法尔米纳

应告知患者口服避孕药不能预防HIV（AIDS）和其他性传播疾病（STD）的传播，例如衣原体，生殖器疱疹，生殖器疣，淋病，乙型肝炎和梅毒。

Falmina说明

21片橙色活性片剂，每片包含0.10 mg左炔诺孕酮，d（-）-13-乙基-17-乙炔基-17 -hydroxygon-4-en-3-one，完全合成的孕激素和0.02 mg乙炔雌二醇，17-乙炔基1,3,5（10）-雌三烯-3，17-二醇。

存在的非活性成分是FD＆C黄色＃5铝色淀，FD＆C黄色＃6铝色淀，FD＆C红色＃40铝色淀，二氧化钛，聚乙烯醇，滑石粉，聚乙二醇/聚乙二醇3350 NF，卵磷脂（大豆），氧化铁黑，乳糖一水合物，硬脂酸镁和预糊化玉米淀粉。

每个非活性白色药片（7）包含以下非活性成分：二氧化钛，聚葡萄糖，羟丙甲纤维素，三醋精，聚乙二醇/聚乙二醇8000，乳糖一水合物，硬脂酸镁和预胶化玉米淀粉。

Falmina-临床药理学

行动方式

联合口服避孕药通过抑制促性腺激素起作用。尽管此作用的主要机制是抑制排卵，但其他改变包括子宫颈粘液（增加了精子进入子宫的难度）和子宫内膜的改变（减少了植入的可能性）。

药代动力学

尚未对Falmina™（左炔诺孕酮和炔雌醇片USP）的绝对生物利用度进行具体研究。但是，文献表明左炔诺孕酮口服后可被迅速完全吸收（生物利用度约为100％），并且不经过首过代谢。乙炔雌二醇迅速并几乎完全从胃肠道吸收，但是由于肠道粘膜和肝脏的首过代谢，乙炔雌二醇的生物利用度在38％至48％之间。

在禁食条件下向22名妇女单剂量服用左炔诺孕酮和炔雌醇片后，在1.6±0.9小时内，左炔诺孕酮的最高血清浓度为2.8±0.9 ng / mL（平均值±SD）。从第19天开始达到稳定状态，在每日剂量1.5±0.5小时后，左炔诺孕酮的最大浓度达到6±2.7 ng / mL。稳定状态下左炔诺孕酮的最低血清水平为1.9±1 ng / mL。从第1天（单剂量）到第6天和第21天（多次剂量），观察到的左炔诺孕酮浓度分别增加了34％和96％（图1）。未结合的左炔诺孕酮浓度从第1天到第6天和第21天分别增加了25％和83％。由于左炔诺孕酮与性激素结合球蛋白（SHBG）的结合增加，因此总左炔诺孕酮的动力学是非线性的，这归因于乙炔雌二醇的每日给药引起的SHBG水平升高。

单次给药后，在1.5±0.5小时内，乙炔雌二醇的最高血清浓度达到62±21 pg / mL。在至少从第6天开始达到稳定状态时，乙炔雌二醇的最大浓度为77±30 pg / mL，并在日剂量后1.3±0.7小时达到。稳态下乙炔雌二醇的最低血清水平为10.5±5.1 pg / mL。乙炔雌二醇的浓度从第1天到第6天没有增加，但是从第1天到21天却增加了19％（图1）。

图I：22名接受100 mcg左炔诺孕酮和20 mcg乙炔雌二醇的受试者的平均（SE）左炔诺孕酮和炔雌醇血清浓度

表I总结了左炔诺孕酮和炔雌醇的药代动力学参数。

血清左炔诺孕酮主要与SHBG结合。乙炔雌二醇约占血浆白蛋白的97％。乙炔雌二醇不结合SHBG，但诱导SHBG合成。

左炔诺孕酮：最重要的代谢途径发生在4-3-氧代基的还原和位置2、1，和16的羟基化，然后发生结合。血液中循环的大多数代谢产物是3，5-四氢-左炔诺孕酮的硫酸盐，而排泄主要以葡糖醛酸苷的形式发生。一些母体左炔诺孕酮也以17-硫酸盐的形式循环。个体之间的代谢清除率可能相差几倍，这可能部分解释了使用者中左炔诺孕酮浓度的广泛差异。

