，未确诊的持续性或复发性生殖器大出血的恶性肿瘤。

没有证据表明使用天然雌激素会导致与等效雌激素剂量的合成雌激素不同的子宫内膜风险。已显示在雌激素治疗中添加孕激素可降低子宫内膜增生的风险，子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的先兆。

b。乳房Çancer

提供单独雌激素使用者乳腺癌信息的最重要的随机临床试验是每天单独CE（0.625 mg）的WHI亚研究。在WHI单独的雌激素亚研究中，平均随访7.1年后，每天单独的CE（0.625 mg）与浸润性乳腺癌的风险增加无关（相对风险[RR] 0.80） 7 [参见临床研究] 。

提供雌激素加孕激素使用者乳腺癌信息的最重要的随机临床试验是每日CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）的WHI研究。平均随访5.6年后，雌激素加孕激素亚研究显示，每天服用CE加MPA的女性患浸润性乳腺癌的风险增加。在该子研究中，有26％的妇女报告过单独使用雌激素或雌激素加孕激素疗法。 CE + MPA与安慰剂相比，浸润性乳腺癌的相对风险为1.24，绝对风险为41例，相对于每10,000妇女年33例。在接受过激素治疗的女性中，CE + MPA与安慰剂相比，浸润性乳腺癌的相对风险为1.86，绝对风险为46，而每10,000女性-年为25例。在没有事先使用激素疗法的女性中，CE + MPA与安慰剂相比，浸润性乳腺癌的相对风险为1.09，绝对风险为40对比每10,000妇女年36例。在同一研究中，与安慰剂组相比，CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）组的浸润性乳腺癌更大，更有可能呈淋巴结阳性，并被诊断为更晚期。转移性疾病很少见，两组之间无明显差异。其他预后因素，例如组织学亚型，等级和激素受体状态没有组8之间是不同的[见临床研究。

与WHI临床试验一致，观察性研究还报告了使用几年后，雌激素加孕激素治疗的乳腺癌风险增加，而单纯雌激素治疗的风险较小。风险随着使用时间的延长而增加，并且似乎在停止治疗后约5年内恢复到基线（只有观察性研究才有关于停止后风险的大量数据）。观察性研究还表明，与单纯雌激素疗法相比，雌激素加孕激素疗法的患乳腺癌的风险更大，并且更早出现。但是，这些研究通常没有发现在不同的雌激素和孕激素组合，剂量或给药途径之间，患乳腺癌的风险有显着差异。

据报道，单独使用雌激素和雌激素加孕激素疗法会导致乳房X线照片异常增加，需要进一步评估。

所有妇女均应接受医护人员的年度乳房检查，并每月进行一次乳房自我检查。此外，应根据患者年龄，危险因素和先前的乳房X线照片结果安排乳房X线照片检查。

C。卵巢癌

WHI雌激素和孕激素亚组的研究表明，卵巢癌的危险性在统计学上没有显着增加。经过平均5.6年的随访，CE + MPA与安慰剂相比，卵巢癌的相对风险为1.58（95％CI，0.77-3.24）。 CE + MPA的绝对危险度为4，而每10,000妇女年中有3例为9。

对17项前瞻性和35项回顾性流行病学研究的荟萃分析发现，使用激素疗法治疗更年期症状的女性患卵巢癌的风险增加。使用病例对照比较的主要分析包括来自17项前瞻性研究的12,110例癌症病例。当前使用激素疗法的相对风险为1.41（95％置信区间[CI] 1.32至1.50）；根据暴露持续时间（在癌症诊断之前，少于5年[3年中位数]对比大于5年[10年中位数]使用）的风险估计没有差异。与当前和最近合并使用（在癌症诊断前5年内停用）相关的相对风险为1.37（95％CI 1.27-1.48），对于单独使用雌激素和雌激素加孕激素的产品，升高的风险均显着。然而，使用激素疗法与卵巢癌风险增加有关的确切持续时间是未知的。

