马来酸格拉斯迪布

介绍

抗肿瘤药；刺猬信号通路抑制剂。 ^{1 2}

马来酸格拉斯地布的用途

急性髓性白血病

与小剂量阿糖胞苷联用，用于治疗≥75岁的患者或合并使用强力诱导化疗的合并症的新诊断的急性髓细胞性白血病（AML）； ^{1 2}被FDA指定为治疗AML的孤儿药。 ⁹

马来酸格拉斯迪布剂量和给药

一般

• 具有潜在生育能力的妇女必须在药物开始前7天内进行妊娠测试。 ¹ （请参阅“胎儿/新生儿发病率和注意事项下的死亡率”。）

• 在开始后约1周评估基线心电图，然后在接下来的2个月中每月评估一次。 ¹一些患者可能需要更频繁和持续的ECG监测。 ¹ （请参阅“注意事项”中的“延长QT间隔”。）

• 在治疗的第一个月，至少在基线时监测CBC，血清电解质浓度以及肾和肝功能。 ¹此后每月监测一次血清电解质浓度和肾功能。 ¹及时处理任何异常情况。 ^1个

• 在基线和临床指示时（例如，如果报告了肌肉骨骼症状）监测血清CK。 ^1个

限制发行

通过指定的专业药房和分销商获得glasdegib。 ¹⁰通过[Web]一起咨询辉瑞肿瘤学或致电877-744-5675了解特定的可用性信息。 ¹⁰

行政

口头管理

每天大约一次在不考虑食物的情况下每天口服一次。 ¹片吞咽片；不拆，粉碎，或咀嚼。 ^1个

如果错过了剂量，建议患者在记住时尽快服用，除非距下一个剂量<12小时。如果在下一个预定的剂量之前仍少于12小时，则跳过漏服的剂量，并在常规的预定时间服用下一个剂量。 ¹不要在12小时内服用2剂。 ^1个

如果在服药后出现呕吐，请在有规律的时间服用下一剂。 ¹请勿追加剂量来代替呕吐物。 ^1个

剂量

可作为马来酸格拉斯地布；剂量以glasdegib表示。 ^1个

大人

急性髓性白血病

口服

在每个28天周期的第1-10天，每天1到28天每天100 mg联合阿糖胞苷20 mg sub-Q每天两次。 ^1个

继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。 ¹制造商建议至少治疗6个周期，以实现临床反应。 ^1个

毒性或药物相互作用的剂量修改

不良反应可能需要暂时中断和/或降低剂量的格拉斯地布和/或阿糖胞苷。 ^1个

QT间隔时间延长

在表1中描述了使用glasdegib和低剂量阿糖胞苷疗法进行QT间隔延长的推荐剂量修改^。1 （另请参见“注意事项”下的QT间隔延长）。

血液毒性

glasdegib和小剂量阿糖胞苷治疗与血液学毒性有关的不良反应可能需要中止治疗，如表2所述^。1

非血液学毒性

glasdegib和小剂量阿糖胞苷治疗与3或4级非血液学毒性有关的不良反应可能需要暂时中断和/或降低剂量或停止治疗，如表3所述^{。1 6}

与CYP3A4诱导剂同时使用

避免与中度或强效CYP3A4诱导剂同时使用;如果不能避免使用中度CYP3A4诱导剂，则增加glasdegib的剂量。 ¹ （请参阅相互作用下影响肝微粒体酶的药物。）

特殊人群

没有基于年龄，性别，种族或体重的具体剂量建议。 ^1个

肝功能不全

没有针对肝功能不全患者的具体剂量建议。 ¹ （请参阅“小心肝功能障碍”。）

肾功能不全

没有针对轻度至重度肾功能不全患者的具体剂量建议。 ¹未在需要血液透析的终末期肾病（ESRD）患者中进行研究。 ¹ （请参阅“注意肾功能不全”。）

老年患者

没有针对老年患者的具体剂量建议。 ¹ （请参阅“谨慎使用老年病”。）

马来酸格拉斯迪布的注意事项

禁忌症

• 制造商声明未知。 ^1个

警告/注意事项

警告事项

胎儿/新生儿发病率和死亡率。

可能造成胎儿伤害，包括胚胎胎儿死亡或严重的出生缺陷；暴露于动物的致畸性，胚胎毒性和胎儿毒性低于建议的日剂量下的人类暴露。 ¹ （请参阅盒​​装警告。）

治疗期间避免怀孕。 ¹在开始glasdegib之前，对有生育潜力≤7天的妇女的妊娠状况进行验证。 ¹建议有生育能力的妇女在治疗期间以及停药后至少30天使用有效的避孕方法。 ^1个