乙炔雌二醇：肝脏中的细胞色素P450酶（CYP3A4）负责2-羟基化反应，后者是主要的氧化反应。在尿和粪便排泄之前，通过甲基化和葡萄糖醛酸化进一步转化2-羟基代谢物。细胞色素P450（CYP3A）的水平在个体之间差异很大，可以解释乙炔雌二醇2-羟基化速率的变化。乙炔雌二醇以葡萄糖醛酸苷和硫酸盐结合物的形式排泄在尿液和粪便中，并经历肠肝循环。

左炔诺孕酮在稳态下的消除半衰期约为36±13小时。左炔诺孕酮及其代谢产物主要从尿中排泄（40％至68％），约16％至48％从粪便排泄。稳态下乙炔雌二醇的消除半衰期为18±4.7小时。

特殊人群

根据左炔诺孕酮和炔雌醇片的药代动力学研究，不同种族妇女的药代动力学参数没有明显差异。

尚无正式研究评估肝病对Falmina™（左炔诺孕酮和炔雌醇片USP）处置的影响。但是，肝功能受损的患者中类固醇激素可能代谢不良。

尚无正式研究评估肾脏疾病对Falmina™处置的影响。

参见预防措施部分-药物相互作用

Falmina的适应症和用法

Falmina™适用于选择将本产品用作避孕方法的女性，以预防怀孕。

口服避孕药非常有效。表二列出了口服避孕药和其他避孕方法的典型意外怀孕率。这些避孕方法的功效，除了杀菌，宫内节育器，和皮下埋植®系统，取决于与它们所使用的可靠性。正确，一致地使用方法可以降低故障率。

紧急避孕药：FDA得出结论，某些含有乙炔雌二醇和炔诺孕酮或左炔诺孕酮的联合口服避孕药可安全有效地用作性交后紧急避孕药。在无保护的性交后72小时内开始治疗，至少可降低75％的怀孕风险。 9

哺乳闭经法：LAM是一种高效的临时避孕方法。 10

资料来源：Trussell J.避孕功效。在：Hatcher RA，Trussell J，Stewart F，Cates W，Stewart GK，Kowel D，GuestF。避孕技术：第十七修订版。纽约：Irvington出版社； 1998年。

1.在开始使用某种方法（不一定是第一次）的典型夫妇中，如果他们由于任何其他原因未停止使用，则在第一年经历意外怀孕的百分比。

2.在开始使用一种方法（不一定是第一次）并且完美地使用方法（始终如一且正确）的夫妇中​​，如果不停止使用其他方法，则在第一年中意外怀孕的百分比原因。

3.在尝试避免怀孕的夫妇中，继续使用该方法一年的百分比。

4.第（2）和（3）栏中的怀孕百分比是基于未使用避孕措施的人群以及为了怀孕而停止使用避孕措施的妇女的数据。在这些人群中，大约89％在一年之内怀孕。该估计值略微降低（降至85％），以表示如果完全放弃避孕，现在依靠可逆避孕方法的妇女一年内将怀孕的百分比。

5.泡沫，乳霜，凝胶，阴道栓剂和阴道膜。

6.宫颈粘液（排卵）方法在排卵前和排卵后阶段基础体温的基础上补充日历。

7.用杀精霜或果冻。

8.无杀精剂。

9.治疗方案是在无保护的性交后72小时内服用一剂，在第一剂后12小时服用第二剂。 FDA宣布以下口服避孕药的剂量方案对于紧急避孕是安全有效的：对于含有50 mcg乙炔雌二醇和500 mcg炔诺孕酮的片剂，1剂为2片；对于含有20 mcg乙炔雌二醇和100 mcg左炔诺孕酮的片剂，剂量为5片；对于包含30 mcg乙炔雌二醇和150 mcg左炔诺孕酮的片剂，剂量为4片。