3.可能的痴呆

在WHIMS的仅WHIMS雌激素辅助研究中，将2947名经子宫切除的65岁至79岁女性人群随机分配到每天单独服用CE（0.625 mg）或安慰剂。

平均随访5.2年后，仅雌激素组的28名妇女和安慰剂组的19名妇女被诊断出患有痴呆症。仅使用CE的人与使用安慰剂的患痴呆症的相对风险为1.49（95％CI，0.83-2.66）。仅使用CE的人与使用安慰剂的人可能发生痴呆症的绝对风险分别为37例和25例/万名妇女-年10 [参见临床研究和预防措施，老年用药]。

在WHIMS雌激素和孕激素辅助研究中，将4,532名65至79岁的绝经后妇女人群随机分配为每日服用CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）或安慰剂。

平均随访4年后，CE加MPA组的40位女性和安慰剂组的21位女性被诊断出患有痴呆症。与安慰剂相比，CE加MPA可能导致痴呆的相对风险为2.05（95％CI，1.21-3.48）。 CE + MPA与安慰剂相比，可能发生痴呆的绝对风险为45，而每10,000名女性-22岁-10 [请参阅临床研究 和预防措施，老年人使用]。

当按照WHIMS方案的计划汇总WHIMS单独雌激素和雌激素加孕激素辅助研究的两个人群的数据时，报告的可能的痴呆症的总体相对风险为1.76（95％CI，1.19-2.60）。由于两项辅助研究均在65至79岁的女性中进行，因此尚不清楚这些发现是否适用于绝经后的年轻女性[ 10] （请参见预防措施，老年用药）。

4.胆囊疾病

据报道，绝经后接受雌激素的妇女胆囊疾病需要手术的风险增加了2到4倍。

5.高钙血症

乳腺癌和骨转移患者的雌激素给药可能导致严重的高钙血症。如果发生高钙血症，应停止使用该药物，并采取适当措施降低血清钙水平。

6.视觉异常

据报道接受雌激素的患者视网膜血管血栓形成。如果突然部分或完全失去视力，或突然出现眼球突出，复视或偏头痛，请停止用药等待检查。如果检查发现乳头水肿或视网膜血管病变，应永久停用雌激素。

7.过敏反应和血管性水肿

上市后已经报道了过敏反应的情况，这种情况发生在口服雌激素后几分钟到几小时内，需要紧急医疗处理。已经注意到皮肤（荨麻疹，瘙痒，嘴唇舌面肿胀）和呼吸道（呼吸系统损害）或胃肠道（腹痛，呕吐）受累。

口服雌激素的患者上市后已发生涉及需要医疗干预的舌，喉，脸，手和脚的血管性水肿。如果血管性水肿累及舌头，声门或喉部，则可能发生气道阻塞。口服雌激素治疗后出现过敏反应或有或没有血管性水肿的患者不应再次接受口服雌激素。

8.遗传性血管性水肿

外源性雌激素可能会加重遗传性血管性水肿妇女的血管性水肿症状。

预防措施

A.一般

1.添加在P rogestinW¯¯母鸡A，带阿曼H作为ñOTħ广告ħysterectomy的

在雌激素给药周期的10天或更长时间或连续使用雌激素每天连续10天或更长时间添加孕激素的研究表明，子宫内膜增生的发生率比单独使用雌激素治疗的发生率要低。子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的前兆。

