伪装

适应症和用途

1.1治疗更年期引起的中度至重度血管舒缩症状。

1.2治疗更年期引起的中度至重度外阴和阴道萎缩。

剂量和给药

通常，当绝经后子宫子宫的妇女服用雌激素时，还应考虑使用孕激素以降低子宫内膜癌的风险。

没有子宫的女人不需要孕激素。在某些情况下，然而，子宫切除子宫内膜异位症可能需要一个黄体酮[S EE警告和注意事项（史5.2 ， 5.14 ）]。

单独使用雌激素或与孕激素联用，应以最低有效剂量，最短持续时间使用，以符合个别女性的治疗目标和风险。绝经后妇女应根据临床情况定期进行重新评估，以确定是否仍然需要治疗。

2.1治疗更年期引起的中度至重度血管舒缩症状

以0.05毫克/天开始治疗。剂量调整应以临床反应为指导。

应该以与治疗目标相一致的最低有效剂量和最短持续时间开始治疗。尝试逐渐减量或中止用药的间隔应为3到6个月。

2.2治疗因绝经引起的中度至重度外阴和阴道萎缩。

以0.05毫克/天开始治疗。剂量调整应以临床反应为指导。

应该以与治疗目标相一致的最低有效剂量和最短持续时间开始治疗。尝试逐渐减量或中止用药的间隔应为3到6个月。

剂量形式和强度

Femring具有以下两种优势：

散发（0.05毫克/天）：每个灰白色，柔软，有弹性的环的中央核均含​​有12.4毫克乙酸雌二醇，其释放速率相当于每天0.05毫克雌二醇，持续3个月。

散发（0.10毫克/天）：每个灰白色，柔软，有弹性的环的中央核均含​​有24.8毫克的乙酸雌二醇，其释放速率相当于每天0.10毫克的雌二醇，持续3个月。

4禁忌症

患有以下任何一种情况的女性都禁止使用发芽：

• 未确诊的生殖器异常出血
• 已知，怀疑或有乳腺癌史
• 已知或怀疑雌激素依赖性肿瘤
• 活动的DVT，PE或这些情况的历史记录
• 活动性动脉血栓栓塞性疾病（例如中风和心肌梗塞）或这些病史
• 已知对皮肤发炎的过敏反应或血管性水肿
• 已知的肝功能不全或疾病
• 已知的蛋白C，蛋白S或抗凝血酶缺乏症或其他已知的血栓形成性疾病
• 已知或怀疑怀孕

警告和注意事项

精制仅在阴道中使用，但是，应考虑与口服雌激素有关的风险。

5.1心血管疾病

据报道，单独使用雌激素治疗可增加中风和DVT的风险。据报道，雌激素加孕激素治疗会增加PE，DVT，中风和MI的风险。如果发生或怀疑其中任何一种，应立即停止使用或不使用孕激素治疗的雌激素。

动脉血管疾病的风险因素（例如，高血压，糖尿病，吸烟，高胆固醇血症和肥胖症）和/或静脉血栓栓塞症（VTE）（例如，VTE的个人病史或家族病史，肥胖症和系统性红斑狼疮）应适当管理。

中风

在WHI单独的雌激素亚研究中，与同年龄组接受安慰剂的女性相比，每天接受CE（0.625 mg）的50至79岁女性中风发生的风险有统计学意义的显着增加（每10,000人中45例与33例相比）妇女年）。风险增加已在第1年得到证实并持续[见临床研究（14.3） ] 。如果发生或怀疑中风，应立即停止单独使用雌激素的治疗​​。

对50至59岁妇女的亚组分析表明，单独接受CE（0.625 mg）的妇女与接受安慰剂的妇女（每10,000妇女年18例中有21例）相比，中风风险没有增加。 1个

在WHI雌激素加孕激素亚组研究中，与同年龄组接受安慰剂的妇女相比，每日接受CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）的50至79岁妇女中风的风险有统计学意义的显着增加（33）相比之下，每10,000妇女年中有25人） （请参阅临床研究（14.3） ] 。在第一年之后就证明了风险的增加并持续存在。 1如果发生或怀疑中风，应立即停止雌激素加孕激素治疗。

