富马酸吉特替尼

介绍

抗肿瘤药；多种受体酪氨酸激酶的抑制剂，包括fms样酪氨酸激酶-3（Flt-3）。 ^{1 3}

富马酸吉特替尼的用途

急性髓性白血病（AML）

用于治疗带有Flt-3突变^{1 3}的复发性或难治性AML（美国食品和药物管理局指定为这种用途的孤儿药）。 ²

FDA批准的伴随诊断测试（例如LeukoStrat CDx Flt-3突变检测）需要在治疗开始前确认Flt-3突变的存在。 ^1个

吉利替尼富马酸酯剂量和给药

一般

• 在开始AML治疗之前，请确认是否存在Flt-3突变（外周血或骨髓）。 ^1个

• 在开始治疗之前以及在治疗的第一个月中至少每周一次，在治疗的第二个月中每隔一周一次，然后在其后每月一次中，监测CBC计数和血液化学成分（包括CK）。 ^1个

• 之前开始治疗执行心电图，天8和循环1的15，在此之前的周期2的开始和3 ^1（注意事项下QT间期的延长见）。

限制发行计划

• 通过专业药房和分销商获得。 ⁴

• 请致电844-632-9272与制造商联系，或咨询Xospata网站（[Web]）以获得特定的订购和可用性信息。 ⁴

行政

口头管理

每天口服一次，不考虑进餐。 ¹每天大约在同一时间服用。 ^1个

用水吞下整片药片；不咀嚼，粉碎或断裂。 ^1个

剂量

可作为富马酸吉特替尼使用；以吉尔替尼表示的剂量。 ^1个

大人

反洗钱

口服

在每个28天周期的1至28天中，每天一次120毫克。 ^{1 3}继续治疗≥6个月，以便有时间做出反应或直到疾病进展或出现不可接受的毒性。 ^1个

毒性剂量调整

可逆性后脑白质脑病综合征（RPLS）

如果发生RPLS，请停止治疗。 ^1个

QT间隔时间延长

如果发生校正的QT（QT _c ）间隔> 500毫秒，则停止吉尔替尼治疗；当QT _c间隔从基线降低至≤480毫秒或≤30毫秒时，以减少的每日80 mg剂量恢复治疗。 ^1个

如果QT _C对天8和从基线> 30毫秒的间隔增加循环1的9发生时，考虑每日减少80mg的剂量。 ^1个

胰腺炎

如果发生胰腺炎，请停用吉尔替尼治疗；胰腺炎消退后，以每天80 mg的减量剂量恢复治疗。 ^1个

其他毒性

如果发生其他3级或4级不良反应，请停用吉尔替尼治疗；当毒性提高到1级或以下时，以减少的每日80 mg剂量恢复治疗。 ^1个

特殊人群

目前没有特殊的人群剂量建议。 ^1个

富马酸吉特替尼的注意事项

禁忌症

• 对吉尔替尼或制剂中的任何成分过敏。 ¹ （请参阅“注意事项”下的“敏感性反应”。）

警告/注意事项

敏感性反应

过敏症

在临床试验中，有1％的接受gilteritinib治疗的患者发生过敏反应。 ^1个

RPLS

RPLS报道很少；可能表现为癫痫发作和精神状态改变。 ¹确认诊断所必需的脑成像，最好是MRI。 ¹停药后可能会消失。 ¹如果发生RPLS，请停用gilteritinib。 ^1个

QT间隔时间延长

报告了QT _c间隔延长。 ^1个

在开始吉尔替尼之前，第1周期的第8天和第15天以及在开始第2和3周期之前，监测心电图^。1

在开始吉尔替尼治疗之前监测血清电解质（例如钾，镁），在治疗的第一个月中至少每周一次，在治疗的第二个月中每隔一周一次，然后在其后每月一次。 ¹在开始吉尔替替尼治疗期间和治疗期间纠正低钾血症和低镁血症。 ^1个

如果发生QT _c间隔延长，则可能需要暂时中断和/或减少gilteritinib的剂量。 ¹ （请参阅剂量和用法下的毒性剂量调整。）

胰腺炎

胰腺炎报道很少。 ¹评估出现胰腺炎表现的患者（例如严重且持续的腹痛，可能伴有恶心或呕吐）。 ¹如果发生胰腺炎，可能需要暂时中断治疗，然后减少剂量。 ¹ （请参阅剂量和用法下的毒性剂量调整。）

