适应症和用途

输血引起的慢性铁超负荷的治疗（输血铁超负荷）

Exjade适用于2岁及2岁以上患者因输血（输血铁血黄素沉着症）引起的慢性铁超负荷的治疗。

非输血性地中海贫血综合征中慢性铁超负荷的治疗

Exjade用于治疗10岁及以上患有非输血依赖性地中海贫血（NTDT）综合征且肝铁浓度（LIC）为每克肝干至少5毫克铁的慢性铁过载患者体重（mg Fe / g dw）和血清铁蛋白大于300 mcg / L。

1.3使用限制

与其他铁螯合疗法联合使用时，Exjade的安全性和有效性尚未确定。

剂量和给药

输血铁过载

只有当患者有慢性输血铁超负荷的证据时，才应考虑行结石疗法。证据应包括输注至少100 mL / kg的堆积红细胞（例如，对于体重40公斤以上的40公斤或以上的人，至少20单位的堆积红细胞）和血清铁蛋白始终大于1,000 mcg / L。

在开始治疗或增加剂量之前，请评估：

• 血清铁蛋白水平
• 基线肾功能：
  • 重复获取血清肌酐（由于测量值的变化）以建立准确的基线
  • 计算估计的肾小球滤过率（eGFR）。使用适合成人患者（例如CKD-EPI，MDRD方法）和儿科患者的预测方程式（例如Schwartz方程式）。
  • 获取尿液检查和血清电解质以评估肾小管功能[参见剂量和用法（2.4），警告和注意事项（5.1）] 。
• 血清转氨酶和胆红素[见剂量和用法（2.4），警告和注意事项（5.2）]
• 基线听觉和眼科检查[请参阅警告和注意事项（5.10）]

开始治疗：

对于eGFR大于60 mL / min / 1.73 m 2的2岁及以上患者，Exjade的建议初始剂量为口服，每千克体重20 mg，每天一次。计算到最接近的完整片剂的剂量（mg / kg每天）。

治疗期间：

• 每月监测血清铁蛋白，并根据血清铁蛋白趋势每3-6个月调整Exjade的剂量。
• 使用最小有效剂量可达到降低铁蛋白的趋势。
• 以每公斤5或10毫克为单位进行剂量调整，并针对每个患者的反应和治疗目标进行调整。
• 对于不能以每公斤30毫克的剂量进行充分控制的患者（例如，血清铁蛋白水平持续高于2500 mcg / L，并且没有随时间推移而呈下降趋势），可以考虑最高每公斤40毫克的剂量。不建议剂量超过40 mg / kg [请参阅警告和注意事项（5.6）] 。
• 根据血清铁蛋白水平调整剂量
  • 如果在连续2次就诊时血清铁蛋白降至1,000 mcg / L以下，则应考虑降低剂量，尤其是当剂量大于25 mg / kg /天时[见不良反应（6.1）] 。
  • 如果血清铁蛋白降至500 mcg / L以下，请中断Exjade以最大程度地降低过度螯合的风险，并继续每月进行监测[请参阅警告和注意事项（5.6）] 。
  • 对于病情不再需要定期输血的患者，评估是否需要进行持续的螯合疗法。
  • 使用最小有效剂量将铁负荷维持在目标范围内[请参阅警告和注意事项（5.6）] 。
• 每月监测血液计数，肝功能，肾功能和铁蛋白[参见警告和注意事项（5.1、5.2、5.4）] 。
• 患有急性疾病的小儿患者的Interrupt Exjade，可能导致体力消耗，例如呕吐，腹泻或长时间减少的口服摄入量，并进行更频繁的监测。当口服摄入量和容量状态正常时，根据肾功能评估适当地恢复治疗[见剂量和用法（2.4、2.5），警告和注意事项（5.1），在特定人群中使用（8.4），临床药理学（12.3） ）] 。

非输血性地中海贫血综合征中的铁超载

仅当NTDT综合征患者的LIC至少为5 mg Fe / g dw且血清铁蛋白大于300 mcg / L时，才应考虑行结石疗法。

开始治疗之前，请获取：

• 通过肝活检或通过FDA批准或批准的LIC来鉴定使用Deferasirox治疗的患者的LIC
• 间隔1个月进行至少2次测量的血清铁蛋白水平[参见临床研究（14）]
• 基线肾功能：
  • 重复获取血清肌酐（由于测量值的变化）以建立准确的基线
  • 计算eGFR。使用适合成人患者（例如CKD-EPI，MDRD方法）和儿科患者的预测方程式（例如Schwartz方程式）。
  • 获取尿液检查和血清电解质以评估肾小管功能[参见剂量和用法（2.4），警告和注意事项（5.1）] 。
• 血清转氨酶和胆红素[见剂量和用法（2.4），警告和注意事项（5.2）]
• 基线听觉和眼科检查[请参阅警告和注意事项（5.10）]

