Fintepla

Fintepla的适应症和用法

Fintepla适用于治疗2岁及以上患者与Dravet综合征相关的癫痫发作。

Fintepla剂量和给药

启动Fintepla之前的评估

之前与Fintepla开始治疗，获得超声心动图评估，以评估心脏瓣膜病和肺动脉高血压[见剂量和给药方法（ 2.4 ）和警告和注意事项（ 5.1 ， 5.2 ）]。

剂量信息

• Fintepla可以口服，可以随食物一起服用或不随食物一起服用。
• 初始起始和维持剂量为每天两次0.1 mg / kg，根据疗效和耐受性可以每周增加一次。表1提供了建议的滴定时间表（如果需要）。
• 每天两次耐受0.1 mg / kg Fintepla且需要进一步减少癫痫发作的未同时接受替比太酚的患者，可受益于增加剂量，直至每天两次最大推荐维持剂量为0.35 mg / kg（最大每日剂量为26 mg） 。
• 每天两次耐受0.1 mg / kg Fintepla并同时需要进一步减少癫痫发作的同时服用替比汀和氯巴沙姆的患者可受益于剂量增加，最大推荐维持剂量为每天两次0.2 mg / kg（每天最大剂量为17 mg） ） [请参阅药物相互作用（ 7.1 ）]。

Fintepla给药期间和给药后的评估

为了评价心脏瓣膜病和肺动脉高压，获得超声心动图评估每6个月用Fintepla治疗期间，和Fintepla的最终剂量后3〜6个月[见警告和注意事项（ 5.1 ， 5.2 ）]。

管理说明

药房将提供经过校准的测量设备（3毫升或6毫升口服注射器），建议准确地测量和管理规定的剂量[请参阅供应/储存和处理方法（ 16.1 ）] 。家用茶匙或汤匙不是适当的测量工具，不应使用。

首次打开瓶子3个月后或瓶子上的“丢弃后”日期（以较早者为准），请丢弃剩余的任何未使用的Fintepla口服溶液。

Fintepla与市售的胃管和鼻胃喂养管兼容。

Fintepla停产

停用Fintepla时，应逐渐减少剂量。与所有抗癫痫药一样，应尽可能避免突然停药，以最大程度地降低癫痫发作频率和癫痫持续状态的风险[见警告和注意事项（ 5.7 ）] 。

剂型和优势

口服溶液：2.2 mg / mL芬氟拉明，为透明，无色，樱桃味的液体。

禁忌症

Fintepla禁止用于以下患者：

• 对芬氟拉明或芬特普拉中任何赋形剂的超敏反应[参见说明（ 11 ）]
• 由于5-羟色胺综合征风险增加，与单胺氧化酶抑制剂同时使用或在给药后14天内[请参阅警告和注意事项（ 5.8 ）]

警告和注意事项

瓣膜性心脏病

由于血清素能药物与5-HT2B受体激动剂活性（包括芬氟拉明（芬特普拉中的活性成分））和瓣膜性心脏病之间存在关联，因此在开始治疗之前，治疗期间和结束Fintepla治疗后都需要进行心脏监护。通过超声心动图进行的心脏监护可以在患者出现症状之前识别瓣膜性心脏病的证据，有助于早期发现这种情况。在长达3年的临床试验中，没有任何接受Fintepla的患者出现瓣膜性心脏病[请参阅盒装警告和不良反应（ 6.1 ）] 。

监控方式
在开始治疗之前，患者必须接受超声心动图检查以评估瓣膜性心脏病。

心律图应每6个月重复一次，并在Fintepla治疗后3-6个月一次。

如果在超声心动图上观察到瓣膜性心脏病，则开处方者必须考虑开始或继续用Fintepla进行治疗的益处与风险。

Fintepla仅可通过REMS下受限制的程序获得[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）] 。

肺动脉高压

由于血清素能药物与5-HT2B受体激动剂活性（包括芬氟拉明（芬特普拉中的活性成分））和肺动脉高压之间存在关联，因此在开始治疗之前，治疗过程中以及用芬特普拉治疗结束后都需要进行心脏监护。通过超声心动图进行的心脏监护可以在患者出现症状之前识别出肺动脉高压的证据，有助于及早发现这种情况。在长达3年的临床试验中，没有接受Fintepla的患者出现肺动脉高压[请参阅盒装警告和不良反应（ 6.1 ）] 。