冠状动脉心脏疾病

在WHI单独的雌激素亚研究中，与安慰剂2相比，未报告单独接受雌激素的女性对冠心病（CHD）事件（定义为非致命性MI，沉默MI或CHD死亡）没有总体影响[参见临床研究（14.3 ） ] 。

对50至59岁女性的亚组分析表明，绝经后不到10年的女性中CHD事件的统计学减少（与安慰剂相比仅CE [0.625 mg]单独服用）（每10,000女性年中8女性vs 16女性） ）。 1个

在WHI雌激素和孕激素亚研究中，与接受安慰剂的妇女相比，每天接受CE（0.625 mg）和MPA（2.5 mg）的女性发生CHD事件的风险在统计学上无显着增加（每10,000妇女年41例，34例） ）。 1在第1年证明了相对风险的增加，而在第2年到第5年报告了相对风险降低的趋势[参见临床研究（14.3） ]。

在具有记录的心脏病的绝经后妇女中（n = 2,763，平均年龄为66.7岁），在一项采用每日CE（0.625 mg）加二次心血管疾病二级预防（心脏和雌激素/孕激素替代研究； HERS）的对照临床试验中MPA（2.5 mg）无心血管益处。在平均4.1年的随访中，CE加MPA的治疗并未降低已确诊为CHD的绝经后妇女的CHD事件总发生率。在第1年中，CE加MPA治疗组的CHD事件多于安慰剂组，但随后几年没有。最初的HERS试验中的202名女性（2,321名）同意参加HERS II的开放标签扩展。 HERS II的平均随访时间为2.7年，总计6.8年。 CE + MPA组和HERS，HERS II和总体的安慰剂组女性的CHD事件发生率相当。

静脉血栓栓塞

在WHI单独的雌激素亚研究中，与单独使用安慰剂的女性相比，每天接受CE（0.625 mg）的女性增加了VTE（DVT和PE）的风险（每10,000妇女年30相比22），尽管仅增加了风险DVT的比例达到了统计显着性（每10,000个女性年23个vs 15个）。在最初的2年中3证明了VTE风险的增加[见临床研究（14.3） ] 。如果发生或怀疑有VTE，应立即停止单独使用雌激素的治疗​​。

在WHI雌激素和孕激素亚研究中，与接受安慰剂的妇女相比，每天接受CE（0.625 mg）和MPA（2.5 mg）的妇女发生VTE的统计值显着增加2倍（每10,000妇女年中35人与17人相比） 。 DVT（每10,000妇女年26与13的风险）和PE（每10,000妇女年18与8的风险）的统计学上显着增加。在VTE风险的增加在第一年被证明并持续4 [见临床研究（14.3） ]。如果发生或怀疑发生VTE，应立即停止雌激素加孕激素治疗。

如果可行，应该在与血栓栓塞风险增加相关的类型的外科手术前至少4至6周或在长期固定期间停用雌激素。

5.2恶性肿瘤

子宫内膜癌

据报道，在患有子宫的妇女中使用抗雌激素治疗会增加子宫内膜癌的风险。据报道，未使用雌激素的女性中子宫内膜癌的危险性是未使用雌激素的女性的约2至12倍，而且似乎取决于治疗的持续时间和雌激素的剂量。大多数研究表明，使用雌激素少于1年并没有显着增加的风险。最大的风险似乎与长期使用有关，在5至10年或更长的时间内，风险会增加15至24倍。停止雌激素治疗后，这种风险已持续至少8至15年。据报道，对有子宫的女性使用未接受雌激素治疗会增加子宫内膜癌的风险。据报道，未使用雌激素的女性中子宫内膜癌的危险性是未使用雌激素的女性的约2至12倍，而且似乎取决于治疗的持续时间和雌激素的剂量。大多数研究表明，使用雌激素少于1年并没有显着增加的风险。最大的风险似乎与长期使用有关，在5至10年或更长的时间内，风险会增加15至24倍。停止雌激素治疗后，这种风险已持续至少8至15年。