但是，与单独使用雌激素相比，将孕激素与雌激素一起使用可能存在风险。这些包括可能增加的乳腺癌风险。

2.高架乙100d中P ressure

在少数病例报告中，血压的大幅升高归因于对雌激素的特异反应。在一项大型，随机，安慰剂对照的临床试验中，未观察到雌激素对血压的普遍影响。

3.高甘油三酯血症

在患有高甘油三酯血症的女性中，雌激素治疗可能与血浆甘油三酸酯升高有关，导致胰腺炎和其他并发症。如果发生胰腺炎，请考虑终止治疗。

4.肝妨害换货和/或 ÇholestaticĴaundice的对ASTħistory

肝功能受损的患者中雌激素可能代谢不良。对于有胆汁性黄疸病史且曾使用过雌激素或怀孕的妇女，应格外小心，如果复发，应停止用药。

5.甲状腺功能减退

服用雌激素会导致甲状腺结合球蛋白（TBG）水平升高。甲状腺功能正常的女性可以通过制造更多的甲状腺激素来弥补TBG的增加，从而将游离的T 4和T 3血清浓度维持在正常范围内。依赖甲状腺激素替代疗法的女性也正在接受雌激素，可能需要增加剂量的甲状腺替代疗法。这些妇女应监测其甲状腺功能，以将其游离甲状腺激素水平维持在可接受的范围内。

6.流体R etention

雌激素可能导致一定程度的体液滞留。患有可能受该因素影响的妇女，例如心脏或肾脏功能障碍，在开具雌激素处方时应仔细观察。

7.低钙血症

甲状旁腺功能低下的女性应谨慎使用雌激素治疗，因为可能发生雌激素引起的低钙血症。

8.加重Ëndometriosis的

子宫内膜切除术后仅接受雌激素治疗的妇女中，有几例残留子宫内膜植入物发生恶变。对于已知在子宫切除术后残留子宫内膜异位的患者，应考虑添加孕激素。

9 。 Ø疗法çonditions的加重

雌激素治疗可能会加剧哮喘，糖尿病，癫痫，偏头痛或卟啉症，系统性红斑狼疮和肝血管瘤，在有这些情况的女性中应谨慎使用。

B.患者信息

建议医师与开具ESTRACE（雌二醇阴道乳膏，USP，0.01％）的女性讨论患者信息单张。

C.实验室测试

尚无血清FSH和雌二醇水平可用于中度至重度外阴和阴道萎缩症状的治疗。

D.实验室的药物相互作用

  1. 凝血酶原时间加快，部分凝血活酶时间和血小板凝集时间加快；血小板计数增加；因子II，VII抗原，VIII抗原，VIII凝血活性，IX，X，XII，VII-X复合物，II-VII-X复合物和β-血球蛋白增加;抗因子Xa和抗凝血酶III的水平降低，抗凝血酶III的活性降低；纤维蛋白原水平和纤维蛋白原活性增加；增加纤溶酶原抗原和活性。
  2. 甲状腺结合球蛋白（TBG）的增加导致循环总甲状腺激素水平的增加，如蛋白结合碘（PBI），T 4水平（通过色谱柱或放射免疫测定）或T 3水平（通过放射免疫测定）所测量。 T 3树脂的吸收减少，反映了TBG的升高。游离T 4和游离T 3的浓度不变。接受甲状腺替代疗法的女性可能需要更高剂量的甲状腺激素。
  3. 其他结合蛋白可能在血清中升高，即皮质类固醇结合球蛋白（CBG），性激素结合球蛋白（SHBG），分别导致总循环皮质类固醇和性类固醇增加。游离激素浓度，例如睾丸激素和雌二醇，可能会降低。其他血浆蛋白可能会增加（血管紧张素原/肾素底物，α-1-抗胰蛋白酶，铜蓝蛋白）。
  4. 血浆高密度脂蛋白（HDL）和HDL 2胆固醇亚组分浓度升高，低密度脂蛋白（LDL）胆固醇浓度降低，甘油三酯水平升高。
  5. 葡萄糖耐量受损。

E.致癌，诱变和生育能力受损

在有子宫和没有子宫的女性中，长期连续服用雌激素（有或没有孕激素）已显示出子宫内膜癌，乳腺癌和卵巢癌的风险增加。 （请参阅带框警告，警告 和注意事项。）

在某些动物物种中长期连续施用天然和合成雌激素会增加乳腺癌，子宫癌，子宫颈癌，阴道癌，睾丸癌和肝癌的发生频率。

F.怀孕

怀孕期间不应使用ESTRACE [请参见禁忌症] 。

对于在怀孕初期无意中使用雌激素和孕激素作为口服避孕药的妇女所生的孩子，出生缺陷的风险似乎很少或没有增加。

G.护理母亲

哺乳期不宜使用ESTRACE。已显示向哺乳妇女服用雌激素会降低母乳的数量和质量。在接受雌激素治疗的妇女的牛奶中已鉴定出可检测量的雌激素。当将ESTRACE给予护理女性时，应格外小心。