监控方式
在开始治疗之前，患者必须接受超声心动图检查以评估肺动脉高压。

心律图应每6个月重复一次，并在Fintepla治疗后3-6个月一次。

如果在超声心动图上观察到肺动脉高压，则处方者必须考虑开始或继续使用Fintepla进行治疗的益处与风险。

Fintepla仅可通过REMS下受限制的程序获得[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）] 。

Fintepla REMS计划

Fintepla仅可通过称为Fintepla REMS程序，因为心脏瓣膜病和肺动脉高压的风险[见警告和注意事项（受限分发程序5.1 ， 5.2 ）]。

Fintepla REMS计划的显着要求包括：

• 开处方者必须通过注册Fintepla REMS计划进行认证。
• 处方者必须为接受Fintepla手术的患者提供有关瓣膜性心脏病和肺动脉高压的风险，如何识别瓣膜性心脏病和肺动脉高压的症状和体征，是否需要基线（预处理）以及在Fintepla治疗期间通过超声心动图定期进行心脏监测的建议， Fintepla治疗后进行心脏监测。
• 患者必须在REMS程序注册，并遵守现行的监控要求[见警告和注意事项（ 5.1 ， 5.2 ）]。
• 药房必须通过加入REMS计划进行认证，并且只能分配给有权接受Fintepla的患者。
• 批发商和分销商只能分配给经认证的药房。

有关更多信息，请访问www.FinteplaREMS.com或致电1-877-964-3649。

食欲下降，体重减轻

Fintepla可引起食欲和体重下降。在研究1和研究2中，大约有37％的Fintepla治疗患者出现不良反应，食欲下降，大约9％的患者体重减轻，而安慰剂组分别为8％和1％ [请参见不良反应（ 6.1 ）] 。到对照研究结束时，接受Fintepla治疗的患者中有19％的体重较基线体重减少了7％或更多，而使用安慰剂的患者为2％。测得的体重减轻似乎与剂量有关，其中26％的患者使用Fintepla 0.7 mg / kg /天，19％的患者使用Fintepla 0.4 mg / kg /天联合替比妥尔，13％的患者使用Fintepla 0.2毫克/千克/天，体重比基线降低至少7％。到开放标签延伸研究结束时，大多数患者恢复了预期的体重增加。考虑到这些不良反应的发生频率，应仔细监测接受Fintepla治疗的小儿患者的生长情况。 Fintepla治疗期间应定期监测体重，如果观察到体重减轻，应考虑调整剂量。

嗜睡，镇静和嗜睡

Fintepla可能引起嗜睡，镇静和嗜睡。在研究1和研究2的总和中，使用Fintepla治疗的患者的嗜睡，镇静和嗜睡发生率为25％，而使用安慰剂的患者为11％。通常，如果继续治疗，这些作用可能会减弱[见不良反应（ 6.1 ）] 。

其他中枢神经系统（CNS）抑制剂，包括酒精，可能会增强Fintepla的这些作用。处方者应监测患者的嗜睡和镇静作用，并建议患者不要驾驶或操作机器，直到他们在Fintepla上获得足够的经验以评估其是否对驾驶或操作机器的能力产生不利影响。

自杀行为和观念

抗癫痫药物（AED）会增加服用这些药物用于任何适应症的患者发生自杀念头或行为的风险。接受AED治疗的任何适应症患者应监测是否出现抑郁，自杀意念或行为或情绪或行为的任何异常变化。

对不包含Fintepla的11种不同AED进行的199项安慰剂对照临床试验（单一和辅助治疗）的汇总分析显示，随机分配给其中一种AED的患者发生该疾病的风险大约是两倍（调整后的相对风险1.8，95％CI：1.2） ，2.7）与随机接受安慰剂的患者相比的自杀思维或行为。在这些中位治疗时间为12周的试验中，在27,863例接受AED治疗的患者中，自杀行为或意念的估计发生率为0.43％，相比之下，在1,029例接受安慰剂治疗的患者中，自杀行为或意念的发生率为0.24％，增加了约一倍。每530名接受治疗的患者有自杀念头或行为。在试验中，接受药物治疗的患者中有四种自杀，而在接受安慰剂治疗的患者中没有自杀，但是数量太少，无法得出有关药物对自杀影响的任何结论。