对所有使用单独雌激素或雌激素加孕激素疗法的妇女进行临床监测很重要。应该采取适当的诊断措施，包括在有指征时进行定向或随机子宫内膜采样，以排除绝经后女性，未确诊的持续性或复发性生殖器出血的恶性肿瘤。对所有使用单独雌激素或雌激素加孕激素疗法的妇女进行临床监测很重要。应当采取适当的诊断措施，包括在有指征时进行定向或随机子宫内膜取样，以排除绝经后女性，未确诊的持续性或复发性生殖器大出血的恶性肿瘤。

没有证据表明使用天然雌激素会导致与等效雌激素剂量的合成雌激素不同的子宫内膜风险。绝经后妇女在雌激素治疗中添加孕激素可降低子宫内膜增生的风险，子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的先兆。没有证据表明使用天然雌激素会导致子宫内膜增生的风险与人工合成雌激素不同。等效雌激素剂量。绝经后妇女在雌激素治疗中添加孕激素可降低子宫内膜增生的风险，子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的先兆。

乳腺癌

在单独使用雌激素的用户中提供有关乳腺癌信息的最重要的随机临床试验是每天单独使用CE（0.625 mg）的WHI亚研究。在WHI单独的雌激素亚研究中，平均随访7.1年后，每天单独使用CE不会增加浸润性乳腺癌的风险（相对风险[RR] 0.80）。在单独使用雌激素的用户中提供有关乳腺癌信息的最重要的随机临床试验是每天单独使用CE（0.625 mg）的WHI亚研究。在WHI单独的雌激素亚研究中，平均随访7.1年后，每天单独使用CE不会增加浸润性乳腺癌的风险（相对风险[RR] 0.80） 5 [参见临床研究（14.3） ] 。

提供雌激素加孕激素使用者乳腺癌信息的最重要的随机临床试验是每日CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）的WHI研究。平均随访5.6年后，雌激素加孕激素亚研究显示，每天服用CE加MPA的女性患浸润性乳腺癌的风险增加。在该子研究中，有26％的妇女报告过单独使用雌激素或雌激素加孕激素疗法。与安慰剂相比，CE + MPA的绝对风险为1.24，绝对风险为41，而每10,000妇女年中有33例女性。在报告曾使用激素治疗的女性中，浸润性乳腺癌的相对风险为1.86，绝对风险为46，而安慰剂与安慰剂相比，每10,000女性年25例CE + MPA。在未曾使用激素疗法的妇女中，浸润性乳腺癌的相对风险为1.09，相对于安慰剂，CE + MPA的绝对风险为40例，每10,000妇女年中36例。在同一研究中，与安慰剂组相比，CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）组的浸润性乳腺癌更大，更有可能呈淋巴结阳性，并被诊断为更晚期。转移性疾病很少见，两组之间无明显差异。各组的其他预后因素，如组织学亚型，等级和激素受体状态无差异。提供雌激素加孕激素使用者乳腺癌信息的最重要的随机临床试验是每日CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）的WHI研究。平均随访5.6年后，雌激素加孕激素亚研究显示，每天服用CE加MPA的女性患浸润性乳腺癌的风险增加。在该子研究中，有26％的妇女报告过单独使用雌激素或雌激素加孕激素疗法。与安慰剂相比，CE + MPA的绝对风险为1.24，绝对风险为41，而每10,000妇女年中有33例女性。在报告曾使用激素治疗的女性中，浸润性乳腺癌的相对风险为1.86，绝对风险为46，而安慰剂与安慰剂相比，每10,000女性年25例CE + MPA。在未曾使用激素疗法的妇女中，浸润性乳腺癌的相对风险为1.09，相对于安慰剂，CE + MPA的绝对风险为40例，每10,000妇女年中36例。在同一研究中，与安慰剂组相比，CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）组的浸润性乳腺癌更大，更有可能呈淋巴结阳性，并被诊断为更晚期。转移性疾病很少见，两组之间无明显差异。其他预后因素，如组织学亚型，等级和激素受体状态在两组之间没有差异[ 6 ] （参见临床研究（14.3） ） 。