10.但是，为了保持有效的预防妊娠的作用，一旦月经恢复，减少母乳喂养的频率或持续时间，采用瓶装喂养或婴儿达到6个月大，就必须使用另一种避孕方法。

在一项使用左炔诺孕酮和炔雌醇片的临床试验中，有1,477名受试者使用了7,720个周期，据报道共有5次怀孕。这表示每100个妇女年的总怀孕率为0.84。此比率包括未正确服用药物的患者。在7,870个周期中的1,479（18.8％）个漏掉了一个或多个药丸；因此，在7,870个周期中，有6,391（81.2％）个药片都服用了。在总共7,870个周期中，由于使用备用避孕药和/或缺少3个或更多连续药丸，因此从Pearl指数的计算中排除了总共150个周期。

禁忌症

患有以下任何一种情况的女性均不应联合使用口服避孕药：

血栓性静脉炎或血栓栓塞性疾病

深静脉血栓性静脉炎或血栓栓塞性疾病的病史

脑血管或冠状动脉疾病（当前或过去的历史）

瓣膜性心脏病合并血栓形成

血栓形成性节律障碍

遗传性或获得性血栓形成

长时间固定的大手术

糖尿病与血管受累

伴有局灶性神经系统症状的头痛

高血压不受控制

已知或疑似乳腺癌或个人乳腺癌史

子宫内膜癌或其他已知或怀疑的雌激素依赖性肿瘤

未确诊的生殖器异常出血

孕妇的胆汁淤积性黄疸或服用过药的黄疸

肝腺瘤或癌，或活动性肝病

已知或怀疑怀孕

对Falmina的任何成分过敏

由于丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高的潜力，正在接受含ombitasvir / paritaprevir / ritonavir的丙型肝炎药物联合治疗的妇女，由于存在丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高的可能性（请参阅警告，伴有丙型肝炎治疗的肝酶升高风险）。

警告事项

口服避孕药会增加几种严重疾病的风险，包括静脉和动脉血栓形成和血栓栓塞事件（例如心肌梗塞，血栓栓塞和中风），肝肿瘤，胆囊疾病和高血压，尽管存在严重的发病风险或没有潜在危险因素的健康女性的死亡率很小。如果存在其他潜在的危险因素，例如某些遗传性或获得性血友病，高血压，高血脂症，肥胖症，糖尿病，外科手术或具有血栓形成风险的外伤，则发病和死亡的风险会大大增加（请参阅禁忌症）。

处方口服避孕药的从业人员应熟悉以下与这些风险有关的信息。

该包装插页中的信息主要基于对口服避孕药的患者进行的研究，这些口服避孕药的雌激素和孕激素配方比当今常用的避孕药更高。长期使用口服避孕药以及较低剂量的雌激素和孕激素的效果仍有待确定。

在整个标签中，报告的流行病学研究分为两种类型：回顾性研究或病例对照研究以及前瞻性研究或队列研究。病例对照研究提供了一种相对疾病风险的度量，即口服避孕药使用者与非使用者之间疾病发生率的比率。相对风险不提供有关疾病实际临床发生情况的信息。队列研究提供了归因风险的度量，这是口服避孕药使用者与非避孕药使用者疾病发生率的差异。归因风险确实提供了有关人群中疾病实际发生情况的信息。为了获得更多信息，请读者参阅有关流行病学方法的文章。

1.血栓性双歧疾病和其他血管疾病

口服避孕药会增加心肌梗塞的风险。这种风险主要发生在吸烟者或患有其他冠心病的潜在危险因素的女性中，例如高血压，高胆固醇血症，病态肥胖和糖尿病。目前口服避孕药使用者的心脏病发作相对风险估计为2到6。 30岁以下的风险很小。