由于可能会通过精液暴露，因此建议男性患者（包括接受输精管切除术的患者）在停药期间以及停药后至少30天与孕妇或有生育能力的妇女进行性接触。 ¹建议男性在停药后以及停药后至少30天不要捐精液。 ^1个

由于孕妇可能会因输血而暴露于血液中，因此建议患者在停药期间以及停药后至少30天不要献血或采血。 ^1个

通过致电800-438-1985向制造商报告怀孕期间的任何药物接触情况。 ^1个

其他警告和注意事项

QT间隔时间延长

可能发生QT _c延长和室性心律失常，包括室颤和室性心动过速。 ¹延长似乎以血浆浓度依赖性方式发生。 ^1个

定期监测心电图和血清电解质，并迅速处理任何异常情况。 ¹对于先天性长QT综合征，CHF或电解质异常的患者以及正在接受已知可延长QT间隔的药物的患者，应更频繁地监测ECG。 ¹ （请参见交互。）

男性生育能力受损

根据动物研究，可能会损害男性的生育能力。 ¹对男性生育力的某些影响可能是不可逆的。 ¹ （请参阅对患者的建议。）

特定人群

怀孕

可能造成胎儿伤害。 ¹ （请参阅带框警告，并请注意胎儿/新生儿的发病率和死亡率。）

哺乳期

不知道是否分配到牛奶中。 ¹在治疗期间以及停药后至少30天停止护理。 ^1个

对哺乳婴儿或产奶量的影响未知。 ^1个

儿科用

安全性和有效性尚未确立。 ^1个

老人用

主要疗效研究中的大多数患者≥65岁。 ¹ <65岁以下患者的经验不足，无法确定老年患者与年轻患者的反应是否不同。 ^1个

肝功能不全

轻度肝功能不明显改变的药代动力学。 ¹ Glasdegib在中度和重度肝功能损害中的药代动力学发生了变化。 ¹ （请参阅“药代动力学”下的特殊人群。）

没有针对肝功能损害的具体剂量建议。 ^1个

肾功能不全

轻度肾功能不全不会改变药代动力学。 ¹ （请参阅“药代动力学”下的特殊人群。）

肾功能不全患者无需调整剂量；但是，监测严重肾功能不全的患者的不良反应。 ^1个

未对需要血液透析的ESRD患者进行研究。 ^1个

常见不良反应

贫血， ^{1 2}疲劳， ^{1 2}出血， ¹发热性中性粒细胞减少， ^{1 2}肌肉骨骼疼痛， ¹恶心， ^{1 2}水肿， ^{1 2}血小板减少， ^{1 2}呼吸困难， ^{1 2}食欲下降， ^{1 2}消化不良， ^{1 2}粘膜炎， ¹便秘， ^{1 2}皮疹， ¹腹痛， ¹肺炎， ^{1 2}肾功能不全， ¹发烧， ^{1 2}腹泻， ^{1 2}呕吐， ^{1 2}咳嗽， ^{1 2}头晕， ^{1 2}肌肉痉挛， ^{1 2}血小板减少， ¹体重减轻， ¹房性心律失常^，1个胸痛^，1个头痛^，1个低钠血症^，1降低白细胞计数^，1个增加肌酸酐浓度^，1个低钠血症^，1个低镁血症^，1个增加转氨酶（即，ALT，AST）的浓度^，1胆红素增加浓度^，1增加碱性磷酸酶浓度^，1个高钾血症^，1个增加CK浓度^，1个低钾血症。 ^1个

马来酸格拉斯迪布的相互作用

主要由CYP3A4代谢，由CYP2C8和UGT1A9贡献较小。 ^1个

P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌抗性蛋白（BCRP）的体外底物。 ^1个

不抑制CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6或3A，也不诱导CYP1A2、2B6或3A。 ^1个