与WHI临床试验一致，观察性研究还报道了使用数年后，雌激素加孕激素治疗的乳腺癌风险增加，而单纯雌激素治疗的风险较小。风险随着使用时间的延长而增加，并且在停止治疗后约5年内似乎恢复到基线（仅观察性研究具有关于停止后风险的大量数据）。观察性研究还表明，与单独使用雌激素相比，使用雌激素加孕激素治疗的乳腺癌风险更大，并且更早出现。然而，这些研究并未发现不同雌激素和孕激素组合，剂量或给药途径之间的乳腺癌风险有显着差异。与WHI临床试验一致，观察性研究还报告了雌激素加孕激素的乳腺癌风险增加。使用数年后，孕激素疗法和单独使用雌激素疗法的风险较小。风险随着使用时间的延长而增加，并且在停止治疗后约5年内似乎恢复到基线（仅观察性研究具有关于停止后风险的大量数据）。观察性研究还表明，与单纯雌激素疗法相比，雌激素加孕激素疗法的患乳腺癌的风险更大，并且更早出现。但是，这些研究尚未发现在不同的雌激素和孕激素组合，剂量或给药途径之间，患乳腺癌的风险有显着差异。

据报道，单独使用雌激素和雌激素加孕激素会导致乳房X线照片异常增加，需要进一步评估。据报道，单独使用雌激素和雌激素加孕激素会导致乳房X线照片异常增加，需要进一步评估。

所有妇女均应接受医护人员的年度乳房检查，并每月进行一次乳房自我检查。此外，应根据患者年龄，危险因素和先前的乳房X线照片结果安排乳房X光检查，所有女性均应接受医护人员的年度乳房检查，并每月进行乳房自我检查。此外，应根据患者年龄，危险因素和先前的乳房X线照片结果安排乳房X线照片检查。

卵巢癌

WHI雌激素和孕激素亚组的研究表明，卵巢癌的危险性在统计学上没有显着增加。经过平均5.6年的随访，CE + MPA与安慰剂相比，卵巢癌的相对风险为1.58（95％CI，0.77-3.24）。与安慰剂相比，CE + MPA的绝对风险为每10,000妇女年4例与3例。 WHI雌激素和孕激素亚组的研究表明，卵巢癌的危险性在统计学上没有显着增加。经过平均5.6年的随访，CE + MPA与安慰剂相比，卵巢癌的相对风险为1.58（95％CI，0.77-3.24）。与安慰剂相比，CE + MPA的绝对风险为每10,000妇女年4例与3例。 7

对17项前瞻性和35项回顾性流行病学研究的荟萃分析发现，使用激素疗法治疗更年期症状的妇女患卵巢癌的风险增加。使用病例对照比较的主要分析包括来自17项前瞻性研究的12,110例癌症病例。当前使用激素疗法的相对风险为1.41（95％置信区间[CI] 1.32至1.50）；根据暴露持续时间（在癌症诊断之前，使用少于5年[中位数3年]与使用5年以上[中位数10年]相比，风险估计没有差异）。与当前和最近合并使用（在癌症诊断前5年内停用）相关的相对风险为1.37（95％CI 1.27-1.48），对于单独使用雌激素和雌激素加孕激素的产品，升高的风险均显着。然而，使用激素疗法与卵巢癌风险增加有关的确切持续时间是未知的。

5.3可能的痴呆

在WHIMS的仅WHIMS雌激素辅助研究中，将2947名经子宫切除的65岁至79岁女性人群随机分配到每天单独服用CE（0.625 mg）或安慰剂。

平均随访5.2年后，仅雌激素组的28名妇女和安慰剂组的19名妇女被诊断出患有痴呆症。仅使用CE的人与使用安慰剂的患痴呆症的相对风险为1.49（95％CI，0.83-2.66）。单纯使用CE和使用安慰剂相比，可能发生痴呆的绝对风险为每10,000名女性-年25例，相对于25例8 [参见在特定人群中使用（8.5）和临床研究（14.4） ]。

在WHIMS雌激素和孕激素辅助研究中，将4,532名65至79岁的绝经后妇女人群随机分配为每日服用CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）或安慰剂。