胎儿/新生儿发病率和死亡率

根据作用机理和动物发现，可能造成胎儿伤害；在动物中证明了胚胎胎儿的毒性和致畸性。 ^1个

在大鼠中观察到了吉利替尼的胎盘转移。 ^{1 5}

在开始吉尔替尼治疗前7天内确认怀孕状态。 ¹在治疗期间避免怀孕。 ¹建议有生育能力的妇女在接受药物治疗期间以及停药后≥6个月使用有效的避孕方法。 ¹建议作为此类女性伴侣的男性在服药期间以及停药后≥4个月内使用有效的避孕方法。 ¹如果在怀孕期间使用，请注意有潜在的胎儿危害。 ^1个

生育能力受损

动物研究表明，吉尔替尼可能会损害男性的生育能力。 ^1个

特定人群

怀孕

可能造成胎儿伤害。 ¹ （请参阅“胎儿/新生儿发病率和注意事项下的死亡率”。）

在开始吉尔替尼治疗之前确认妊娠状态。 ^1个

哺乳期

吉尔替尼和/或其代谢产物分布在大鼠乳汁中。 ^{1 5}不知道该药物或其代谢产物是否分布在人乳中，或者该药物是否影响乳汁生产或哺乳婴儿。 ¹建议妇女在治疗期间以及停药后≥2个月内不要母乳喂养。 ^{1 6}

儿科用

安全性和有效性尚未确立。 ^1个

老人用

在患有复发性或难治性AML的患者的临床试验中，相对于较年轻的成年人，在安全性和疗效方面没有发现总体差异。 ^1个

肝功能不全

在一项肝功能不全研究中，非癌症患者未受轻度或中度肝功能不全（Child-Pugh A级或B级）改变的未结合吉尔替尼的全身暴露。 ¹ （请参阅“药代动力学”下的特殊人群。）

未确定严重肝功能不全（Child-Pugh C级）对药代动力学的影响。 ^1个

肾功能不全

在人群药代动力学分析中，复发或难治性AML患者的_Scr浓度不会显着改变全身暴露。 ^1个

轻度或中度肾功能不全（Cl _cr为30–80 mL /分钟）预期不会对该药物的全身暴露产生临床重要影响。 ^{1 5}

没有建立对药代动力学重度肾损伤的作用（CL _CR≤29毫升/分钟）。 ^1个

常见不良反应

复发性或难治性AML：肌痛/关节痛， ¹疲劳/不适， ¹发热， ¹呼吸困难， ¹水肿， ¹腹泻（无传染病因）， ¹皮疹， ¹肺炎， ¹便秘， ¹恶心， ¹口腔炎， ¹咳嗽， ¹头痛， ¹低血压， ¹头晕， ¹呕吐， ¹肾功能不全， ¹腹痛， ¹食欲下降， ¹败血症， ¹失眠， ¹消化不良， ¹胆红素浓度升高， ¹高血压， ¹ _Scr浓度升高， ¹高血糖， ¹高甘油三酸酯血症， ^1个碱性磷酸酶升高浓度^，1个低钙血症^，1个低蛋白血症^，1个升高CK浓度^，1个低磷血症^，1倍升高ALT或AST的浓度^，1个低钾血症，低钠血症^{1。 1个}

富马酸吉特替尼的相互作用

主要经CYP3A4代谢。 ^1个

CYP3A4的弱抑制剂。 ⁵

P-糖蛋白（P-gp）的底物。 ¹多药和毒素挤出（MATE）转运蛋白1和有机阳离子转运蛋白（OCT）2的有效抑制剂； ⁵潜在的乳腺癌抗性蛋白（BCRP）和有机阳离子转运蛋白（OCT）抑制剂1. ¹

影响肝微粒体酶和/或外排转运系统的药物

潜在的CYP3A抑制剂：可能增加gilteritinib的暴露。 ¹避免同时使用；考虑使用具有较低CYP3A抑制潜能的替代药物。 ¹如果不能避免同时使用，请经常监测毒性迹象；如果发生严重或危及生命的不良反应，可能需要中断治疗并减少剂量。 ¹ （请参阅剂量和用法下的毒性剂量调整。）

