Fulyzaq片

适应症和用途

FULYZAQ用于抗逆转录病毒疗法可缓解HIV / AIDS患者的非感染性腹泻症状。

剂量和给药

FULYZAQ的推荐剂量为一粒125 mg缓释片剂，每天口服两次，含或不含食物。 Fulyzaq片剂不应压碎或咀嚼。片剂应完全吞下。

剂量形式和强度

FULYZAQ是白色椭圆形肠溶衣125 mg缓释片剂，单面印有125SLXP。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

5. 1感染性腹泻的治疗风险

如果不考虑传染性病因，而根据非传染性腹泻的推定诊断启动FULYZAQ，则存在传染性病因患者无法接受适当治疗的风险，并且其疾病可能恶化。在开始FULYZAQ之前，请排除腹泻的传染病因。 FULYZAQ不适用于治疗传染性腹泻。

不良反应

6.1临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。在三项安慰剂对照试验中，总共696名HIV阳性患者接受FULYZAQ治疗，平均病程为78天。在这三项试验的总人群中，有229名患者每天两次接受125毫克的剂量，平均持续时间为141天，有69名患者每天两次接受了250毫克的剂量，平均持续时间为139天，有102名患者接受了每天四次250毫克的剂量，平均持续时间为14天； 54位患者每天两次接受500毫克的剂量，平均持续时间为146天； 242例患者，每天四次服用500毫克的剂量，平均持续时间为14天。

表1提供了至少2％的患者发生的FULYZAQ不良反应，且发生率高于安慰剂。

每天服用250 mg FULYZAQ的患者中有1％至2％发生不良反应，包括腹痛，痤疮，天冬氨酸转氨酶升高，结合胆红素升高，未结合血胆红素升高，便秘，抑郁，皮炎，头晕，口干，消化不良，胃肠炎，带状疱疹，肾结石，四肢疼痛，尿频，程序性疼痛，季节性过敏，鼻窦炎和白细胞减少。

每天接受大于250 mg剂量的患者的不良反应相似。

药物相互作用

7.1药物相互作用的潜力

体外研究表明，Crofelemer具有抑制肠道中预期浓度的细胞色素P450同工酶3A和转运蛋白MRP2和OATP1A2的潜力。由于Crofelemer的吸收​​最少，因此不可能全身性抑制细胞色素P450同工酶1A2、2A6、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1和CYP3A4 [见临床药理学（12.3） ] 。

7.2奈非那韦，齐多夫定和拉米夫定

在药物相互作用试验中，FULYZAQ给药与奈非那韦，齐多夫定或拉米夫定没有临床相关的相互作用。

8在特定人群中的使用

8.1怀孕

怀孕类别C

用Crofelemer对大鼠进行的生殖研究的口服剂量高达建议的每日人类剂量4.2 mg / kg的177倍，没有发现生育力受损或对胎儿造成伤害的证据。在怀孕的兔子中，Crofelemer的口服剂量约为建议的人类每日建议剂量4.2 mg / kg的96倍，导致胎儿流产和吸收。但是，尚不清楚这些作用是否与观察到的母体毒性有关。用Crofelemer在大鼠中进行的产前和产后发育研究的口服剂量高达建议的每日人类剂量4.2 mg / kg的177倍，没有发现对子代有不利的产前和产后影响的证据。但是，在孕妇中没有足够的，对照良好的研究。由于动物繁殖研究并不总是能够预测人类的反应，因此只有在明确需要的情况下，才应在怀孕期间使用这种药物。

8.3护理母亲

尚不知道croofelemer是否会从人乳中排出。由于许多药物会从人乳中排出，并且由于FULYZAQ可能会对哺乳婴儿产生不良反应，因此，应考虑该药物对母亲的重要性，决定是否停止护理或停止该药物。

8.4小儿使用

FULYZAQ的安全性和有效性尚未在18岁以下的儿科患者中确定。

8.5老年用途

Crofelemer的临床研究未包括足够多的65岁及以上的患者来确定他们与年轻患者的反应是否不同。

8.6用于CD4计数低和病毒载量高的患者

根据由CD4细胞计数和HIV病毒载量定义的患者亚组的发现，不建议对CD4细胞计数和HIV病毒载量进行剂量调整。

在基线CD4细胞计数小于404细胞/μL（正常范围下限）（N = 388）和基线CD4细胞计数大于或等于404细胞/μL（N的患者）中，Crofelemer的安全性特征相似= 289）