在体外，抑制P-gp，BCRP，多药和毒素挤出转运蛋白（MATE）1和MATE2K；不抑制有机阴离子转运蛋白（OATP）1B1，OATP1B3，有机阴离子转运体（OAT）1，OAT3，或有机阳离子转运蛋白（OCT）2. ¹

影响肝微粒体酶的药物

潜在的CYP3A抑制剂：可能的药代动力学相互作用（增加glasdegib的血药浓度和不良反应的风险）。 ¹考虑使用非有效CYP3A抑制剂的药物替代治疗;如果不能避免同时使用，请监测glasdegib的不良反应。 ^1个

中度或强效CYP3A诱导剂：可能的药代动力学相互作用（降低的glasdegib血浆浓度和可能的疗效降低）。 ¹避免同时使用。 ¹如果不能避免同时使用中度CYP3A4诱导剂，则将glasdegib的剂量从每天一次100 mg增加至200 mg或从每天一次50 mg增加至100 mg。中度CYP3A4诱导剂停用后7天，5月¹日恢复先前的glasdegib剂量。 ^1个

延长QT间隔的药物

潜在的药理相互作用（增加QT间隔延长的风险）。 ¹考虑用不延长QT间隔的药物进行替代治疗。 ¹如果无法避免同时使用，请监控QT间隔延长。 ¹ （请参阅“注意事项”中的“延长QT间隔”。）

特殊药物

马来酸格拉斯迪布药代动力学

吸收性

生物利用度

77％。 ^1个

每天一次，在5-600 mg的剂量范围内，全身暴露和峰值浓度与剂量成正比。 ^1个

口服后达到峰值浓度1.3-1.8小时。 ^1个

稳态浓度在8天内达到，累积中位数比率为1.2–2.5。 ^1个

餐饮

高脂，高热量的膳食可降低峰值浓度和AUC；在临床上不重要。 ^{1 3 7}

特殊人群

轻度肝功能不全（总胆红素浓度在ULN的1–1.5倍或AST浓度超过ULN，总胆红素浓度不超过ULN的情况下）：对格拉斯迪布药代动力学没有临床重要影响。 ^1个

中度肝功能不全（Child-Pugh B级）：Glasdegib AUC增加了11％。 ^1个

严重肝功能不全（Child-Pugh C级）：Glasdegib AUC降低了24％。 ^1个

轻度肾功能不全（Cl _cr约60–89 mL /分钟）：对glasdegib药代动力学没有临床重要影响。 ^1个

中度（eGFR 30-59 mL /分钟，每1.73 m ² ）或重度（eGFR 15-29 mL /分钟，每1.73 m ² ）肾功能不全：Glasdegib AUC增加2.1倍。 ^{1 6}

需要血液透析的ESRD：未研究。 ^1个

分配

血浆蛋白结合

91％。 ^1个

消除

代谢

主要由CYP3A4（60–80％）代谢，而CYP2C8（2–20％）和UGT1A9则有少量贡献。 ^{1 3}

不变的药物是血浆中循环的主要成分。未鉴定出活性代谢物。 ³

淘汰路线

消除了尿液（49％，未改变药物为17％）和粪便（42％，未改变药物为20％）。 ^{1 3}

半衰期

17.4小时。 ^1个

稳定性

存储

口服

平板电脑

20–25°C（可能暴露于15–30°C）。 ^1个

动作

• 通过选择性结合并抑制与刺猬蛋白信号转导有关的跨膜蛋白来抑制刺猬蛋白途径。 ^{1 2 8}

• 刺猬信号通路在胚胎器官和组织发育中起重要作用。也是成人组织和干细胞维持的关键调节剂。 ^1个

• 刺猬信号通路的异常激活牵涉到一些恶性肿瘤的发展，包括血液系统恶性肿瘤。 ^{4 5 8}

• 平滑化的激活导致神经胶质瘤（GLI）锌指转录因子的激活，后者调节基因转录。 ^{4 5 8}

• Glasdegib通过抑制平滑化来抑制激活转录因子GLI1的表达。 ³

给病人的建议

• 指导患者阅读制造商患者信息的重要性。 ^1个

• 有胎儿伤害的危险。 ¹必须建议有生育能力的妇女在格拉斯德布治疗期间以及停药后至少30天使用有效的避孕方法（请参阅“胎儿/新生儿发病率和注意事项下的死亡率”）；在开始治疗之前获得妊娠试验的重要性。 ¹如果怀疑或证实怀孕，建议接受glasdegib的女性患者和男性伴侣应与临床医生联系。 ^1个