P-gp和强效CYP3A诱导剂合用：可能降低gilteritinib的暴露量并降低gilteritinib的疗效。 ¹避免同时使用。 ^1个

肝微粒体酶代谢的药物

CYP3A底物：CYP3A底物的暴露可能增加。 ^{1 5}

受多种药物和毒素挤出转运蛋白影响的药物

MATE1底材：MATE1底材的曝光量可能减少。 ^{1 5}

与5-羟色胺2B型受体或非特异性σ受体相互作用的药物

可能的药代动力学相互作用（与5-HT _2B或非特异性σ受体结合的药物功效降低）。 ¹避免同时使用，除非有必要使用。 ^1个

特殊药物

富马酸吉特替尼药代动力学

吸收性

生物利用度

在每天20-450 mg的gilteritinib剂量范围内，血浆峰值浓度和AUC与剂量成正比。 ^{1 7 10}

禁食状态下口服后，在4-6小时内血浆血浆gilteritinib达到峰值。 ^{1 7}

每天一次给药后15天内达到稳态浓度，累积量约为10倍。 ^{1 7 10}

发病时间

在初始120 mg剂量后24小时内，对Flt-3磷酸化的抑制作用（> 90％）。 ^1个

餐饮

服用40毫克高脂高热量餐（800–1000卡路里，脂肪中500–600卡路里）可分别降低吉尔替尼峰值血浆浓度和AUC 26％和<10％。 ¹高脂饮食可将血浆浓度峰值时间延迟2小时。 ^1个

特殊人群

在一项肝功能不全研究中，轻度或中度肝功能不全（Child-Pugh A级或B级）未改变非癌症患者的全身暴露。 ^{1 5}

在人群药代动力学分析中，复发或难治性AML患者的_Scr浓度并未显着改变其全身暴露。 ^{1 5}

药代动力学基本上不受年龄（20-87岁），性别，种族或种族（日本人与非日本人）的影响。 ^{1 7}

分配

程度

在大鼠中穿过胎盘；尚不知道gilteritinib是否可在人类中穿过胎盘。 ^1个

分布在大鼠乳汁中；尚不知道gilteritinib或其代谢物是否分布在人乳中。 ^1个

广泛分布到组织中。 ^1个

血浆蛋白结合

大约94％（主要是白蛋白）。 ^{1 6}

消除

代谢

主要经CYP3A4代谢，经N-脱烷基化和氧化成代谢物M17，M16，M10（占药物总暴露的≤10％）。 ^1个

淘汰路线

消除了粪便（回收剂量的64.5％）和尿液（16.4％[未改变药物的≤10％]）。 ^{1 5}

半衰期

113小时。 ^{1 6 7}

稳定性

存储

口服

平板电脑

20–25ºC（可能暴露于15–30ºC）。 ¹存放在原始容器中。 ^1个

动作

• 抑制多种受体酪氨酸激酶（例如Flt-3）。 ^{1 3}

• 抑制密码子D835Y中的野生型和突变体（即内部串联重复[ITD]和/或酪氨酸激酶结构域[TKD]点突变）Flt-3。 ^{1 3 5}

• 抑制AXL，一种促进Flt-3信号传导的致癌酪氨酸激酶。 ^{3 7}

• 在存在或不存在TKD点突变的情况下，诱导表达Flt-3-ITD突变的白血病细胞凋亡。 ^{1 5}

• 抑制间变性淋巴瘤激酶（ALK），白细胞受体酪氨酸激酶（LTK）和干细胞因子受体（c-Kit）。 ^{3 7}

给病人的建议

• 指导患者阅读制造商患者信息的重要性。 ^1个

• 建议患者用一杯水完整吞咽吉特替尼片，而不要将其破碎，压碎或咀嚼，这一点很重要。 ^1个

• 如果在≤12小时内错过了一个gilteritinib剂量，则必须在记住后的同一天立即服用该错过的剂量，并在第二天的预定时间服用下一个剂量。 ¹如果错过了12小时以上的剂量，则必须在预定的时间点再服下一次剂量；不要再使用其他剂量来代替错过的剂量。 ¹建议患者在12小时内不要服用2剂。 ^1个

• RPLS的风险。 ¹如果出现RPLS的表现（例如癫痫发作，精神状态改变，头痛迅速加重，警觉性下降，意识错乱，视力障碍），请立即告知临床医生。 ^1个

• QT间期延长的风险。 ¹如果出现异常心跳，意识丧失或头晕，头昏眼花或头晕的感觉，请立即通知临床医生。 ¹具有电解质异常病史（即低钾血症，低镁血症）的患者监测电解质的重要性。 ^1个