研究表明，吸烟与口服避孕药相结合，对三十多岁或以上年龄段的女性的心肌梗塞发生率有很大贡献，其中吸烟占绝大多数病例。在使用口服避孕药的妇女中，与循环系统疾病相关的死亡率在35岁以上的吸烟者和40岁以上的非吸烟者中显着增加（表III）。

口服避孕药可能会加重众所周知的危险因素的影响，例如高血压，糖尿病，高脂血症，年龄和肥胖。特别是，已知某些孕激素会降低HDL胆固醇并引起葡萄糖耐受不良，而雌激素可能会产生高胰岛素状态。已显示口服避孕药会增加使用者的血压（请参阅警告中的第10节）。对危险因素的类似影响与心脏病风险增加有关。患有心血管疾病危险因素的女性必须谨慎使用口服避孕药。

与使用口服避孕药有关的静脉血栓栓塞和血栓性疾病的风险增加已得到公认。病例对照研究发现，与非使用者相比，使用第一者发生浅表静脉血栓形成的相对风险为3，对于深静脉血栓形成或肺栓塞为4至11，对于患有静脉疾病的女性为1.5至6血栓栓塞性疾病。队列研究表明，相对风险要低一些，新病例约3例，需要住院的新病例约4.5例。在低剂量（<50 mcg乙炔雌二醇）联合口服避孕药使用者中，深静脉血栓形成和肺栓塞的发生率约为每10,000妇女年4，而非使用者为0.5-3每10,000妇女年。但是，该发病率低于与怀孕相关的发病率（每10,000妇女年中有6例）。妇女在使用联合口服避孕药的第一年，过度风险最高。静脉血栓栓塞可能是致命的。口服避孕药引起的血栓栓塞性疾病的风险与使用时间长短无关，并且在停止使用药丸后逐渐消失。

据报道，使用口服避孕药后，术后血栓栓塞并发症的相对危险性增加了2到4倍。具有易感性疾病的女性的静脉血栓形成的相对风险是没有这种医学性疾病的女性的两倍。如果可行，则应在择期手术前至少四周和二周后停用口服避孕药，该手术与血栓栓塞风险增加以及长期固定期间和之后相关。由于产后即刻也与血栓栓塞的风险增加有关，对于不选择母乳喂养或终止妊娠中期的妇女，口服避孕药应在分娩后不迟于四到六周开始。

口服避孕药已显示会增加脑血管事件（血栓和出血性中风）的相对风险和可归因风险，尽管一般而言，该风险在年龄较大（> 35岁）且吸烟的高血压女性中风险最大。对于两种类型的中风，高血压都被认为是使用者和非使用者的危险因素，而吸烟则增加了出血性中风的风险。

在一项大型研究中，血栓性中风的相对风险已显示为血压正常的使用者为3至严重高血压的使用者为14。据报告，使用口服避孕药的非吸烟者出血性卒中的相对风险为1.2，不使用口服避孕药的吸烟者为2.6，使用口服避孕药的吸烟者为7.6，血压正常使用者为1.8，重度高血压使用者为25.7。老年妇女的可归因风险也更大。口服避孕药还会增加患有其他潜在危险因素（例如某些遗传性或获得性血栓形成症）的妇女中风的风险。偏头痛（特别是偏头痛/头痛，伴有局灶性神经系统症状，请参见禁忌症）的妇女服用联合口服避孕药可能会增加中风的风险。

口服避孕药中雌激素和孕激素的含量与血管疾病的风险之间存在正相关关系。许多孕激素已报道血清高密度脂蛋白（HDL）下降。血清高密度脂蛋白的下降与缺血性心脏病的发生率增加有关。因为雌激素会增加HDL胆固醇，所以口服避孕药的净效果取决于在雌激素和孕激素的剂量之间以及在避孕药中使用的孕激素的性质和绝对量之间的平衡。选择口服避孕药时应考虑两种激素的量。