H.儿科使用

ESTRACE阴道霜不适用于儿童。尚未在儿科人群中进行临床研究。

一，老人用药

尚无足够的老年患者参与利用ESTRACE进行的研究，以确定65岁以上的患者对年轻患者的ESTRACE反应是否有所不同。

妇女健康倡议研究

在WHI单独的雌激素亚研究（每天单独使用CE [0.625 mg]与安慰剂相比）中，年龄大于65岁的女性中风的相对危险性较高[请参阅临床研究 和警告]。

在WHI雌激素加孕激素亚研究（每天CE [0.625 mg]加MPA [2.5 mg]与安慰剂相比）中，年龄大于65岁的女性发生非致死性中风和浸润性乳腺癌的相对风险较高[请参阅《临床研究》和《警告]。

妇女健康倡议记忆研究

在WHIMS的65至79岁绝经后妇女的辅助研究中，与安慰剂相比，接受单独雌激素或雌激素加孕激素的妇女发生痴呆症的风险增加[参见临床研究和警告]。

由于两项辅助研究均在65至79岁的女性中进行，因此尚不清楚这些发现是否适用于绝经后的年轻女性[ 10] [请参阅临床研究和警告]。

不良反应

请参阅盒装警告，警告和注意事项。

使用ESTRACE可能会发生全身吸收。应考虑与口服雌激素治疗有关的警告，注意事项和不良反应。

据报道，雌激素和/或孕激素疗法有以下不良反应。

1.泌尿生殖系统

子宫异常出血或斑点；痛经或骨盆疼痛，子宫平滑肌瘤增大；阴道炎，包括阴道念珠菌病；宫颈分泌物改变；膀胱炎样综合征外阴不适的应用部位反应，包括烧灼和刺激；生殖器瘙痒;卵巢癌;子宫内膜增生子宫内膜癌。

2.乳房

压痛，肿大，疼痛，乳头溢液，纤维囊性乳房改变；乳腺癌。

3.心血管

深浅静脉血栓形成;肺栓塞心肌梗塞;中风;血压升高。

4.胃肠道

恶心，呕吐;腹部绞痛，腹胀；胆囊疾病的发生率增加。

5.皮肤

停药后可能持续的黄褐斑；头皮脱发;多毛症皮疹。

6.眼睛

视网膜血管血栓形成，对隐形眼镜不耐受。

7.中枢神经系统

头痛;偏头痛头晕;精神抑郁紧张情绪障碍易怒;痴呆。

8.杂项

体重增加或减少；葡萄糖不耐症浮肿;关节痛腿抽筋;性欲改变；荨麻疹;哮喘恶化；甘油三酸酯增加；过敏。

过量

过量服用雌激素可能会引起恶心，呕吐，乳房胀痛，腹痛，嗜睡和疲劳，女性可能会出现戒断出血。过量治疗包括终止ESTRACE治疗以及适当的对症治疗。

剂量和给药

单独使用ESTRACE或与孕激素联用，应限制在最短的持续时间内，这要与治疗目标和个别女性的风险相符。绝经后妇女应根据临床情况定期重新评估，以确定是否仍然需要治疗。为了治疗与更年期有关的外阴和阴道萎缩，应选择能够控制症状的最低剂量和方案，并应尽快停药。对于有子宫的妇女，应采取适当的诊断措施，包括在指示时进行定向和随机子宫内膜取样，以在未确诊的持续性或复发性生殖器异常出血病例中排除恶性肿瘤。