在基线HIV病毒载量小于400拷贝/ mL（N = 412）和基线HIV病毒载量大于或等于400拷贝/ mL的患者中，Crofelemer的安全性特征相似
（N = 278）。

10过量

尚未有过量服用croofelemer的经验报道。

11说明

FULYZAQ（crofelemer）缓释片是一种用于口服的抗腹泻，肠溶衣药物产品。它含有125毫克的crofelemer，这是一种植物药，它是从巴豆lechleriMüll的红色乳胶中提取的。精氨酸Crofelemer是一种低聚原花青素混合物，主要由（+）-儿茶素，（-）-表儿茶素，（+）-gallocatechin和（-）-epigallocatechin单体单元组成，以随机顺序连接，如下所示。通过间苯三酚的降解确定，低聚物的平均聚合度为5-7.5。

R = H或OH范围n = 3至5.5

非活性成分：微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，胶体二氧化硅和硬脂酸镁。

涂料成分：丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯共​​聚物分散体，滑石粉，柠檬酸三乙酯和白色分散体，其中包含黄原胶，二氧化钛，对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸甲酯。

临床药理学

12.1行动机制

Crofelemer既是环状单磷酸腺苷（cAMP）刺激的囊性纤维化跨膜电导调节剂（CFTR）氯离子（Cl'）通道的抑制剂，也是肠上皮细胞腔膜上钙激活的Cl¯通道（CaCC）的抑制剂。 CFTR Cl通道和CaCC调节肠上皮细胞的Cl和液体分泌。 Crofelemer的作用是阻断腹泻中Cl的分泌并伴随大量水分流失，从而使GI道中Cl和水的流动正常化。

12.2药效学

与Crofelemer的作用机制（即抑制GI腔中的CFTR和CaCC）一致，数据表明用FULYZAQ（500 mg每天四次）（n = 25）治疗四天的患者粪便中氯离子浓度相对于安慰剂（n = 24）;相对于安慰剂（n = 5），接受FULYZAQ治疗的非洲裔美国患者（n = 3）和相对于安慰剂（n = 19）接受FULYZAQ治疗的非非洲裔美国患者（n = 22）均降低。

在最大推荐剂量的10倍剂量下，Crofelemer不会将QTc间隔延长至任何临床相关程度。

12.3药代动力学

吸收性

在健康成人和HIV阳性患者中口服后，Crofelemer的吸收​​极少，血浆中crofelemer的浓度低于定量水平（50 ng / mL）。因此，无法估算标准药代动力学参数，例如曲线下面积，最大浓度和半衰期。

分配

Crofelemer的分布尚未确定。

代谢

在临床试验的健康受试者或患者中未发现croofelemer的代谢产物。

消除

消除途径尚未在人类中发现。

食物效应

高脂膳食中服用Crofelemer与健康志愿者中crofelemer的全身暴露量增加无关。在临床试验中，在早晚两餐前半小时服用单剂量500 mg的croofelemer。因此，可以在进餐时或不进餐时服用头孢乐美。

药物相互作用

在健康志愿者中进行的一项交叉研究结果显示，以单剂量给药时，每天四次连续五天服用500毫克的crofelemer对齐多夫定和奈非那韦的暴露没有影响。在同一项研究中，拉米夫定的暴露量也减少了20％，但被认为在临床上并不重要。

非临床毒理学

13.1致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

尚未在动物中进行长期研究以评估crofelemer的致癌潜力。

诱变

在细菌反向突变测定，染色体畸变测定和大鼠骨髓微核测定中，Crofelemer呈阴性。

生育能力受损

Crofelemer的口服剂量高达738 mg / kg /天（是人类建议的每日剂量4.2 mg / kg的177倍），对雄性和雌性大鼠的生育力或生殖能力没有影响。

临床研究

在一项随机，双盲，安慰剂对照（1个月）和无安慰剂（5个月）的多中心研究中评估了FULYZAQ 125 mg缓释片每天两次的疗效。该研究招募了374名HIV阳性患者，接受稳定的抗逆转录病毒治疗（ART），且腹泻病史为1个月或更长时间。腹泻被定义为尽管经常使用抗腹泻药物（ADM）（例如洛哌丁胺，苯乙氧基化物和次水杨酸铋）而持续排便，或者每天不定期使用ADM时出现一种或多种水样肠蠕动。