• 孕妇或有生育能力的妇女通过精液暴露于格拉斯地布的风险。 ¹建议在与孕妇或有生育能力的妇女发生性关系时，建议接受格拉斯德布的男性（包括接受输精管切除术的男性）使用避孕套；在glasdegib治疗期间以及停药后至少30天需要采取这些避孕措施。 ¹劝告男性在格拉斯迪布治疗期间以及停药后至少30天不要捐赠精液。 ^1个

• 建议患者在接受格拉斯迪布治疗期间以及停药后至少30天避免捐赠血液或血液制品的重要性。 ^1个

• 哺乳婴儿发生严重不良反应的风险。 ¹建议女性在格拉斯德布治疗期间以及停药后至少30天避免母乳喂养的重要性。 ^1个

• 向有生殖能力的男人建议glasdegib可能会引起生育问题，并与他们的临床医生讨论有关生育的任何问题的重要性。 ^1个

• QT间期延长的风险。 ¹告知患者可能指示QT间隔延长的体征和症状的重要性；建议患者如果遇到晕厥，晕厥前，头晕或心，请立即联系临床医生。 ^1个

• 告知临床医生现有或预期的伴随疗法，包括处方药和非处方药，饮食或草药补品以及任何伴随疾病。 ^1个

• 告知患者其他重要的预防信息的重要性。 ¹ （请参阅注意事项。）

准备工作

市售药物制剂中的赋形剂可能对某些个体具有重要的临床意义。有关详细信息，请咨询特定的产品标签。

有关一种或多种这些制剂短缺的信息，请咨询ASHP药物短缺资源中心。

glasdegib的分布受到限制。 ¹⁰ （请参阅“剂量和管理”中的“限制分发”。）

对于消费者

适用于glasdegib：口服片剂

需要立即就医的副作用

glasdegib连同其所需的作用可能会导致某些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用glasdegib时，请立即与您的医生联系，检查是否有以下任何副作用：

比较普遍;普遍上

• 黑色柏油凳
• 牙龈出血
• 尿液或大便中有血
• 胸痛
• 发冷
• 混乱
• 咳嗽
• 咳血
• 尿频或尿量减少
• 呼吸困难或劳累
• 吞咽困难
• 头晕或昏厥
• 睡意
• 口干
• 晕倒
• 快，慢或不规则心跳
• 发热
• 头痛
• 血压升高
• 月经量增加或阴道流血
• 口渴
• 头昏眼花
• 食欲不振
• 意识丧失
• 下背部或侧面疼痛
• 情绪或精神变化
• 肌肉疼痛或抽筋
• 肌肉痉挛（手足抽搐）或抽搐发作
• 恶心
• 紧张
• 流鼻血
• 手，脚或嘴唇麻木或刺痛
• 排尿困难或困难
• 皮肤苍白
• 麻痹
• 查明皮肤上的红色斑点
• 跳动的心跳
• 伤口长期出血
• 快速，浅呼吸
• 红色或黑色，柏油样凳子
• 红色或深棕色尿液
• 癫痫发作
• 打喷嚏
• 咽喉痛
• 肚子痛
• 脸，手，脚踝或小腿肿胀
• 胸闷
• 发抖
• 劳累呼吸困难
• 口腔溃疡，疮或白斑
• 异常出血或瘀伤
• 异常疲倦或虚弱
• 呕吐
• 腿无力或沉重
• 体重增加

不需要立即就医的副作用

glasdegib可能会发生某些副作用，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 骨骼或肌肉疼痛
• 口味改变
• 便秘
• 嘴唇破裂
• 食欲下降
• 腹泻
• 牙齿松动
• 味觉丧失
• 皮疹
• 稀疏或脱发
• 牙疼