最早在开始使用AED进行药物治疗后1周，就观察到AED产生自杀念头或行为的风险增加，并且在评估的治疗期间一直存在。因为分析中包括的大多数试验都没有超过24周，所以无法评估24周后有自杀念头或行为的风险。

在所分析的数据中，自杀想法或行为的风险在药物之间通常是一致的。发现不同作用机制的AED和跨一系列适应症增加的风险提示，该风险适用于任何适应症的所有AED。在所分析的临床试验中，该风险因年龄（5-100岁）而没有显着变化。表2通过指示显示了所有评估的AED的绝对和相对风险。

癫痫患者的自杀想法或行为的相对风险高于精神病或其他疾病患者的临床试验，但癫痫和精神病适应症的绝对风险差异相似。

任何考虑开处方Fintepla或任何其他AED的人都必须在自杀念头或行为的风险与未经治疗的疾病的风险之间取得平衡。开具AED的癫痫病和许多其他疾病本身与发病率和死亡率以及自杀念头和行为的风险增加有关。如果在治疗过程中出现自杀念头和行为，请考虑在任何给定患者中这些症状的出现是否与所治疗的疾病有关。

停用抗癫痫药

与大多数AED一样，通常应逐渐撤回Fintepla，因为这会增加癫痫发作频率和癫痫持续状态的风险。如果由于严重的不良反应而需要停药，可以考虑快速停药。

血清素综合症

5-羟色胺综合征可能会危及生命，尤其是在Fintepla与其他5-羟色胺能药物同时给药的情况下，可能会危及生命，三环类抗抑郁药（TCA），安非他酮，曲坦类，膳食补充剂（例如，圣约翰草，色氨酸），会削弱5-羟色胺代谢的药物（包括单胺氧化酶抑制剂[MAOIs]），与Fintepla禁忌使用[请参见禁忌症（ 4 ） ]，右美沙芬，锂，曲马多，和抗精神病药与血清素能激动剂活性。应当注意病人的体征和羟色胺综合征的症状的出现来监测，包括精神状态的改变（例如，搅动，幻觉，昏迷），自律神经失调（例如，心动过速，血压不稳定，体温过高），神经肌肉体征（例如反射亢进，不协调）和/或胃炎肠道症状（例如恶心，呕吐，腹泻）。如果怀疑是5-羟色胺综合征，应立即停止使用Fintepla的治疗，并开始对症治疗。

血压升高

Fintepla可能导致血压升高[请参阅不良反应（ 6.1 ）] 。很少有报告指出，使用芬氟拉明治疗的成年患者，包括没有高血压病史的患者，血压会明显升高，包括高血压危象。监测接受Fintepla治疗的患者的血压。在长达3年的临床试验中，没有任何接受Fintepla的患者出现高血压危机。

青光眼

芬氟拉明可引起瞳孔散大，并可能导致闭角型青光眼。对于视力或眼痛急剧下降的患者，考虑停止使用Fintepla治疗。

不良反应

标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应：

• 瓣膜性心脏病[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
• 肺动脉高压[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]
• 食欲下降和体重下降[参见警告和注意事项（ 5.4 ）]
• 嗜睡，镇静和嗜睡[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）]
• 自杀行为和想法[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）]
• 停用抗癫痫药[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）]
• 5-羟色胺综合征[请参阅警告和注意事项（ 5.8 ）]
• 血压升高[请参阅警告和注意事项（ 5.9 ）]
• 青光眼[请参阅警告和注意事项（ 5.10 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在Dravet综合征患者的对照和非对照试验中，有341例患者接受Fintepla治疗，其中312例患者接受了6个月以上的治疗，284例患者接受了1年以上的治疗，138例患者接受了2年以上的治疗。