开始治疗：

• 对于eGFR大于60 mL / min / 1.73 m 2的患者，Exjade的建议初始剂量为每天每公斤体重10 mg。计算到最接近的完整片剂的剂量（mg / kg每天）。
• 如果基线LIC大于15 mg Fe / g dw，请考虑在4周后将剂量增加至20 mg / kg / d。

治疗期间：

• 每月监测血清铁蛋白，以评估患者对治疗的反应，并最大程度地降低过度螯合的风险[见警告和注意事项（5.6）] 。当血清铁蛋白低于300 mcg / L时中断治疗，并获得LIC以确定LIC是否降至3 mg Fe / g dw以下。
• 使用最小有效剂量可达到降低铁蛋白的趋势。
• 每6个月监控一次LIC。
• 治疗6个月后，如果LIC仍大于7 mg Fe / g dw，则将地拉罗司的剂量增加至最大20 mg / kg /天。最多不超过20 mg / kg /天。
• 如果在治疗6个月后，其LIC为3-7 mg Fe / g dw，则继续使用地拉罗司不超过10 mg / kg /天的治疗。
• 当LIC低于3 mg Fe / g dw时，中断用地拉罗司的治疗并继续监测LIC。
• 每月监测血液计数，肝功能，肾功能和铁蛋白[见警告和注意事项（5.1、5.2、5.4）] 。
• 增加对患有急性疾病的小儿患者的监测频率，这可能会导致体力消耗，例如呕吐，腹泻或长时间减少口服摄入量。考虑中断剂量，直到口服摄入量和容量状态正常为止[请参阅剂量和用法（2.4，2.5），警告和注意事项（5.1），在特定人群中使用（8.4），临床药理学（12.3）] 。

当LIC再次升高到5 mg Fe / g dw以上时，重新开始治疗。

行政

不要咀嚼片剂或将其整个吞下。

每天至少在进食前30分钟空腹服用Exjade，最好每天一次。通过在水，橙汁或苹果汁中搅拌，将片剂完全分散，直至获得精细的悬浮液。将小于1 g的剂量分散在3.5盎司的液体中，将1 g或更大的剂量分散在7盎司的液体中。吞下悬浮液后，将所有残留物重新悬浮在少量液体中并吞下。请勿将Exjade与含铝的抗酸药一起服用[请参阅药物相互作用（7.1）]。

用于基线肝或肾功能不全的患者

基线肝功能不全的患者

轻度（Child-Pugh A）肝功能不全：无需调整剂量。

中度（Child-Pugh B）肝功能不全：将起始剂量降低50％。

严重（Child-Pugh C型）肝功能不全：避免飞出[请参阅警告和注意事项（5.2），在特定人群中使用（8.7）] 。

基线肾功能不全的患者

eGFR小于40 mL / min / 1.73 m 2的成年或儿科患者请勿使用Exjade [参见剂量和用法（2.5），禁忌症（4）] 。

对于肾功能不全的患者（eGFR 40-60 mL / min / 1.73 m 2 ），应将起始剂量降低50％ [请参见在特定人群中使用（8.6）] 。

eGFR在40至60 mL / min / 1.73 m 2之间的小儿患者应谨慎行事。如果需要治疗，请使用最小有效剂量并经常监测肾功能。根据肾损伤的改善进行个体化剂量滴定[请参见在特定人群中使用（8.6）] 。

降落时肾功能下降的剂量修改

eGFR小于40 mL / min / 1.73 m 2的患者禁用Exjade [见禁忌症（4）]。

对于接受Exjade时肾功能下降的情况[请参见警告和注意事项（5.1）] ，如下调整剂量：

输血铁过载

成人：

• 如果血清肌酐比平均基线值增加了33％或更多，请在1周内重复血清肌酐，如果仍然升高33％或更多，则将剂量降低10 mg / kg。

小儿患者（年龄2岁至17岁）：

• 如果eGFR比平均基线测量值降低超过33％，则将剂量降低10 mg / kg /天，并在1周内重复eGFR。
• Interrupt Exjade适用于急性疾病，可能导致体力消耗，例如呕吐，腹泻或长时间减少口服摄入量，并且应更频繁地进行监测。当口服摄入量和体液状况正常时，根据肾功能评估适当恢复治疗。避免使用其他肾毒性药物[请参阅警告和注意事项（5.1）] 。
• 在肾功能下降的情况下，评估继续使用Exjade的风险收益状况。使用最小有效Exjade剂量并通过评估肾小管和肾小球功能更频繁地监测肾功能。基于肾脏损伤的滴定剂量。考虑减少剂量或中断治疗，以及减少肾毒性治疗，直至肾功能改善。如果在存在其他危险因素（例如容量减少）的情况下出现肾小管或肾小球损伤的迹象，请减少或中断Exjade以防止严重和不可逆转的肾损伤[请参阅警告和注意事项（5.1）] 。