平均随访4年后，CE加MPA组的40位女性和安慰剂组的21位女性被诊断出患有痴呆症。与安慰剂相比，CE加MPA可能导致痴呆的相对风险为2.05（95％CI，1.21-3.48）。与安慰剂相比，CE加MPA发生痴呆症的绝对风险为45比22，每10,000名妇女-年8 [见特定人群使用（8.5）和临床研究（14.4） ] 。

当按照WHIMS方案的计划汇总WHIMS单独雌激素和雌激素加孕激素辅助研究的两个人群的数据时，报告的可能的痴呆症的总体相对风险为1.76（95％CI，1.19-2.60）。由于这两项辅助研究都是在65至79岁的女性中进行的，因此尚不清楚这些发现是否适用于绝经后的年轻女性8 [见特定人群的使用（8.5）和临床研究（14.4） ] 。

5.4胆囊疾病

据报道，接受雌激素的绝经后妇女胆囊疾病需要手术的风险增加了2到4倍。

5.5高钙血症

患有乳腺癌和骨转移的女性服用雌激素可能会导致严重的高钙血症。如果发生高钙血症，应停止使用该药物，并采取适当措施降低血清钙水平。

5.6视觉异常

据报道，接受雌激素的女性视网膜血管血栓形成。如果突然部分或完全失去视力，或突然出现眼球突出，复视或偏头痛，请停止用药等待检查。如果检查发现乳头水肿或视网膜血管病变，应永久停用雌激素。

5.7当妇女未进行子宫切除术时添加孕激素

在雌激素给药周期的10天或更长时间或连续使用雌激素每天连续10天或更长时间添加孕激素的研究表明，子宫内膜增生的发生率比单独使用雌激素治疗的发生率要低。子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的前兆。但是，与单独使用雌激素相比，将孕激素与雌激素一起使用可能存在风险。这些包括增加患乳腺癌的风险。

5.8血压升高

在少数病例报告中，血压的大幅升高归因于对雌激素的特异反应。在一项大型，随机，安慰剂对照的临床试验中，未观察到雌激素治疗对血压的普遍影响。

5.9高甘油三酯血症

在患有高甘油三酸酯血症的女性中，雌激素治疗可能与血浆甘油三酸酯升高有关，从而导致胰腺炎。如果发生胰腺炎，请考虑终止治疗。

5.10肝功能障碍和/或胆汁淤积性黄疸的既往史

肝功能受损的女性体内的雌激素可能代谢不良。对于有胆汁性黄疸病史且曾使用过雌激素或怀孕的妇女，应格外小心，如果复发，应停止用药。

5.11甲状腺功能低下

服用雌激素会导致甲状腺结合球蛋白（TBG）水平升高。甲状腺功能正常的女性可以通过制造更多的甲状腺激素来弥补TBG的增加，从而将游离T 4和T 3血清浓度维持在正常范围内。依赖甲状腺激素替代疗法的女性也正在接受雌激素，可能需要增加剂量的甲状腺替代疗法。这些妇女应监测其甲状腺功能，以将其游离甲状腺激素水平维持在可接受的范围内。

5.12流体保留

雌激素可能导致一定程度的体液滞留。患有可能受此因素影响的女性，例如心脏或肾脏功能不全的女性，在开具雌激素处方时应仔细观察。

5.13低钙血症

甲状旁腺功能低下的女性应谨慎使用雌激素治疗，因为可能发生雌激素引起的低钙血症。

5.14子宫内膜异位症的恶化

子宫内膜切除术后仅接受雌激素治疗的妇女中，有几例残留子宫内膜植入物发生恶变。对于已知在子宫切除术后残留子宫内膜异位症的妇女，应考虑添加孕激素。

5.15遗传性血管性水肿

外源性雌激素可能加重遗传性血管性水肿妇女的血管性水肿症状。

5.16其他条件的恶化

雌激素治疗可能会加剧哮喘，糖尿病，癫痫，偏头痛，卟啉症，系统性红斑狼疮和肝血管瘤，在有这些情况的女性中应谨慎使用。

5.17实验室测试

尚未显示血清卵泡刺激素（FSH）和雌二醇水平可用于治疗中至重度血管舒缩症状以及由于绝经引起的中至重度外阴和阴道萎缩。

5.18药物实验室测试的相互作用

凝血酶原时间加快，部分凝血活酶时间和血小板凝集时间加快；血小板计数增加；因子II，VII抗原，VIII抗原，VIII凝血活性，IX，X，XII，VII-X复合物，II-VII-X复合物和β-血球蛋白增加;抗凝血因子Xa和抗凝血酶III的水平降低，抗凝血酶III的活性降低；纤维蛋白原水平和纤维蛋白原活性增加；增加纤溶酶原抗原和活性。