在患有Dravet综合征的患者的安慰剂对照试验中，有122例患者接受Fintepla治疗[见临床研究（ 14 ）] 。这些试验的治疗持续时间为16周（研究1）或17周（研究2）。在研究1和研究2中，平均年龄为9岁（2至19岁），大约46％的患者为女性，74％为白人。所有患者均接受至少一种其他AED。

在研究1和研究2中，接受Fintepla 0.7 mg / kg /天，0.2 mg / kg /天和0.4 mg的患者因任何不良反应而停药的比率分别为13％，0％和7％。 / kg /天，与替比妥醇联合使用，相比之下，安慰剂组患者为6％。导致用任何剂量Fintepla治疗的患者中止的最常见不良反应是嗜睡（n = 3，3％）。

用Fintepla治疗的患者中最常见的不良反应（发生率至少为10％，大于安慰剂）是食欲下降。嗜睡，镇静，嗜睡；腹泻;便秘;超声心动图异常；疲劳，不适，乏力；共济失调，平衡障碍，步态障碍;血压升高；流口水，唾液分泌过多；发热;上呼吸道感染;呕吐减轻体重；秋季;癫痫持续状态。

表3列出了在研究1和研究2的滴定和维持阶段，用Fintepla治疗的患者中有5％或以上报告的不良反应，其发生率高于安慰剂。

瓣膜性心脏病和肺动脉高压的超声心动图安全性评估

心脏瓣膜病和肺动脉高血压患者在安慰剂对照和开放标记延伸研究中，通过超声心动图长达3年的持续时间评价[见警告和注意事项（ 5.1 ， 5.2 ）]。

在安慰剂对照研究或长达3年的开放标签扩展研究中，没有患者出现与瓣膜性心脏病或肺动脉高压相一致的超声心动图检查结果。在研究1和研究2中，据报道16％的服用Fintepla的患者与6％的服用安慰剂的患者发生了微量的二尖瓣反流，3％的服用Fintepla的患者以及没有服用安慰剂的患者被发现有主动脉反流。在开放标签扩展研究期间，据报道，服用Fintepla的患者分别发生14％和0.4％的微量二尖瓣关闭不全和微量主动脉瓣关闭不全。在没有结构性瓣膜异常的情况下，痕量和轻度二尖瓣反流和痕量主动脉反流被认为是生理性的。

药物相互作用

其他药物对Fintepla的作用

斯替戊喷普+氯巴赞

Fintepla与替比entol加氯巴沙姆（有或没有丙戊酸盐）的共同给药会增加芬氟拉明的血浆浓度，并降低其代谢产物诺芬氟拉明，因为抑制了芬氟拉明的代谢[见临床药理学（ 12.3 ）] 。如果Fintepla与替比妥特加克罗巴坦共同给药，则Fintepla的最大每日剂量为每天两次两次0.2 mg / kg（最大每日剂量为17 mg） [见剂量和给药方法（ 2.3 ）] 。

强CYP1A2和CYP2B6诱导剂

与利福平或强效CYP1A2和CYP2B6诱导剂合用会降低芬氟拉明血浆浓度，可能会降低Fintepla的疗效[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

当与利福平或强效CYP1A2和CYP2B6诱导剂共同给药时，考虑增加Fintepla剂量;但是，请勿超过每日最大剂量[请参阅剂量和用法（ 2.2 ）] 。

血清素受体拮抗剂的作用

赛庚啶和有效的5-HT1A，5-HT1D，5-HT2A和5-HT2C血清素受体拮抗剂可能会降低Fintepla的疗效。如果将赛庚啶或有效的5-HT1A，5-HT1D，5-HT2A或5-HT2C血清素受体拮抗剂与Fintepla并用，应对患者进行适当监测。

血清素药物

Fintepla和药物（例如SSRI，SNRI，TCA，MAO抑制剂，曲唑酮等），非处方药（例如右美沙芬）或草药补品（例如圣约翰草）的同时给药可能会增加血清素综合症的风险[请参阅警告和注意事项（ 5.8 ）] 。禁忌同时使用Fintepla和MAOI。服用其他增加5-羟色胺药物的患者慎用Fintepla。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕暴露登记