所有患者（不分年龄）：

• eGFR低于40 mL / min / 1.73 m 2的中止治疗[见禁忌症（4）] 。

非输血依赖型地中海贫血综合征

成人：

• 如果血清肌酐比平均基线测量值高出33％或更多，请在1周内重复进行血清肌酐，如果仍然升高33％或更多，则如果剂量为每公斤5 mg，则中断治疗，或降低50％如果剂量是每公斤10或20毫克。

小儿患者（年龄10至17岁）：

• 如果eGFR比平均基线测量值降低超过33％，则将剂量降低5 mg / kg /天，并在1周内重复eGFR。
• 增加对患有急性疾病的儿科患者的监测频率，这些疾病可能会导致体力消耗，例如呕吐，腹泻或长时间减少口服摄入量。考虑中断剂量，直到口服摄入量和容量状态正常为止。避免使用其他肾毒性药物[请参阅警告和注意事项（5.1）] 。
• 在肾功能下降的情况下，评估继续使用Exjade的风险收益状况。使用最小有效Exjade剂量并通过评估肾小管和肾小球功能更频繁地监测肾功能。基于肾脏损伤的滴定剂量。考虑减少剂量或中断治疗，以及减少肾毒性治疗，直至肾功能改善。如果在存在其他危险因素（例如容量减少）的情况下出现肾小管或肾小球损伤的迹象，请减少或中断Exjade以防止严重和不可逆转的肾损伤[请参阅警告和注意事项（5.1）] 。

所有患者（不分年龄）：

• eGFR低于40 mL / min / 1.73 m 2的中止治疗[见禁忌症（4）] 。

基于伴随药物的剂量调整

UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）诱导剂

与UGT诱导剂同时使用可减少Exjade全身暴露。避免与Exjade并用有效的UGT诱导剂（例如，利福平，苯妥英，苯巴比妥，利托那韦）。如果您必须将Exjade与其中一种药物一起使用，请考虑将Exjade的初始剂量增加50％，并监测血清铁蛋白水平和临床反应以进一步调整剂量[请参阅剂量和给药方法（2.1，2.2），药物相互作用（7.5） ] 。

胆汁酸螯合剂

胆汁酸螯合剂的同时使用可减少Exjade全身暴露。避免与Exjade并用胆汁酸螯合剂（例如，胆甾胺，胆甾醇，colestipol）。如果您必须将Exjade与其中一种药物一起使用，请考虑将Exjade的初始剂量增加50％，并监测血清铁蛋白水平和临床反应以进一步调整剂量[请参阅剂量和给药方法（2.1，2.2），药物相互作用（7.6） ] 。

剂量形式和强度

• 125毫克片剂
  灰白色，圆形，带有斜角的平板电脑，一侧刻有“ J”和“ 125”，另一侧刻有“ NVR”。
• 250毫克片剂
  灰白色，圆形，带有斜角的平板电脑，一侧刻有“ J”和“ 250”，另一侧刻有“ NVR”。
• 500毫克片剂
  灰白色，圆形，带有斜角的平板电脑，一侧刻有“ J”和“ 500”，另一侧刻有“ NVR”。

禁忌症

Exjade禁用于以下患者：

• 估计的GFR小于40 mL / min / 1.73 m 2 [请参阅剂量和用法（2.5），警告和注意事项（5.1）] ；
• 表现不佳； [请参阅警告和注意事项（5.1、5.3）]
• 高危骨髓增生异常综合征； （该患者人群尚未接受研究，预计不会从螯合疗法中受益）
• 晚期恶性肿瘤。 [请参阅警告和注意事项（5.1、5.3）]
• 血小板计数少于50 x 10 9 / L [请参阅警告和注意事项（5.3，5.4）
• 已知对地拉罗司或Exjade的任何成分过敏[见警告和注意事项（5.7），不良反应（6.2）] 。

警告和注意事项

急性肾损伤，包括需要透析的急性肾衰竭，以及包括范可尼综合征的肾小管毒性

eGFR低于40 mL / min / 1.73 m 2的患者禁用Exjade。 eGFR在40至60 mL / min / 1.73 m 2之间的小儿患者应谨慎行事。如果需要治疗，请使用最小有效剂量并经常监测肾功能。根据肾损伤的改善进行个体化剂量滴定[请参见在特定人群中使用（8.6）] 。对于肾功能不全（eGFR 40–60 mL / min / 1.73 m 2 ）的患者，应将起始剂量降低50％ [参见剂量和用法（2.4，2.5），在特定人群中使用（8.6）] 。