TBG水平升高导致循环总甲状腺激素水平升高，如通过蛋白结合碘（PBI），T 4水平（通过色谱柱或放射免疫分析）或T 3水平（通过放射免疫分析）测量。 T 3树脂的吸收减少，反映了TBG的升高。游离T 4和游离T 3的浓度不变。接受甲状腺替代疗法的女性可能需要更高剂量的甲状腺激素。

血清中的其他结合蛋白可能会升高，例如皮质类固醇结合球蛋白（CBG），性激素结合球蛋白（SHBG），分别导致总循环皮质类固醇和性类固醇增加。游离激素浓度，例如睾丸激素和雌二醇，可能会降低。其他血浆蛋白可能会增加（血管紧张素原/肾素底物，α-1-抗胰蛋白酶，铜蓝蛋白）。

血浆高密度脂蛋白（HDL）和HDL 2胆固醇亚组分浓度升高，低密度脂蛋白（LDL）胆固醇浓度降低，甘油三酯水平升高。

葡萄糖耐量受损。

5.19阴道使用和驱逐

分娩可能不适用于某些情况，这些情况会使阴道更容易受到阴道刺激或溃疡，或者更容易被驱逐，例如狭窄的阴道，阴道狭窄，阴道感染，宫颈脱垂，直肠膨出和膀胱膨出。如果需要对阴道感染进行局部治疗，则在治疗过程中可以保持原位。

不良反应

标签中其他地方还讨论了以下严重不良反应：

• 心血管疾病[见盒装警告，警告和注意事项（5.1） ]。

• 恶性肿瘤[见盒装警告，警告和注意事项（5.2） ]。

6.1临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在一项为期13周的临床试验中，包括225名接受Femring治疗的绝经后妇女和108名接受安慰剂阴道环治疗的妇女，表1总结了不良反应发生率≥2％。

AE =不良事件； NOS =另有规定

6.2售后经验

1. 据报道，使用阴道环的女性中有几例中毒性休克综合症（TSS）。 TSS是一种罕见的严重疾病，可能导致死亡。 TSS的警告信号包括发烧，恶心，呕吐，腹泻，肌肉疼痛，头晕，头晕或面部和身体上有晒斑。
2. 已有报道称使用阴道环的女性有环附着在阴道壁或膀胱壁上，导致环去除困难的情况，并且可能需要手术移除该装置。应该仔细评估女性的阴道或膀胱壁溃疡或糜烂。已有其他雌二醇阴道环报道了阴道糜烂和阴道溃疡的病例。如果发生溃疡或糜烂，应考虑将环留在外面，直到完全愈合后才更换环，以防止环粘附到阴道组织上。
3. 据报道有几例与使用阴道环有关的肠梗阻。与腹部梗阻相一致的持续性腹部不适应仔细评估。
4. 对于使用阴道环的妇女，有几例无意将环插入膀胱的情况，可能需要进行手术切除。持续存在的无法解释的尿路症状应仔细评估。