有一个怀孕暴露注册表可以监视怀孕期间接触抗癫痫药物（AED）（例如Fintepla）的妇女的怀孕结局。通过拨打免费电话1-888-233-2334或访问http://www.aedpregnancyregistry.org，鼓励怀孕期间服用Fintepla的妇女加入北美抗癫痫药物（NAAED）怀孕登记系统。

风险摘要

没有足够的人类或动物数据来证明与孕妇使用Fintepla有关的发育风险。

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。对于所指出的人群，主要的出生缺陷和流产的背景风险是未知的。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中芬氟拉明或其代谢产物的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。

应当考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对Fintepla的临床需求以及Fintepla或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

Fintepla用于治疗与Dravet综合征相关的癫痫发作的安全性和有效性已在2岁及2岁以上的患者中确立。

尚未确定2岁以下患者的安全性和有效性。

幼兽数据

从出生后第7天开始，对幼鼠口服芬氟拉明（0、3.5、9或20 mg / kg /天），持续10周，导致体重减轻和神经行为改变（运动能力降低以及学习和记忆障碍）测试剂量。停药后神经行为仍持续。中高剂量时骨大小减小；在最大剂量下，大脑的大小减小了。这些端点已部分或完全恢复。没有确定对产后发育毒性没有影响的剂量。测试的最低剂量（3.5 mg / kg /天）与血浆苯氟拉明暴露（AUC）的相关性低于人在最大推荐人剂量（MRHD为30 mg /天）和诺芬氟拉明（代谢产物）暴露（AUC）下的血浆暴露是人类MRHD的3倍。

老人用

Fintepla治疗Dravet综合征的临床研究未包括65岁及65岁以上的患者，以确定他们对年轻患者的反应是否不同。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

肾功能不全

不建议对中度或重度肾功能不全的患者使用Fintepla [请参阅临床药理学（ 12.3 ）] 。

肝功能不全

不建议对肝功能不全的患者使用Fintepla [请参阅临床药理学（ 12.3 ）] 。

药物滥用和依赖性

受控物质

Fintepla含有芬氟拉明，一种附表IV受控物质。

过量

Fintepla临床试验计划中未观察到过量。但是，据报道，芬特普拉的活性成分芬氟拉明的剂量比临床试验计划中所包括的剂量要高。有些情况是致命的。服用过量后发生的事件包括瞳孔散大，心动过速，潮红，震颤/抽搐/肌肉痉挛，躁动/躁动不安/焦虑，肌肉紧张/僵硬/精神紧张，呼吸窘迫或衰竭以及癫痫发作。在大多数致命的过量用药中均报告有癫痫发作，昏迷和心肺骤停。

没有针对Fintepla过量反应的特定解毒剂。如果发生药物过量，应使用标准的医学管理药物过量的管理方法。应确保足够的呼吸道，充氧和通风；建议监测心律和生命体征测量。应联系经认证的毒物控制中心，以获取有关Fintepla过量用药管理的最新信息。

Fintepla说明

Fintepla口服溶液含有2.2 mg / mL的芬氟拉明，相当于2.5 mg / mL的盐酸盐。

活性成分盐酸芬氟拉明在化学上称为N-乙基-α-甲基-3-（三氟甲基）苯乙胺盐酸盐。

结构式为：

盐酸芬氟拉明是白色至类白色结晶固体。芬氟拉明的pKa为10.2。

Fintepla是一种透明无色溶液，pH为5。

Fintepla包含以下非活性成分：樱桃香精，柠檬酸，对羟基苯甲酸乙酯羟乙基纤维素，对羟基苯甲酸甲酯，柠檬酸钾，三氯蔗糖和水。

Fintepla不含由含麸质的谷物（小麦，大麦或黑麦）制成的成分。

Fintepla-临床药理学

作用机理

芬氟拉明在治疗与Dravet综合征相关的癫痫发作中发挥治疗作用的机制尚不清楚。芬氟拉明及其代谢产物去甲氟拉明通过与5-羟色胺转运蛋白相互作用增加了5-羟色胺的细胞外水平，并对5-羟色胺5HT-2受体表现出激动剂活性。