如果胃肠道（GI）活检，胃肠道培养阳性或对多种细菌（沙门氏菌，志贺氏菌，弯曲杆菌，耶尔森氏菌，分枝杆菌），细菌毒素（艰难梭菌），卵和寄生虫（贾第虫，肠虫，等孢子虫，环孢子虫，隐孢子虫，微孢子虫）或病毒（巨细胞病毒）。如果患者有溃疡性结肠炎，克罗恩病，腹腔灌肠（麸质肠病），慢性胰腺炎，吸收不良或其他与腹泻有关的胃肠道疾病史，也应将其排除在外。

该研究具有两阶段的自适应设计。在这两个阶段中，患者接受安慰剂治疗10天（筛查期），然后随机分配至头孢洛美或安慰剂治疗31天（双盲期）。在筛选期间的最后7天中，至少每天有至少5次每天排便1次或以上的患者被随机分配到双盲期。每个阶段分别招募患者；根据对第一阶段数据的中期分析，选择第二阶段的剂量。在第一阶段，将患者按1：1：1：1的比例随机分配到三种crofelemer剂量方案（每天两次125、250或500 mg）或安慰剂中。在第二阶段，将患者每天两次两次以1：1剂量随机分配至头孢洛美或安慰剂。功效分析基于两个阶段的双盲部分的结果。

每个研究阶段还有一个双月期之后的五个月期（无安慰剂期）。服用Crofelemer治疗的患者在无安慰剂期间继续服用相同剂量的药物。在第一阶段，在无安慰剂期间，将接受安慰剂的患者按照1：1 1：1的比例重新随机分配到三种croofelemer剂量方案中的一种（每天两次125、250或500 mg）。在第二阶段，接受安慰剂的患者在无安慰剂期间每天接受125 mg Crofelemer治疗两次。

自从诊断出HIV以来，中位时间为12年。 CD4细胞计数低于404的患者百分比为39％。 HIV病毒载量大于或等于1000、400至999和小于400 HIV复制/ mL的患者百分比分别为7％，3％和9％；其余的病毒载量无法检测到。腹泻开始的中位时间为4年。每天水样排便的中位数是每天2.5次。

大多数患者是男性（85％）。白人患者的百分比为46％；非裔美国人的比例为32％。中位年龄为45岁，范围为21至68岁。

在双盲研究期间，有136名患者每天两次接受125 mg的头孢洛美酯，54名患者每天两次接受250 mg的二恶英，47名患者每天两次接受500 mg的二恶英和138名患者接受安慰剂。在125 mg，250 mg，500 mg和安慰剂组中，完成双盲期的患者百分比分别为92％，100％，85％和94％。

大多数患者在双盲期接受了伴随的蛋白酶抑制剂（PI）（表2）。每组中最常用的抗逆转录病毒疗法是替诺福韦/恩曲他滨，利托那韦和洛匹那韦/利托那韦。

缩写：ART =抗逆转录病毒疗法； PI =蛋白酶抑制剂；出价=每天两次。

主要功效终点是有临床反应的患者比例，定义为在安慰剂对照阶段的4周中至少有2周，每周少于或等于2次水样肠蠕动。接受伴随的ADM或阿片类药物的患者被视为临床无反应者。

与安慰剂组相比，Crofelemer每天两次两次125 mg组的患者发生临床反应的比例显着更高（17.6％对8.0％，单侧p <0.01）。

在随机临床研究中，腹泻持续时间，每日水样肠蠕动的基线数目，蛋白酶抑制剂的使用，CD4细胞计数和年龄亚组的检查未发现这些亚组在croofelemer治疗效果的一致性方面存在差异。女性受试者和HIV病毒载量> 400拷贝/ mL的受试者太少，无法充分评估这些人群的疗效差异。在种族亚组中，除了非裔美国人亚组以外，croofelemer治疗效果的一致性没有差异。在非裔美国人中，crofelemer的疗效不如非裔美国人。

尽管在一个月的安慰剂对照期间CD4细胞计数和HIV病毒载量似乎没有变化，但由于安慰剂对照期的持续时间较短，因此这一发现的临床意义尚不清楚。

在24个对crofelemer的临床应答者（125 mg每天两次）中，有22个进入了无安慰剂治疗期。第3个月末有16个响应，第5个月末有14个响应。

供应/存储和处理方式

Crofelemer缓释片125毫克是白色椭圆形肠溶片，印有125SLXP的一面。它们具有以下包装尺寸：
60瓶：NDC 70564-802-02
储存在20°C-25°C（68°F-77°F）;在15°C-30°C（59°F-86°F）之间允许的偏移。请参阅USP控制的室温。