尽量减少接触雌激素和孕激素符合治疗的良好原则。对于任何特定的雌激素/孕激素组合，规定的剂量方案应为包含最低量雌激素和孕激素的剂量方案，该剂量应与低失败率和个别患者的需求相适应。新的口服避孕药接受者应从被认为适合个别患者的最低雌激素含量的制剂开始

有两项研究表明，经常使用口服避孕药的人持续存在血管疾病的风险。在美国的一项研究中，使用口服避孕药五年或以上的40至49岁妇女在停用口服避孕药后发生心肌梗塞的风险至少持续了9年，但这种风险并未在其他人群中得到证实。年龄组。

在英国进行的另一项研究中，停用口服避孕药后发生脑血管疾病的风险至少持续了6年，尽管额外风险很小。但是，两项研究均使用含有50微克或更高雌激素的口服避孕药进行。

2.避孕药具造成的死亡率估算

一项研究从各种来源收集了数据，这些数据估计了在不同年龄与不同避孕方法相关的死亡率（表IV）。这些估计数包括与避孕方法相关的死亡总风险，以及方法失败时因妊娠而引起的风险。每种避孕方法都有其特定的好处和风险。该研究得出的结论是，除了35岁及以上吸烟和40岁以上不吸烟的口服避孕药使用者外，与所有节育方法有关的死亡率均低于与分娩有关的死亡率。口服避孕药使用者的死亡率可能随年龄增加而增加，但根据1970年代收集的数据进行了观察，但直到1983年才报道。但是，当前的临床实践涉及使用较低的雌激素剂量制剂并谨慎使用没有此标签所列各种危险因素的妇女口服避孕药。

由于实践中的这些变化，并且由于一些有限的新数据表明使用口服避孕药现在患心血管疾病的风险现在可能比以前观察到的要低，因此请生育和孕产妇健康药物咨询委员会进行审查委员会于1989年讨论了这一话题。委员会得出结论，尽管健康的非吸烟女性（即使使用更新的低剂量配方）在40岁以后口服避孕药可能会增加心血管疾病的风险，但与怀孕相关的健康风险却更大如果老年妇女无法获得有效且可接受的避孕手段，则可能需要采取其他外科手术和医疗程序。

因此，委员会建议40岁以上的健康非吸烟女性口服避孕药的益处可能超过可能的风险。当然，与所有服用口服避孕药的妇女一样，老年妇女应服用有效的最低剂量制剂。

3.生殖器官癌

大量的流行病学研究检查了口服避孕药的使用与乳腺癌和宫颈癌发病率之间的关系。

在目前和最近使用口服避孕药的联合使用者中，被诊断出患乳腺癌的风险可能会略有增加。但是，口服联合避孕药后，这种过量风险似乎会随着时间的推移而降低，并且在戒断后10年内，这种增加的风险将消失。一些研究报告了持续使用时间的风险增加，而其他研究则没有，并且未发现与类固醇剂量或类型具有一致的关系。一些研究报告说，年轻时首次使用联合口服避孕药的女性患病风险有所增加。大多数研究表明，与口服避孕药联合使用的风险模式相似，而与妇女的生殖史或家庭乳腺癌史无关。

在当前或以前的OC使用者中诊断出的乳腺癌在临床上的发展趋势往往要比非使用者高。

患有已知或怀疑的乳腺癌或有乳腺癌个人病史的妇女不应使用口服避孕药，因为乳腺癌通常是对激素敏感的肿瘤。

一些研究表明，在某些女性人群中，口服避孕药与宫颈上皮内瘤变或浸润性宫颈癌的风险增加有关。但是，关于这种发现在多大程度上可能是由于性行为和其他因素的差异，仍存在争议。