在批准使用Femring的过程中，还发现了以下其他不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

泌尿生殖系统
子宫癌，阴道出血，卵巢囊肿，月经不调，子宫出血，月经过多，痛经，子宫增大。

乳房
乳腺癌，纤维囊性乳腺疾病，乳腺疾病，乳腺肿块，乳腺肿大，乳腺疼痛，乳头疼痛，乳腺溢液。

心血管的
胸痛，血压升高，心律不齐，肺栓塞，脑血管意外（中风），偏瘫，短暂性脑缺血发作，血栓形成。

胃肠道
腹痛，胰腺炎，胆囊炎，胆石症，呕吐。

皮肤
全身性红斑，多形性红斑，结节性红斑，皮疹，多毛症，瘙痒。

眼睛
失明，隐形眼镜不耐受。

中枢神经系统
头晕，头痛，抑郁，神经质，情绪障碍，烦躁不安。

杂
医疗器械并发症，背痛，血管性水肿，体重增加/减少，水肿，性欲增加/减少，荨麻疹，超敏反应，过敏反应。

药物相互作用

尚未进行针对Femring的药物相互作用研究。

7.1代谢相互作用

体外和体内研究表明，雌激素被细胞色素P450 3A4（CYP3A4）代谢。因此，CYP3A4的诱导剂或抑制剂可能影响雌激素药物的代谢。 CYP3A4的诱导剂，例如圣约翰草（贯叶连翘）制剂，苯巴比妥，卡马西平和利福平可能降低雌激素的血浆浓度，可能导致治疗效果下降和/或子宫出血情况改变。 CYP3A4抑制剂如红霉素，克拉霉素，酮康唑，伊曲康唑，利托那韦和葡萄柚汁可能会增加雌激素的血浆浓度并可能导致副作用。

在特定人群中的使用

8.1怀孕

怀孕期间不应该使用胎毛[见禁忌症（4） ] 。对于在怀孕初期无意中使用雌激素和孕激素作为口服避孕药的妇女所生的孩子，出生缺陷的风险似乎很少或没有增加。

8.3护理母亲

哺乳期间不宜使用发芽。已显示向哺乳妇女服用雌激素会降低母乳的数量和质量。在接受单独雌激素治疗的妇女的母乳中，已鉴定出可检测量的雌激素。对哺乳期妇女进行孕育时应谨慎。

8.4儿童用药

儿童未发现有毛刺。尚未在儿科人群中进行临床研究。

8.5老年人使用

尚无足够的老年妇女参与使用Femring的临床研究来确定65岁以上的女性对Femring的反应是否与年轻受试者不同。

妇女健康倡议研究

在WHI单独的雌激素亚研究（每天单独使用CE [0.625 mg]与安慰剂相比）中，年龄在65岁以上的女性中风的相对危险性更高[参见临床研究（14.2） ] 。

在WHI雌激素加孕激素亚研究（每天CE [0.625 mg]加MPA [2.5 mg]与安慰剂相比）中，年龄大于65岁的女性发生非致命性中风和浸润性乳腺癌的相对风险较高[参见临床研究（ 14.2） ] 。

妇女健康倡议记忆研究

在WHIMS的65至79岁绝经后妇女的辅助研究中，与安慰剂相比，接受单独雌激素或雌激素加孕激素的妇女发生痴呆症的风险增加[请参阅警告和注意事项（5.3） ，以及临床研究（14.4） ] 。

由于两项辅助研究均在65至79岁的女性中进行，因此尚不清楚这些发现是否适用于绝经后的年轻女性8 [见警告和注意事项（5.3）和临床研究（14.4） ] 。

8.6肾功能不全

尚未研究肾功能损害对Femring药代动力学的影响。

8.7肝功能不全

尚未研究肝功能损害对Femring药代动力学的影响。

过量

过量服用雌激素可能会引起恶心，呕吐，乳房胀痛，头昏眼花，腹痛，嗜睡和疲劳，女性可能会出现抽血。药物过量的治疗包括通过适当的对症治疗，停止Femring。

描述

Femring（醋酸雌二醇阴道环）是一种灰白色，柔软，有弹性的环，其中央含有醋酸雌二醇。

由固化的有机硅弹性体制成，该弹性体由二甲基聚硅氧烷硅烷醇，二氧化硅（硅藻土），正硅酸正丙基酯，辛酸亚锡组成；硫酸钡和乙酸雌二醇。这些环具有以下尺寸：外径56毫米，横截面直径7.6毫米，铁芯直径2毫米。

可采用两种强度进行杀菌：每天0.05 mg的杀菌剂的中央核心含有12.4 mg的乙酸雌二醇，其释放速率相当于每天0.05 mg的雌二醇，持续3个月。每天摄入0.10毫克，其中央核心含有24.8毫克的乙酸雌二醇，其释放速率相当于每天0.10毫克的雌二醇，持续3个月。