激怒可能导致急性肾损伤，包括需要透析的肾衰竭，导致致命后果。根据售后经验，大多数死亡发生在患有多种合并症且处于血液系统疾病晚期的患者中。在临床试验中，没有预先存在肾脏疾病的成年和小儿Exjade治疗患者的血清肌酐和蛋白尿均呈剂量依赖性轻度，非渐进性增加。既存的肾脏疾病和其他肾毒性药物的同时使用可能会增加成人和小儿患者急性肾损伤的风险。与容量减少和过度螯合有关的急性疾病可能会增加小儿患者急性肾损伤的风险。在儿科患者中，eGFR的小幅下降可导致Exjade暴露量增加，尤其是在体表面积小于7岁的典型年轻患者中。除非剂量减少或中断，否则这可能导致肾功能恶化的周期并进一步增加Exjade暴露。据报道，用Exjade治疗的患者出现肾小管毒性，包括获得性范可尼综合征，最常见于β地中海贫血且血清铁蛋白水平低于1,500 mcg / L的儿科患者[见警告和注意事项（5.6），不良反应（6.1）。 ，6.2），在特定人群中使用（8.4），临床药理学（12.3）] 。

在开始治疗或增加剂量之前评估肾小球和肾小管的功能。使用已验证可用于成人和儿科患者的预测方程式估算GFR。在所有患者中获取血清电解质和尿液分析以评估肾小管功能[参见剂量和用法（2.1、2.2）] 。

在开始或修改治疗后的第一个月内，每周（至少每月一次）监测所有患者的eGFR变化和肾小管毒性。如果肾小管功能标志物水平异常和/或临床指示异常，可考虑减少剂量或中断剂量。每月监测血清铁蛋白以评估过度螯合。使用最小剂量来建立并维持较低的铁负荷。患有肾脏疾病或肾功能下降的患者应更频繁地监测肾功能。在儿科患者中，在急性疾病期间中断Exjade，这可能会导致体力消耗，例如呕吐，腹泻或长时间的口服摄入减少，并更频繁地监测肾功能。及时纠正体液不足以预防肾损伤。当口服摄入量和容量状态正常时，根据肾功能评估适当地恢复治疗[见剂量和给药方法（2.5），警告和注意事项（5.6），不良反应（6.1、6.2），在特定人群中使用（8.4） ）] 。

肝毒性和衰竭

爆炸可能引起肝损伤，对某些患者致命。在研究1中，有4例患者（1.3％）由于肝毒性而停用了Exjade（2例患者因药物引起的肝炎，另外2例患者的血清转氨酶升高）。肝毒性似乎在55岁以上的患者中更为常见。合并有肝硬化和多器官功能衰竭的合并症患者，肝功能衰竭更为常见[见不良反应（6.1）] 。儿科Exjade治疗的患者发生了急性肝损伤和衰竭，包括致命的后果。在体积减少事件中有过度螯合风险的小儿科患者发生肝衰竭并伴有急性肾损伤。当怀疑是急性肝损伤或急性肾损伤时以及在血容量减少期间，进行Interrupted Exjade治疗。当铁负荷接近正常时，正在接受Exjade剂量在20-40 mg / kg /天范围内的小儿患者，应更频繁地监测肝和肾功能。使用最小有效剂量即可达到并维持较低的铁负荷[参见剂量和用法（2.5），警告和注意事项（5.6），不良反应（6.1）] 。

在开始治疗之前，在所有患者中以及在第一个月的每两周和此后的至少一个月，测量所有患者的转氨酶[天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）]和胆红素。考虑针对严重或持续升高的剂量调整或中断治疗。

对于严重（Child-Pugh C）肝功能不全的患者，避免使用Exjade。降低中度（Child-Pugh B）肝功能不全患者的起始剂量[参见剂量和用法（2.4），在特定人群中使用（8.7）] 。轻度（Child-Pugh A）或中度（Child-Pugh B）肝损伤的患者可能具有更高的肝毒性风险。

胃肠道（GI）溃疡，出血和穿孔

据报道，接受Exjade治疗的患者有胃肠道出血，包括死亡，尤其是血液系统恶性肿瘤晚期和/或血小板计数低的老年患者。据报道，接受Exjade手术的患者包括儿童和青少年非致命性上消化道刺激，溃疡和出血[见不良反应（6.1）] 。在Exjade治疗期间监测胃肠道溃疡和出血的体征和症状，如果怀疑有严重的胃肠道不良反应，应立即开始进一步评估和治疗。当将Exjade与具有致溃疡或出血潜力的药物（例如非甾体抗炎药（NSAID），皮质类固醇，口服双膦酸盐或抗凝剂）联合使用时，可能会增加GI出血的风险。有关于溃疡并发胃肠穿孔（包括致命结果）的报道[见不良反应（6.2）] 。