对于医疗保健专业人员

适用于glasdegib：口服片剂

血液学

非常常见（10％或更多）：贫血（43％），出血（例如瘀点，鼻出血，血肿，挫伤，直肠出血，肛门出血，瘀斑，牙龈出血，血尿，口腔出血，紫癜，脑出血，眼挫伤，眼出血，胃出血，胃肠道出血，呕血，咯血，植入部位血肿，注射部位瘀伤，腹膜后血肿，血栓性血小板减少性紫癜，气管出血，结膜出血，弥散性血管内凝血，眼睑血肿，痔疮下消化道出血，视网膜出血，硬膜下血肿）（36％），发热性中性粒细胞减少症（31％0，血小板减少症（30％），血小板计数下降（15％），白细胞计数下降（11％） ^[参考]

肌肉骨骼

非常常见（10％或更多）：肌肉骨骼疼痛（例如，四肢疼痛，关节痛，背部疼痛，肌痛，肌肉骨骼疼痛，肌肉骨骼胸痛，颈部疼痛，骨痛（30％），肌酸磷酸激酶（CPK）增加（16 ％），肌肉紧绷/痉挛（15％） ^[参考]

新陈代谢

非常常见（10％或更多）：低钠血症（54％），低镁血症（33％），浮肿（例如外周水肿，浮肿，体液过多，体液retention留，面部浮肿）（30％），食欲下降（21％） ，低血钾（15％），减肥（13％） ^[参考]

肝的

非常常见（10％或更多）：AST增加（28％），碱性磷酸酶增加（23％） ^[参考]

呼吸道

非常常见（10％或更多）：呼吸困难（例如，呼吸困难，低氧，支气管痉挛，呼吸衰竭（23％），肺炎（例如，肺炎，肺炎吸入，肺部感染）（19％），咳嗽（18％） ^[参考]

其他

非常常见（10％或更多）：乏力/疲劳（36％），发热（18％） ^[参考]

神经系统

非常常见（10％或更多）：味觉异常/失语症（21％），头晕（18％），头痛（12％） ^[参考]

肾的

非常常见（10％或更多）：肌酐增加（96％），肾功能不全（例如，急性肾损伤，血肌酐增加，少尿，肾衰竭）（19％） ^[参考]

心血管的

非常常见（10％或更多）：房性心律失常（例如房颤，心动过缓，心动过速，窦性心动过速）（13％），胸痛（例如胸痛，非心源性胸痛）（12％）

常见（1％至10％）：QT间隔延长^[参考]

皮肤科

非常常见（10％或更多）：皮疹（例如皮疹，瘙痒，红斑，皮肤溃疡，斑丘疹，瘙痒性皮疹（20％）

常见（1％至10％）：脱发^[参考]

胃肠道

非常常见（10％或更多）：恶心（29％），粘膜炎（例如，粘膜炎症，口咽痛，口腔炎，肛门溃疡，牙龈疼痛，喉头炎症，食道炎，口腔疼痛，口疮，口腔溃疡，咽喉炎） （21％），便秘（20％），腹泻（18％），呕吐（18％）

常见（1％至10％）：牙齿松动，牙痛^[Ref]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

成人急性粒细胞白血病的常用剂量

在没有不可接受的毒性或疾病控制丧失的情况下，在每个28天周期的第1天到第10天，每天1到28天口服一次100 mg联合阿糖胞苷20 mg在每天28天到第10天的每天2次皮下注射。对于没有不可接受的毒性的患者，至少治疗6个周期以留出时间进行临床反应

用途：该药物与小剂量阿糖胞苷合用，用于治疗75岁或以上或患有合并症而不能使用强化诱导化疗的成年患者的新诊断的急性髓细胞性白血病（AML）

急性粒细胞白血病的常规老年剂量

在没有不可接受的毒性或疾病控制丧失的情况下，在每个28天周期的第1天到第10天，每天1到28天口服一次100 mg联合阿糖胞苷20 mg在每天28天到第10天的每天2次皮下注射。对于没有不可接受的毒性的患者，至少治疗6个周期以留出时间进行临床反应