• 胰腺炎的风险。 ¹如果出现胰腺炎表现（例如严重且持续的腹痛，有或没有恶心和呕吐），请立即告知临床医生。 ^1个

• 有胎儿伤害的危险。 ¹建议有生育能力的妇女在接受药物治疗时以及中止治疗后≥6个月使用有效的避孕方法；必须建议与此类女性成为伴侣的男性在接受药物治疗期间以及中止治疗后≥4个月使用有效的避孕方法。 ¹妇女告知临床医生是否怀孕或计划怀孕的重要性。 ¹如果发生怀孕，请告知孕妇可能有胎儿危险。 ^1个

• 建议妇女在停药后以及≥2个月内避免接受母乳喂养的重要性。 ^1个

• 告知临床医生现有或考虑的伴随疗法，包括处方药和非处方药以及饮食或草药补品，以及任何伴随疾病（例如，低血钾，低镁血症）的重要性。 ^1个

• 告知患者其他重要的预防信息的重要性。 ¹ （请参阅注意事项。）

准备工作

市售药物制剂中的赋形剂可能对某些个体具有重要的临床意义。有关详细信息，请咨询特定的产品标签。

有关一种或多种这些制剂短缺的信息，请咨询ASHP药物短缺资源中心。

吉利替尼的分布受到限制。 ⁴ （请参阅“剂量和管理”下的“限制分销计划”。）

对于消费者

适用于gilteritinib：口服片剂

需要立即就医的副作用

除其所需的作用外，gilteritinib可能会引起某些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用吉尔替尼时出现以下任何副作用，请立即咨询医生：

比较普遍;普遍上

• 尿血
• 模糊的视野
• 胸痛
• 发冷
• 混乱
• 咳嗽
• 尿频或尿量减少
• 头晕
• 从躺着或坐着的姿势突然起床时头晕，晕眩或头晕
• 晕倒
• 快速或不规则心跳
• 发热
• 头痛
• 口渴
• 头昏眼花
• 食欲不振
• 下背部或侧面疼痛
• 恶心
• 紧张
• 敲打耳朵
• 快速，浅呼吸
• 反复晕厥
• 心跳缓慢
• 打喷嚏
• 咽喉痛
• 肚子痛
• 出汗
• 面部，手指或小腿肿胀
• 胸闷
• 呼吸困难
• 异常疲倦或虚弱
• 呕吐
• 体重增加

不常见

• 焦虑
• 皮肤发蓝或苍白
• 胸部不适
• 胸痛，可能移至左臂，脖子或肩膀
• 吞咽困难
• 颈静脉扩张
• 极度疲劳或虚弱
• 荨麻疹，瘙痒，皮疹
• 不规则的呼吸
• 眼睑或眼睛，面部，嘴唇或舌头周围浮肿或肿胀
• 癫痫发作
• 异常嗜睡
• 视力问题

不需要立即就医的副作用

吉利替尼可能会发生一些副作用，通常不需要医治。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 口味变化
• 便秘
• 食欲下降
• 腹泻
• 味觉丧失
• 肌肉或关节痛
• 口腔肿胀或发炎
• 睡眠困难

对于医疗保健专业人员

适用于gilteritinib：口服片剂

过敏症

常见（1％至10％）：过敏反应^[参考]

免疫学的

非常常见（10％或更多）：肺炎（15％），败血症（15％） ^[参考]

肌肉骨骼

非常常见（10％或更多）：肌痛/关节痛（例如，关节痛，背痛，骨痛，肌痛，肌肉骨骼疼痛，颈部疼痛，非心脏性胸痛，四肢疼痛）（42％） ^[参考]

新陈代谢

非常常见（10％或更多）：高血糖（86％），低钙血症（61％），浮肿（34％），低钠血症（32％），食欲下降（15％） ^[参考]

精神科

很常见（10％或更多）：失眠（14％） ^[参考]

肝的

非常常见（10％或更多）：转氨酶升高（天冬氨酸转氨酶增加，丙氨酸转氨酶增加，转氨酶增加，肝功能检查增加，肝衰竭，肝细胞损伤，肝毒性）（41％），胆红素增加（11％） ^[参考]

呼吸道

很常见（10％或更多）：呼吸困难（34％），肺炎（30％），咳嗽（25％） ^[参考]

其他

非常常见（10％或更多）：疲劳/不适（40％），发烧（35％）

常见（1％至10％）：辨别综合症^[参考]

神经系统

非常常见（10％或更多）：头痛（21％），头晕（20％），消化不良（11％）

常见（1％至10％）：后可逆性脑病综合征（PRES） ^[参考]