骨髓抑制

据报道，用Exjade治疗的患者中性粒细胞减少，粒细胞缺乏症，贫血恶化和血小板减少症，包括致命事件。先前存在的血液系统疾病可能会增加这种风险。监视所有患者的血球计数。对发展为血细胞减少症的患者进行Exjade的中断治疗，直到确定了血细胞减少症的原因为止。血小板计数低于50 x 10 9 / L的患者禁忌使用Exjade。

与年龄有关的毒性风险

老年患者

在售后市场中，Exjade与严重和致命的不良反应相关，主要是在老年患者中。更加频繁地监测用Exjade治疗的老年患者的毒性[请参阅在特定人群中使用（8.5）] 。

小儿患者

在上市后的环境中，Exjade与小儿患者的严重和致命不良反应相关。当人体铁负荷接近或处于正常范围时，这些事件通常与体力消耗或连续Exjade剂量在20-40 mg / kg /天的范围内有关。容量减少的患者中断Exjade，肾功能和体液量正常后恢复Exjade。当铁负荷接近正常范围时，在体力消耗期间和接受Exjade的患者在20-40 mg / kg /天的范围内，应更频繁地监测肝和肾功能。使用最小有效剂量以达到并维持低铁负荷[参见剂量和用法（2.4），警告和注意事项（5.6），在特定人群中使用（8.4）] 。

过度螯合

对于输血铁超负荷的患者，每月测量一次血清铁蛋白，以评估患者对治疗的反应并最大程度地降低过度螯合的风险。在一项汇总的临床试验（n = 158）中，对接受Exjade治疗的儿科患者进行的分析发现，接受剂量大于25 mg / kg / day的患者中肾脏不良反应发生率更高，而其血清铁蛋白值低于1,000 mcg / L。考虑减少剂量或密切监测这些时期的肾和肝功能以及血清铁蛋白水平。使用最小有效剂量来维持低铁负荷[参见不良反应（6.1），在特定人群中使用（8.4）] 。

如果在连续2次就诊时血清铁蛋白降至1,000 mcg / L以下，则应考虑降低剂量，尤其是当剂量大于25 mg / kg /天时[见不良反应（6.1）] 。如果血清铁蛋白低于500 mcg / L，请中断Exjade的治疗并继续每月监测。对于病情不需要定期输血的患者，评估是否需要进行持续螯合。使用最小有效剂量将铁负荷维持在目标范围内。当体内铁负荷接近或在正常范围内时，继续以20-40 mg / kg /天的剂量施用Exjade会危及生命，产生不良反应[参见剂量和用法（2.1）] 。

对于NTDT患者，应通过肝活检或使用FDA批准或批准的方法对每6个月接受Deferasirox治疗的患者进行监测，以测量LIC。当LIC低于3 mg Fe / g dw时中断Exjade管理。每月测量血清铁蛋白，如果血清铁蛋白低于300 mcg / L，中断Exjade并获得确证的LIC [请参阅临床研究（14）] 。

过敏症

激怒可能引起严重的超敏反应（例如过敏反应和血管性水肿），通常在治疗的第一个月内就开始发生[见不良反应（6.2）] 。如果反应严重，请中断Exjade并采取适当的医学干预措施。对于已知对地拉罗司产品超敏的患者，禁用禁忌症；由于过敏性休克的风险，对于先前曾对地拉罗司产品产生超敏反应的患者，不应再次使用Exjade。

严重的皮肤反应

据报道，Exjade治疗期间发生了严重的皮肤不良反应（SCAR），包括史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS），毒性表皮坏死溶解（TEN）以及与嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）的药物反应，这些反应可能危及生命或致命[参见不良反应（6.1，6.2）] 。已经观察到多形性红斑病例。告知患者严重皮肤反应的体征和症状，并密切监测。如果怀疑有严重的皮肤反应，请立即停止Exjade的治疗，并且不要重新采用Exjade治疗。

皮疹

在Exjade治疗期间可能发生皮疹[请参阅不良反应（6.1）] 。对于轻度至中度的皮疹，由于皮疹通常会自发消退，因此可以不进行剂量调整就继续使用Exjade。在严重的情况下，请中断Exjade的治疗。皮疹消退后，可考虑以更低的剂量重新引入。

听觉和眼异常

在临床研究中，据报道，Exjade治疗的听觉障碍（高频听力丧失，听力下降）和眼部障碍（晶状体混浊，白内障，眼内压升高和视网膜障碍）的发生频率不到1％。当血清铁蛋白低于1,000 mcg / L时，接受Exjade剂量大于25 mg / kg / day的小儿患者，听觉不良反应的发生率增加[见警告和注意事项（5.6）] 。

在开始进行Exjade治疗之前和之后每隔定期（每12个月）进行听觉和眼科检查（包括裂隙灯检查和扩张式眼底镜检查）。如果发现干扰，请更频繁地监视。考虑减少剂量或中断剂量。