尽管对口服避孕药的联合使用与乳腺癌和宫颈癌之间的关系进行了许多研究，但尚未建立因果关系。

4.肝肾病

良性肝腺瘤与口服避孕药有关，尽管这些良性肿瘤的发生率在美国很少见。间接计算估计，用户的可归因风险在3.3例/ 100,000范围内，使用四年或四年以上会增加。罕见的良性肝腺瘤破裂可能会因腹腔内出血而导致死亡。

来自英国的研究表明，长期（> 8年）口服避孕药的使用者罹患肝细胞癌的风险增加。但是，这些癌症在美国极为罕见，口服避孕药使用者的肝癌可归因风险（发生率过高）接近百万分之一。

5.伴有丙型肝炎治疗的肝酶升高的风险

在包含ombitasvir / paritaprevir / ritonavir的丙型肝炎联合药物治疗方案的临床试验期间，有或没有达沙布韦，其ALT升高大于正常上限（ULN）的5倍，包括某些情况下大于ULN的20倍。女性在使用含乙炔雌二醇的药物（例如COCs）时更为频繁。在开始用联合药物方案ombitasvir / paritaprevir / ritonavir联合或不联合dasabuvir进行治疗之前，应停用Falmina [参见禁忌症（4） ] 。在完成联合用药方案的治疗后约2周，可以重新开始Falmina。

6.耳鼻喉科

已有临床案例报道视网膜血栓形成与使用口服避孕药有关，可能导致部分或全部视力丧失。如果出现无法解释的部分或完全视力丧失，应停止口服避孕药。眼球突出或复视;乳头水肿;或视网膜血管病变。应立即采取适当的诊断和治疗措施。

7.早孕之前或之中的口服避孕药

广泛的流行病学研究表明，怀孕前使用口服避孕药的妇女出生缺陷的风险没有增加。研究也没有显示出致畸作用，尤其是在怀孕初期不经意服用时，尤其是在涉及心脏异常和肢体减少缺陷方面（见禁忌症）。

口服避孕药可引起抽血，不应作为妊娠试验。怀孕期间不应使用口服避孕药来治疗先兆流产或习惯性流产。

建议对于任何连续错过两个月期的患者，应在继续口服避孕药之前排除妊娠。如果患者未遵守规定的时间表，则在第一个遗漏期间应考虑怀孕的可能性。如果确认怀孕，则应停止口服避孕药。

8.胆囊疾病

口服避孕药联合使用可能会使现有的胆囊疾病恶化，并可能加速以前无症状女性的这种疾病的发展。较早的研究报道，口服避孕药和雌激素的使用者进行胆囊手术的终生相对风险增加。然而，最近的研究表明，口服避孕药使用者发生胆囊疾病的相对风险可能很小。最近发现的风险最小化可能与口服避孕药配方有关，该配方含有较低激素剂量的雌激素和孕激素。

9.碳水化合物和脂质代谢作用

口服避孕药已显示出可导致大量葡萄糖使用者的葡萄糖耐受不良。口服避孕药中含有超过75微克的雌激素，会引起胰岛素过度分泌，而较低剂量的雌激素则会导致较少的葡萄糖耐受不良。孕激素会增加胰岛素的分泌并产生胰岛素抵抗，这种作用因孕激素的不同而不同。但是，在非糖尿病女性中，口服避孕药似乎对空腹血糖没有影响。由于显示出这些作用，因此在服用口服避孕药时应仔细观察糖尿病前期和糖尿病妇女。

一小部分妇女在服药期间会持续出现高甘油三酯血症。如前所述（请参阅警告1a和1d ；注意事项3 ），口服避孕药的使用者血清甘油三酸酯和脂蛋白水平已有变化。

10.升高的血压

据报道，服用口服避孕药的妇女血压会升高，而老年口服避孕药的使用者和持续使用这种血压的可能性更大。皇家全科医生学院的数据和随后的随机试验表明，高血压的发生率随着孕激素的增加而增加。

有高血压病史或高血压相关疾病或肾病史的女性应鼓励使用另一种避孕方法。如果患有高血压的妇女选择使用口服避孕药，则应严密监测她们的状况，以及是否