药效学

心脏电生理学

在最大推荐剂量的4倍剂量下，Fintepla在成人人群中进行测试时不会延长QT间隔。

药代动力学

在健康受试者和患有Dravet综合征的儿科患者中研究了芬氟拉明和去甲氟拉明的药代动力学。苯氟拉明的稳态全身暴露（Cmax和AUC）略大于在每天两次芬氟拉明13至51.8 mg剂量范围内成比例的剂量（即最大推荐剂量的1-4倍）。在接受Fintepla 0.7 mg / kg /天，每日总剂量达26 mg芬氟拉明的儿科患者中，稳态平均芬氟拉明的几何平均稳态（变异系数）Cmax为68.0（41％）ng / mL，AUC0-24h浓度为1390（44％）ng * h / mL。

吸收性

芬氟拉明在稳态下达到最大血浆浓度（Tmax）的时间为4到5小时。芬氟拉明的绝对生物利用度约为68-74％。食物对芬氟拉明或去甲氟拉明的药代动力学没有影响。

分配

在健康受试者中口服Fintepla后，芬氟拉明的几何平均（CV％）表观分布体积（Vz / F）为11.9（16.5％）L / kg。芬氟拉明在体外与人血浆蛋白结合50％，结合与药物浓度无关。

消除

在健康受试者中口服Fintepla后，芬氟拉明的消除半衰期为20小时，几何平均（CV％）清除率（CL / F）为24.8（29％）L / h。

代谢

在消除之前，主要是通过CYP1A2，CYP2B6和CYP2D6将超过75％的芬氟拉明代谢为诺芬氟拉明。其他与CYP2C9，CYP2C19和CYP3A4 / 5相关的CYP酶也有少量涉及。然后将去甲氟氰胺脱氨基并氧化形成惰性代谢产物。

排泄

口服芬氟拉明的大部分剂量（大于90％）以芬氟拉明，去甲氟拉明或其他代谢产物的形式排泄在尿中，其中芬氟拉明和去甲氟拉明占总量的不到25％；粪便中发现少于5％。

特定人群

年龄（范围：2至50岁），性别和种族对芬氟拉明的药代动力学没有临床意义的影响。

药物相互作用研究

临床研究

单一剂量的替比替多，氯巴沙姆和丙戊酸组合的效果：在健康志愿者中，单次剂量的0.7 mg / kg的Fintepla以及单剂量的替替太酚，氯巴沙姆和丙戊酸的组合共同使用会增加AUC 0-与单独使用Fintepla相比，芬氟拉明的INF降低了69％，Cmax降低了18％，诺氟氟拉明的AUC 0-72小时降低了41％，Cmax降低了42％。

稳定状态替替太酚加氯巴沙坦（有或没有丙戊酸盐）的作用：在研究1和研究2中多次接受芬氟拉明给药后，从患者中收集了芬氟拉明的药代动力学数据。采用群体药代动力学建模和模拟评估了替比替酚加氯巴沙姆与丙戊酸钠的作用。或无丙戊酸盐对芬氟拉明的药代动力学。当Fintepla处于稳态时，与第一剂Fintepla相比，替比太特加氯巴沙姆（有或没有丙戊酸盐）对芬氟拉明药代动力学的影响更大。当开始Fintepla治疗时，在患者人群中，共同使用既有的替比妥特加氯巴沙姆联合或不联合丙戊酸盐可望使首次芬氟拉明剂量的AUC 0-24增加多达42％。在患者人群处于稳定状态时，每天两次0.1毫克/千克（0.2毫克/千克/天），最高17毫克/天的Fintepla联合替替替特加氯巴沙姆联合或不联合丙戊酸盐的共同给药预期可产生166 ％增加芬氟拉明AUC 0-24和AUC norfenfluramine 0-24 38％的下降，相比于0.2毫克/千克/天，最大26毫克/天，剂量Fintepla单独给药[见剂量和给药（ 2.1 ， 2.2 ）和药物相互作用（ 7.1 ）] 。

稳态大麻素的影响：单一剂量0.35 mg / kg的Fintepla与重复剂量的大麻素共同给药可使芬氟拉明的AUC 0-INF增加59％， Cmax降低10％，并降低去甲氟拉明的AUC 0-INF与单独使用Fintepla相比，降低了22％， Cmax降低了33％。预期这种相互作用在临床上不重要。