不良反应

标签的其他部分还讨论了以下临床上显着的不良反应：

• 急性肾脏损伤，包括需要透析的急性肾衰竭，以及包括范可尼综合征的肾小管毒性[请参阅警告和注意事项（5.1、5.6）]
• 肝毒性和衰竭[请参阅警告和注意事项（5.2、5.6）]
• 胃肠道出血[见警告和注意事项（5.3）]
• 骨髓抑制[请参阅警告和注意事项（5.4）]
• 过敏[请参阅警告和注意事项（5.7）]
• 严重的皮肤反应[请参阅警告和注意事项（5.8）]
• 皮疹[请参阅警告和注意事项（5.9）]
• 听觉和眼异常[请参阅警告和注意事项（5.10）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

输血铁过载

在上市前研究中，总共有700名成年和儿科患者接受了Exjade（deferasirox）治疗48周。其中包括469例β地中海贫血患者，99例罕见贫血患者和132例镰状细胞病患者。在这些患者中，男性为45％，白种人为70％，而292岁以下的患者为292岁。在镰状细胞疾病人群中，有89％的患者是黑人。镰状细胞患者的中位治疗时间为51周。在接受治疗的700例患者中，有469例（403例地中海贫血和66例罕见的贫血）进入了原始临床方案的扩展范围。在正在进行的扩展研究中，中位治疗时间为88-205周。

在5项非对照试验中纳入了67例（627）骨髓增生异常综合症（MDS）患者。这些研究的持续时间从1年到5年不等。第一年所有研究的中止率为46％（不良事件20％，撤回同意10％，死亡8％，其他4％，实验室异常3％，缺乏疗效1％）。在为期5年的研究中纳入的47位患者中，有10位在研究结束时仍留在Exjade上。

表1显示了超过5％的Exjade治疗的β地中海贫血患者（研究1），镰状细胞疾病患者（研究3）和MDS患者（MDS库）发生了不良反应。腹部疼痛，恶心，呕吐，腹泻，皮疹和血清肌酐升高是最常见的不良反应，据怀疑与Exjade有关。胃肠道症状，血清肌酐升高和皮疹与剂量有关。

在研究1中，总共有113名（38％）用Exjade治疗的患者在2次单独的情况下血清肌酐升高超过基线以上33％（表2），而25名（8％）患者需要降低剂量。血清肌酐的增加似乎与剂量有关[见警告和注意事项（5.1）]。在本研究中，接受Exjade治疗的17名患者（6％）在连续2次就诊时血清谷氨酸-丙酮酸转氨酶（SGPT）/ ALT水平升高，超过正常上限（ULN）的5倍。其中，2例患者经肝活检证实为药物性肝炎，均停用Exjade治疗[见警告和注意事项（5.2）] 。另外2例患者的SGPT / ALT升高不超过ULN的5倍，因SGPT / ALT升高而停用了Exjade。转氨酶的增加似乎与剂量无关。导致停药的不良反应包括异常肝功能检查（2例患者）和药物性肝炎（2例患者），皮疹，糖尿/蛋白尿，过敏性紫癜，多动/失眠，药物热和白内障（各1例） 。

在研究3中，总共有48名（36％）接受Exjade治疗的患者在两次单独的情况下血清肌酐升高超过基线以上33％（表2）[见警告和注意事项（5.1 ）]。在研究3中经历肌酐增加的患者中，有8名接受Exjade治疗的患者需要降低剂量。在这项研究中，Exjade组中的5例患者在连续2次就诊时SGPT / ALT水平升高至ULN的5倍以上，随后有1例患者永久停用了Exjade。另外四名患者因不良反应而中止了Exjade的治疗，怀疑与研究药物有关，包括腹泻，与胆结石有关的胰腺炎，非典型肺结核和皮疹。

在MDS资料库中，在第一年中，总共有229名（37％）接受Exjade治疗的患者连续2次出现血清肌酐升高超过基线的33％（表2），并且有8名（3.5％）永久停药的患者[请参阅警告和注意事项（5.1）] 。在连续2次就诊时，共有5名患者（0.8％）的SGPT / ALT水平高于ULN的5倍。导致停药的最常见不良反应包括血清肌酐升高，腹泻，恶心，皮疹和呕吐。据报道，第一年有52位患者（8％）死亡[见临床研究（14）] 。

非输血依赖型地中海贫血综合征

在一项研究5中，在一项双盲，随机试验中，有110名NTDT患者接受了Exjade 5或10 mg / kg /天的治疗1年，有56名患者接受了安慰剂。在研究6中，完成研究5的130名患者接受了开放标签的Exjade的5、10或20 mg / kg /天（取决于基线LIC）治疗1年[见临床研究（14）] 。在研究7中，有134位10岁以上NTDT且铁过载的患者接受了Exjade长达5年的治疗，起始剂量为10 mg / kg /天，随后在第4周调整剂量，然后大约每此后的6个月（基于LIC级别）。表3和表4显示了NTDT患者发生不良反应的频率。如果在研究5中≥5％的患者发生了与研究药物有关的可疑不良反应，则列于表3。