肾的

非常常见（10％或更多）：肾功能不全（例如，急性肾脏损伤，血肌酐升高，慢性肾脏疾病，少尿，肾脏疾病，肾脏疾病）

衰竭，肾功能不全，肾损伤，肾小管坏死）（19％） ^[参考]

心血管的

非常常见（10％或更高）：低血压（30％），高血压（10％）

常见（1％至10％）：延长QT间隔，心力衰竭（例如，心力衰竭，充血性心力衰竭，心肌病，心脏肥大，慢性左心衰竭，射血分数降低），心包积液，心包炎^[参考]

皮肤科

很常见（10％或更多）：皮疹（30％） ^[参考]

胃肠道

非常常见（10％或更多）：非感染性腹泻（34％），恶心（27％），口腔炎（26％），呕吐（20％），腹痛（例如腹部不适，腹痛，下腹痛，腹部上肢疼痛，上腹部不适，胃肠道疼痛）（17％） ^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

成人急性粒细胞白血病的常用剂量

每天口服120 mg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性

评论：
-响应可能会延迟。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，应将患者治疗至少6个月，以便有时间进行临床反应。
-根据血液或骨髓中FLT3突变的存在，选择用这种药物治疗AML的患者。

用途：用于治疗患有FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）突变的复发性或难治性急性髓细胞性白血病（AML）的成年患者。

肾脏剂量调整

数据不可用

肝剂量调整

数据不可用

剂量调整

毒性的剂量修改：
鉴别综合症：
-如果怀疑存在分化综合征，则应全身应用皮质类固醇激素，并开始进行血流动力学监测，直到症状消失为止，并至少持续3天。
-如果在开始使用糖皮质激素后严重症状持续超过48小时，请中断治疗。
-当症状改善至2级或更低时，恢复治疗。
后可逆性脑病综合征：
-停止治疗。
QTc间隔大于500 MSEC：
-中断治疗；当QTc间隔恢复到基线的30毫秒以内或小于或等于480毫秒时，每天口服一次80 mg可以恢复治疗。
第1天第8天ECG的QTc间隔增加了30毫秒以上
-在第9天与心电图确认；如果确认，则考虑每天口服一次剂量减至80 mg。
胰腺炎：中断治疗直至胰腺炎得到解决；每天一次口服80 mg恢复治疗。
与治疗有关的其他3级或更高毒性：
-中断治疗直至毒性反应恢复为1级；每天一次口服80 mg恢复治疗。

预防措施

美国盒装警告：
-使用该药物治疗的患者会出现分化综合症的症状，如果不治疗可能会致命。
-症状可能包括发烧，呼吸困难，缺氧，肺部浸润，胸膜或心包积液，体重迅速增加或周围水肿，低血压或肾功能不全。
-如果怀疑存在分化综合征，请开始使用糖皮质激素治疗并监测血流动力学直至解决。
-如果怀疑存在分化综合征，请开始使用糖皮质激素治疗并监测血流动力学直至症状消失。

禁忌症：
-对活性成分或任何成分过敏

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

行政建议：
-请勿破碎或压碎片剂。
-该药物可以随食物一起服用或不随食物服用。
-每天大约在同一时间使用这种药物。
-如果在通常的时间错过或未服药，则应在同一天及下一个预定的服药时间前至少12小时尽快给药；第二天恢复正常。
-请勿在12小时内服用2剂。

储存要求：
-将该药物储存在20C至25C（68F至77F）下；允许在15C到30C（59F到86F）之间进行偏移。
-保留在原始容器中。

监控：
-在开始治疗之前，应至少在第一个月每周一次，第二个月每隔一周一次，在治疗期间每月一次，评估血液计数和血液化学成分，包括肌酸磷酸激酶。
-在开始治疗之前，第1周期的第8天和第15天以及接下来的2个周期开始之前，请执行心电图（ECG）。

患者建议：
-每次填充这种药物时，请阅读患者信息标签。
-具有生殖潜力的女性患者在接受治疗时和完成后的6个月内应使用有效的避孕方法。
-如果怀孕或在治疗期间怀疑怀孕，请立即通知您的医疗保健提供者。
-具有生殖潜能的女性伴侣的男性应在治疗期间以及最后一次给药后至少4个月内使用有效的避孕方法。
-在治疗期间及之后至少2个月内请勿母乳喂养。
-立即向您的医疗服务提供者报告癫痫发作，晕厥，意识丧失或精神状态改变。