用途：该药物与小剂量阿糖胞苷合用，用于治疗75岁或以上或患有合并症而不能使用强化诱导化疗的成年患者的新诊断的急性髓细胞性白血病（AML）

肾脏剂量调整

轻至中度肾功能不全：不建议调整。
严重肾功能不全：无可用数据

肝剂量调整

轻度肝功能不全：不建议调整。
中度至重度肝功能损害：无可用数据

剂量调整

不良反应的推荐剂量修改：
至少2种独立心电图（ECGS）的QTC间隔延长：
-QTc间隔大于480毫秒至500毫秒：按照临床指示评估电解质水平；审查和调整具有已知QTc间隔延长作用的伴随药物;在QTc延长的时间小于或等于480毫秒后，至少每周监测心电图2周。
-QTc间隔大于500毫秒：根据临床指标评估电解质水平并补充；审查和调整具有已知QTc间隔延长作用的伴随药物;中断治疗；当QTc间隔恢复到基线的30 ms内或小于或等于480 ms时，每天以50 mg的减量剂量恢复治疗；解决QTc延长后，至少每周监测心电图2周；如果可以确定QTc延长的替代病因，请考虑将剂量增加至每天100 mg。
-QTc间隔延长伴有危及生命的心律失常：永久停止治疗。
血液毒性：
-在没有疾病的情况下，血小板低于10 GI / L的时间超过42天：永久停用该药物和小剂量阿糖胞苷。
-在没有疾病的情况下，嗜中性粒细胞计数低于0.5 GI / L的时间超过42天：永久停用该药物和小剂量阿糖胞苷。
非血液毒性：
-第3级：中断此药和/或小剂量阿糖胞苷，直至症状减轻至轻度或恢复至基线；以相同剂量或以50毫克的减量剂量恢复该药物；以相同剂量或降低剂量的10或15 mg恢复小剂量阿糖胞苷；如果再次出现毒性反应，则停用该药和小剂量阿糖胞苷；如果毒性仅归因于该药物，则低剂量阿糖胞苷可以继续使用。
-第4级：永久停用此药和小剂量阿糖胞苷。

预防措施

美国盒装警告：
-该药物在动物中具有胚胎毒性，胎儿毒性和致畸性；因此，预期会导致人类严重的先天缺陷和/或胚胎胎儿死亡。
-在开始治疗之前，验证具有生殖潜力的女性的怀孕状况。
-建议有生育潜力的女性在治疗期间以及术后至少30天使用有效避孕措施。
-建议男性在治疗过程中以及之后至少30天，通过精液接触这种药物的潜在风险，并与有生殖潜能的怀孕伴侣或女性伴侣使用避孕套。

禁忌症：
-没有

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

行政建议：
-该药物可以随食物一起服用或不随食物服用。
-请勿分裂，分裂或压碎药片。
-每天在同一时间进行管理。
-如果呕吐，请勿再服用替代剂量；等待下一次预定的剂量到期。
-如果在通常的时间错过或未服药，请尽快且在下一次计划的服药前至少12小时施药。第二天返回正常时间表。
-请勿在12小时内服用2剂。

储存要求：
-储存在20C至25C（68F至77F）;允许在15C到30C（59F到86F）之间进行偏移。

监控：
-在开始治疗之前以及第一个月每周至少一次评估全血细胞计数，电解质，肾和肝功能。
-在治疗期间每月监测一次电解质和肾功能。
-在开始治疗之前以及此后的临床指示（例如，如果报告了肌肉症状），请获取血清肌酸激酶水平。
-在开始治疗前，开始治疗后约1周监测心电图（ECG），然后在接下来的2个月每月监测一次心电图，以评估QTc延长。如果异常，请重复ECG。一些患者可能需要更频繁和持续的ECG监测。

患者建议：
-这种药物会伤害发育中的胎儿。具有生殖潜力的雄性和雌性在治疗期间以及最后一次服药后至少30天应使用适当的避孕措施。
-在治疗期间以及最后一次给药后至少30天不要母乳喂养。
-在治疗期间以及最后一剂之后至少30天，请勿捐赠血液或血液制品。
-如果您遇到晕厥，晕厥前症状和心，请立即与您的医疗服务提供者联系。