常规剂量：常规剂量范围是每天2到4克（涂药器上标明），持续一到两周，然后在相似的时期内逐渐减少到初始剂量的一半。达到阴道粘膜恢复后，可使用每周1至3次的1 g维持剂量。

注意：每管的剂量数将随剂量要求和患者处理而变化。

供应方式

ESTRACE（雌二醇阴道霜，USP，0.01％）。

N 0430-3754-14：装有1½盎司（42.5 g）的试管，带有经过校准的塑料涂药器，用于输送1 g，2 g，3 g或4 g。

式TÒřË 在r○○米T E量m P ER叔ùřË 20°吨O 25℃（59° ŤØ 77° F ） 。 P R 0吨EC吨 由于F Rø米T E量m P ER叔ü重新S IN E X权证SS 40°C （ 104° F ） 。

请将ESTRACE阴道霜放在儿童接触不到的地方。

参考资料

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9. Anderson GL等人。雌激素加孕激素对妇科癌症及相关诊断程序的影响。贾玛2003； 290：1739-1748。

10. Shumaker SA等。绝经后妇女的共轭马雌激素和可能的痴呆和轻度认知障碍的发生率。贾玛2004； 291：29472958。


发行人：

艾尔建美国公司

麦迪逊，新泽西州07940

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ESTRACE®是眼力健制药国际有限公司的注册商标。

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（雌二醇阴道霜，USP，0.01％）

给患者的信息

在开始使用ESTRACE阴道霜之前，请阅读此患者信息，并阅读每次补充ESTRACE阴道霜处方时所获得的信息。可能有新的信息。这个信息

  • 药物相互作用（185）
  • 酒精/食物相互作用（2）
  • 疾病相互作用（17）

已知共有185种药物与Estrace阴道霜（局部雌二醇）相互作用。

  • 7种主要药物相互作用
  • 164种中等程度的药物相互作用
  • 14种次要药物相互作用

在数据库中显示所有可能与Estrace阴道霜（雌二醇局部用药）相互作用的药物。

检查互动

输入药物名称以检查与Estrace Vaginal Cream（雌二醇局部用药）的相互作用。

最常检查的互动

查看Estrace阴道霜（外用雌二醇）和以下所列药物的相互作用报告。

  • 氨氯地平
  • 阿司匹林
  • 阿托伐他汀
  • 生物素
  • mb（度洛西汀）
  • 鱼油（omega-3多不饱和脂肪酸）
  • 加巴喷丁
  • 左甲状腺素
  • 赖诺普利
  • 氯沙坦
  • 氧化镁
  • 二甲双胍
  • 奥美拉唑
  • 强的松
  • 拟甲状腺素（左甲状腺素）
  • 曲马多
  • 曲唑酮
  • 维生素B12（氰钴胺）
  • 维生素C（抗坏血酸）
  • 维生素D3（胆钙化固醇）

Estrace阴道霜（雌二醇外用）酒精/食物相互作用

Estrace Vaginal Cream有2种酒精/食物相互作用（外用雌二醇）

Estrace阴道霜（雌二醇外用）疾病相互作用

与Estrace阴道霜（外用雌二醇）有17种疾病相互作用，包括：

  • 异常阴道出血
  • 癌（雌激素）
  • 乳腺癌高钙血症
  • 高血压
  • 血栓栓塞/心血管
  • 肝肿瘤
  • 血管性水肿
  • 胆囊疾病
  • 高钙血症
  • 高脂血症
  • 肝病
  • 黄褐斑
  • 萧条
  • 体液潴留
  • 葡萄糖不耐症
  • 视网膜血栓形成
  • 甲状腺功能检查

药物相互作用分类

这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体之间的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。
重大的具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。
中等具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。
次要临床意义不大。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。
未知没有可用的互动信息。

药物状态
  • 可用性 仅处方
  • 怀孕和哺乳 现有风险数据
  • CSA时间表* 不是管制药物
  • 审批历史 FDA的药物史

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