患者咨询信息

• 告知患者，Fulyzaq片剂可以带或不带食物一起服用。
  
• 指导患者不要压碎或咀嚼Fulyzaq片剂。片剂应完全吞下。

FULYZAQ的植物原料药是从南美野生地区收获的巴豆（ Croton lechleri） （植物原料）中提取的。

仅接收

由Patheon，Inc.制造
Napo Pharmaceuticals，Inc.，旧金山，加利福尼亚州94105
版权所有©Napo Pharmaceuticals，Inc.
美国专利号7,341,744和7,323,195。
NP-267-1 04/16
70032683

主要显示面板

NDC 70564-802-02
Fulyzaq（crofelemer）
125毫克
60片
仅接收

注意：本文档包含有关crofelemer的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于品牌名称Fulyzaq。

对于消费者

适用于crofelemer：口服片剂延迟释放

需要立即就医的副作用

Crofelemer（Fulyzaq中包含的活性成分）及其所需的作用可能会引起某些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用croofelemer时，请立即与您的医生确认是否有以下任何副作用：

不常见

• 腹部或胃痛
• 排便后出血
• 饱胀或肿胀的感觉
• 胃压力
• 腹部或胃部肿胀
• 肛门周围不舒服的肿胀

不需要立即就医的副作用

可能存在crofelemer的一些副作用，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 身体酸痛或疼痛
• 发冷
• 咳嗽
• 呼吸困难
• 耳部充血
• 发热
• 头痛
• 失去声音
• 鼻充血
• 流鼻涕
• 打喷嚏
• 咽喉痛
• 异常疲倦或虚弱

不常见

• 胃酸或酸
• 背疼
• ching
• 膀胱疼痛
• 皮肤上的斑点
• 皮肤起泡，结cru，发炎，瘙痒或变红
• 血尿或浑浊
• 咳嗽产生粘液
• 龟裂，干燥，鳞屑状的皮肤
• 排尿困难，灼热或疼痛
• 排便困难（凳子）
• 移动困难
• 灰心
• 头晕
• 口干
• 胃或肠中过量的空气或气体
• 恐惧或紧张
• 感到悲伤或空虚
• 尿频
• 胃灼热
• 消化不良
• 易怒
• 食欲不振
• 失去兴趣或愉悦
• 下背部或侧面疼痛
• 肌肉疼痛
• 肌肉或骨骼疼痛
• 肌肉僵硬
• 恶心和呕吐
• 手臂或腿部疼痛
• 腹股沟或生殖器疼痛
• 关节疼痛
• 眼睛和che骨周围疼痛或压痛
• 躯干疼痛的水泡
• 通过气体
• 青春痘
• 肋骨下方剧烈的背部疼痛
• 胃部不适或心烦
• 胸闷
• 疲倦
• 麻烦集中
• 睡眠困难
• 弱点

对于医疗保健专业人员

适用于crofelemer：口服延迟释放片

皮肤科

常见（1％至10％）：痤疮，皮炎^[参考]

胃肠道

常见（1％至10％）：肠胃气胀，恶心，痔疮，腹胀，腹痛，便秘，口干，消化不良，肠胃炎^[参考]

一般

最常见的不良反应（大于或等于3％）包括上呼吸道感染，支气管炎，咳嗽，肠胃气胀和胆红素升高。

泌尿生殖

常见（1％至10％）：尿路感染，尿频^[参考]

血液学

常见（1％至10％）：白细胞数量减少^[参考]

肝的

常见（1％到10％）：胆红素增加，丙氨酸氨基转移酶增加，天冬氨酸氨基转移酶增加，结合胆红素增加，未结合血液胆红素增加，肾结石^[参考]

肌肉骨骼

常见（1％至10％）：背痛，关节痛，肌肉骨骼疼痛，四肢疼痛^[参考]

神经系统

常见（1％至10％）：头晕^[参考]

其他

常见（1％至10％）：贾第鞭毛虫病，带状疱疹，程序性疼痛，季节性过敏^[参考]

精神科

常见（1％至10％）：焦虑，沮丧^[Ref]

呼吸道

常见（1％至10％）：上呼吸道感染，支气管炎，咳嗽，鼻咽炎，鼻窦炎^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。