乙酸雌二醇在化学上被描述为雌二醇-1,3,5（10）-三烯-3,17β-二醇-3-乙酸酯。乙酸雌二醇的分子式为C 20 H 26 O 3 ，乙酸雌二醇的分子量为314.42。

临床药理学

12.1行动机制

内源性雌激素在很大程度上负责女性生殖系统的发育和维持以及第二性征。尽管循环雌激素存在于代谢相互转化的动态平衡中，但雌二醇是细胞内主要的人类雌激素，在受体水平上远比其代谢产物雌酮和雌三醇更有效。

在正常骑自行车的成年女性中，雌激素的主要来源是卵巢卵泡，根据月经周期的阶段，其每天分泌70-500 mcg雌二醇。绝经后，大多数内源性雌激素是由肾上腺皮质分泌的雄烯二酮转化为周围组织中的雌酮而产生的。因此，雌酮和硫酸盐结合形式的硫酸雌酮是绝经后妇女中最丰富的循环雌激素。

雌激素通过与雌激素反应性组织中的核受体结合而起作用。迄今为止，已经鉴定出两种雌激素受体。这些在组织之间的比例不同。

循环雌激素通过负反馈机制调节促性腺激素，促黄体生成激素（LH）和FSH的垂体分泌。雌激素的作用是减少绝经后妇女体内这些激素的升高。

12.2药效学

没有Femring的药效学数据。

12.3药代动力学

吸收性

乙酸雌二醇水解为雌二醇，雌二醇通过阴道粘膜吸收，这是雌二醇达到最大浓度的平均时间（t max ）约为1小时（0.25至1.5小时）所证明的。达到Cmax后，在最初的24到48小时内，雌二醇浓度开始下降，然后在3个月的给药间隔的剩余时间内以相对恒定的速率下降（对于保存16个月的环，结果见图1 ）。体外研究表明，这种初始释放随着储存时环的老化而增加。

给予Femring（0.05 mg / day雌二醇）后，平均血清雌二醇浓度为40.6 pg / mL；相应的表观体内雌二醇输送速率为0.052mg /天。给予Femring（0.10 mg / day雌二醇）后，平均血清雌二醇浓度为76 pg / mL；表观体内递送率为0.097mg /天。结果总结在下表2中。

与避免通过阴道雌二醇给药实现首过代谢一致，血清雌二醇浓度略高于雌酮浓度。

分配

外源性雌激素的分布与内源性雌激素的分布相似。雌激素广泛分布在体内，并且通常在性激素靶器官中以较高浓度存在。雌激素在血液中循环，主要与SHBG和白蛋白结合。

代谢

外源性雌激素的代谢方式与内源性雌激素相同。循环雌激素存在于代谢相互转化的动态平衡中。这些转化主要发生在肝脏中。雌二醇可逆地转化为雌酮，两者都可以转化为雌三醇，这是主要的尿代谢产物。雌激素还通过肝中的硫酸盐和葡糖醛酸苷缀合，胆汁中结合物的胆汁分泌到肠中以及在肠中的水解然后再吸收而经历肠肝循环。在绝经后妇女中，有很大比例的循环雌激素以硫酸盐结合物的形式存在，尤其是硫酸雌酮，它是形成更活跃的雌激素的循环库。

排泄

雌二醇，雌酮和雌三醇与葡糖醛酸苷和硫酸盐结合物一起排入尿液。

雌二醇表观消除半衰期值为21至26小时。

在特定人群中使用

没有针对Femring在特定人群中进行药代动力学研究，包括患有肾或肝功能不全的女性。

非临床毒理学

13.1致癌，诱变，生育力受损

在某些动物物种中长期连续施用天然和合成雌激素会增加乳腺癌，子宫癌，子宫颈癌，阴道癌，睾丸癌和肝癌的发生频率。

分析了醋酸雌二醇在4个需要组氨酸的鼠伤寒沙门氏菌菌株和1个需要色氨酸的鼠伤寒沙门氏菌中的突变。