在研究5中，安慰剂10 mg / kg /天组中的1名患者的ALT增加至ULN的5倍以上和基线的2倍以上（表4）。三名接受Exjade治疗的患者（均在10 mg / kg /天组中）连续2次血清肌酐水平较基线升高了33％以上，且高于ULN。所有3例患者的血清肌酐均恢复正常（在1例患者中自发，在停药后的2例中）。在研究5的1年扩展中，观察到另外2例ALT升高和2例血清肌酐升高。在研究5，研究6中，NTDT患者血清肌酐或SGPT / ALT升高的百分比（％）以及研究7列在下表4中。

蛋白尿

在临床研究中，尿蛋白每月测定一次。在研究1中，间歇性蛋白尿（尿蛋白/肌酐比值大于0.6 mg / mg）发生在18.6％的Exjade治疗患者中，而在研究1中则为7.2％的去铁胺治疗[见警告和注意事项（5.1）] 。

其他不良反应

In the population of more than 5,000 patients with transfusional iron overload who have been treated with Exjade during clinical trials, adverse reactions occurring in 0.1% to 1% of patients included gastritis, edema, sleep disorder, pigmentation disorder, dizziness, anxiety, maculopathy, cholelithiasis, pyrexia, fatigue, laryngeal pain, cataract, hearing loss, GI hemorrhage, gastric ulcer (including multiple ulcers), duodenal ulcer, renal tubular disorder (Fanconi Syndrome), and acute pancreatitis (with and without underlying biliary conditions). Adverse reactions occurring in 0.01% to 0.1% of patients included optic neuritis, esophagitis, erythema multiforme, and drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS). Adverse reactions, which most frequently led to dose interruption or dose adjustment during clinical trials were rash, GI disorders, infections, increased serum creatinine, and increased serum transaminases.

Pooled Analysis of Pediatric Clinical Trial Data

A nested case control analysis was conducted within a deferasirox tablets for oral suspension pediatric pooled clinical trial dataset to evaluate the effects of dose and serum ferritin level, separately and combined, on kidney function. Among 1213 children (aged 2 to 15 years) with transfusion-dependent thalassemia, 162 cases of acute kidney injury (eGFR < 90 mL/min/1.73 m 2 ) and 621 matched-controls with normal kidney function (eGFR > 120 mL/min/1.73 m 2 ) were identified. The primary findings were:

- A 26% increased risk of acute kidney injury was observed with each 5 mg/kg increase in daily Exjade dosage starting at 20 mg/kg/day (95% confidence interval (CI): 1.08-1.48).

- A 25% increased risk for acute kidney injury was observed with each 250 mcg/L decrease in serum ferritin starting at 1250 mcg/L (95% CI: 1.01-1.56).

- Among pediatric patients with a serum ferritin < 1,000 mcg/L, those who received Exjade dosage > 30 mg/kg/day, compared to those who received lower dosages, had a higher risk for acute kidney injury (Odds ratio (OR) = 4.47, 95% CI: 1.25-15.95), consistent with overchelation.

In addition, a cohort based analysis of ARs was conducted in the deferasirox tablets for oral suspension pediatric pooled clinical trial data. Pediatric patients who received Exjade dose > 25 mg/kg/day when their serum ferritin was < 1,000 mcg/L (n = 158) had a 6-fold greater rate of renal adverse reactions (incidence rate ration (IRR) = 6.00, 95% CI: 1.75-21.36) and a 2-fold greater rate of dose interruptions (IRR = 2.06, 95% CI: 1.33-3.17) compared to the time-period prior to meeting these simultaneous criteria. Adverse reaction of special interest (cytopenia, renal, hearing, and GI disorders) occurred 1.9-fold more frequently when these simultaneous criteria were met, compared to preceding time-periods (IRR = 1.91, 95% CI: 1.05-3.48) [see Warnings and Precautions (5.6)] .

上市后经验

The following adverse reactions have been spontaneously reported during postapproval use of Exjade in the transfusional-iron overload setting. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, in which patients may have received concomitant medication, it is not always possible to reliably estimate frequency or establish a causal relationship to drug exposure.