Fintepla对其他药物的影响：单一剂量的0.7 mg / kg的Fintepla与单一剂量的替比替多，氯巴沙姆和丙戊酸的组合并用，不会影响替比替多的药代动力学，也不会影响氯巴沙姆或其N的药代动力学。与单独的替比妥多，氯巴赞和丙戊酸的组合相比，去甲基-去甲基代谢的去甲环丙胺，或丙戊酸的药代动力学。与单独的大麻二酚相比，单次0.35 mg / kg剂量的Fintepla与重复剂量的大麻二酚并用不会影响大麻二酚的药代动力学。

体外研究

芬氟拉明在体外主要通过CYP1A2，CYP2B6和CYP2D6代谢。其他与CYP2C9，CYP2C19和CYP3A4 / 5相关的CYP酶也有少量涉及。

fenfluramine和norfenfluramine对CYP底物的影响：fenfluramine和norfenfluramine在临床相关浓度下不是CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6或CYP3A4的抑制剂或诱导剂。

转运蛋白对芬氟拉明和去甲氟拉明的影响：芬氟拉明和去甲氟拉明不是Pg，BCRP，OAT1，OAT3，OCT2，MATE1或MATE2-K转运蛋白的底物。

Fintepla对转运蛋白的影响：fenfluramine和norfenfluramine不是P-gp，BCRP，OAT1B1，OATP1B3，OAT1，OAT3，OCT2，MATE1或MATE2-K转运蛋白的抑制剂。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

尚未进行评估芬氟拉明致癌潜力的研究。

诱变

在大鼠体内的体外细菌突变（Ames）检测以及体内的微核和彗星检测中，芬氟拉明呈阴性。

生育能力受损

尚未进行评估芬氟拉明对生育或繁殖的不利影响的研究。

临床研究

Fintepla在2岁至18岁的患者中进行的两项随机，双盲，安慰剂对照试验确定了2岁及2岁以上患者与Dravet综合征相关的癫痫发作的疗效。

研究1（N = 117）比较了未接受替比妥特（NCT02682927和NCT02826863）的患者中0.7 mg / kg /天和0.2 mg / kg /天的剂量的Fintepla与安慰剂的比较。研究2（N = 85）在接受替比妥特和克罗巴定，丙戊酸或两者的患者中比较了0.4 mg / kg /天的Fintepla与安慰剂的剂量（NCT02926898）。在这两项研究中，患者均具有Dravet综合征的临床诊断，并且在至少一种AED或其他抗癫痫治疗方法（包括迷走神经刺激或生酮饮食）中未得到充分控制。两项试验都有一个为期6周的基线期，在此期间，患者必须在稳定AED治疗期间至少发生6次惊厥性发作。惊厥性发作包括强直性，阵挛性，全身性强直-阵挛性，强直性-强直性，继发性全身性强直-阵挛性，半性阵挛性和局灶性，可观察到运动征象。在基线期之后，随机分为2周（研究1）或3周（研究2）滴定期以及随后的12周维持期，芬替普拉的剂量保持稳定。

In Study 1, 98% of patients were taking between 1 and 4 concomitant AEDs. The most frequently used concomitant AEDs (in at least 25% of patients), were valproate (61%), clobazam (59%), and topiramate (25%). In Study 2, 100% of patients were taking between 2 and 4 concomitant AEDs. The most frequently used concomitant AEDs (in at least 25% of patients), were stiripentol (100%), clobazam (94%), and valproate (89%).

The primary efficacy endpoint in both studies was the change from baseline in the frequency of convulsive seizures per 28 days during the combined 14-week (Study 1) or 15-week (Study 2) titration and maintenance periods (ie, treatment period). The median longest interval between convulsive seizures was also assessed.

In Study 1 and Study 2, the reduction in convulsive seizure frequency per 28 days was statistically significantly greater for all dose groups of Fintepla compared to placebo ( Table 4 ). A reduction in convulsive seizures was observed within 3 to 4 weeks of starting Fintepla, and the effect remained generally consistent over the 14- or 15-week treatment period.