Skin and Subcutaneous Tissue Disorders: Stevens-Johnson syndrome (SJS), hypersensitivity vasculitis, urticaria, alopecia, toxic epidermal necrolysis (TEN)

Immune System Disorders: hypersensitivity reactions (including anaphylactic reaction and angioedema)

Renal and Urinary Disorders: acute renal failure, tubulointerstitial nephritis

Hepatobiliary Disorders: hepatic failure

Gastrointestinal Disorders: GI perforation

Blood and Lymphatic System Disorders: worsening anemia

5-Year Pediatric Registry

In a 5-year observational study, 267 pediatric patients 2 to < 6 years of age (at enrollment) with transfusional hemosiderosis received deferasirox. Of the 242 patients who had pre- and post-baseline eGFR measurements, 116 (48%) patients had a decrease in eGFR of ≥ 33% observed at least once. Twenty-one (18%) of these 116 patients with decreased eGFR had a dose interruption, and 15 (13%) of these 116 patients had a dose decrease within 30 days. Adverse reactions leading to permanent discontinuation from the study included liver injury (n = 11), renal tubular disorder
(n = 1), proteinuria (n = 1), hematuria (n = 1), upper GI hemorrhage (n = 1), vomiting (n = 2), abdominal pain (n = 1), and hypokalemia (n = 1).

药物相互作用

Aluminum-Containing Antacid Preparations

The concomitant administration of Exjade and aluminum-containing antacid preparations has not been formally studied. Although deferasirox has a lower affinity for aluminum than for iron, do not take Exjade with aluminum-containing antacid preparations due to the mechanism of action of Exjade.

Agents Metabolized by CYP3A4

Deferasirox may induce CYP3A4 resulting in a decrease in CYP3A4 substrate concentration when these drugs are coadministered. Closely monitor patients for signs of reduced effectiveness when deferasirox is administered with drugs metabolized by CYP3A4 (eg, alfentanil, aprepitant, budesonide, buspirone, conivaptan, cyclosporine, darifenacin, darunavir, dasatinib, dihydroergotamine, dronedarone, eletriptan, eplerenone, ergotamine, everolimus, felodipine, fentanyl, hormonal contraceptive agents, indinavir, fluticasone, lopinavir, lovastatin, lurasidone, maraviroc, midazolam, nisoldipine, pimozide, quetiapine, quinidine, saquinavir, sildenafil, simvastatin, sirolimus, tacrolimus, tolvaptan, tipranavir, triazolam, ticagrelor, and vardenafil) [see Clinical Pharmacology (12.3)] .

Agents Metabolized by CYP2C8

Deferasirox inhibits CYP2C8 resulting in an increase in CYP2C8 substrate (eg, repaglinide and paclitaxel) concentration when these drugs are coadministered. If Exjade and repaglinide are used concomitantly, consider decreasing the dose of repaglinide and perform careful monitoring of blood glucose levels. Closely monitor patients for signs of exposure related toxicity when Exjade is coadministered with other CYP2C8 substrates [see Clinical Pharmacology (12.3)].

Agents Metabolized by CYP1A2

Deferasirox inhibits CYP1A2 resulting in an increase in CYP1A2 substrate (eg, alosetron, caffeine, duloxetine, melatonin, ramelteon, tacrine, theophylline, tizanidine) concentration when these drugs are coadministered. An increase in theophylline plasma concentrations could lead to clinically significant theophylline-induced CNS or other adverse reactions. Avoid the concomitant use of theophylline or other CYP1A2 substrates with a narrow therapeutic index (eg, tizanidine) with Exjade. Monitor theophylline concentrations and consider theophylline dose modification if you must coadminister theophylline with Exjade. Closely monitor patients for signs of exposure related toxicity when Exjade is coadministered with other drugs metabolized by CYP1A2 [see Clinical Pharmacology (12.3)].

Agents Inducing UDP-glucuronosyltransferase (UGT) Metabolism

Deferasirox is a substrate of UGT1A1 and to a lesser extent UGT1A3. The concomitant use of Exjade with potent UGT inducers (eg, rifampicin, phenytoin, phenobarbital, ritonavir) may result in a decrease in Exjade efficacy due to a possible decrease in deferasirox concentration. Avoid the concomitant use of potent UGT inducers with Exjade. Consider increasing the initial dose of Exjade if you must coadminister these agents together [see Dosage and Administration (2.5), Clinical Pharmacology (12.3)] .

Bile Acid Sequestrants

Avoid the concomitant use of bile acid sequestrants (eg, cholestyramine, colesevelam, colestipol) with Exjade due to a possible decrease in deferasirox concentration. If you must coadminister these agents together, consider increasing the initial dose of Exjade [see Dosage and Administration (2.5), Clinical Pharmacology (12.3)] .

Busulfan

Increased exposure of busulfan was observed with concomitant use with deferasirox. Monitor plasma concentrations of busulfan when coadministered with deferasirox to allow dose adjustment of busulfan as needed [see Clinical Pharmacology (12.3)].

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

There are no studies with the use of Exjade in pregnant women to inform drug-associated risks.

Administration of deferasirox to rats during pregnancy resulted in decreased offspring viability and an increase in renal anomalies in male offspring at doses that were about or less than the recommended human dose on an mg/m 2 basis. No fetal effects were noted in pregnant rabbits at doses equivalent to the human recommended dose on an mg/m 2 basis. Exjade should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。 All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other