Hiberix

Hiberix的适应症和用法

Hiberix可用于预防由b型流感嗜血杆菌引起的侵袭性疾病的主动免疫。 Hiberix被批准用于6周至4岁（5岁生日之前）的儿童。

Hiberix有效性的评估是基于儿童的免疫应答，该免疫应答使用血清学终点来预测对b型流感嗜血杆菌引起的侵袭性疾病的防护[请参见临床药理学（ 12.1 ），临床研究（ 14.1 ）]。

Hiberix剂量和管理

重组

Hiberix仅可与随附的盐水稀释剂一起复原。重组疫苗应为透明无色溶液。只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。如果存在以上任何一种情况，则不应接种疫苗。

图1.清洗两个样品瓶塞。从随附的小瓶中取出0.6 mL盐水稀释剂。	图2.将0.6 mL盐水稀释剂转移到冻干的疫苗瓶中。	图3.摇匀小瓶。	图4.复溶后，取出0.5 mL复溶的疫苗并肌肉内给药。

为每个人使用单独的无菌针头和无菌注射器。

重新配制后，立即施用Hiberix或将其冷藏保存在2°至8°C（36°至46°F）之间，并在24小时内施用。如果未立即接种疫苗，请在接种前再次摇匀溶液。

行政

仅用于肌肉注射。

通过肌内注射到大腿或三角肌的前外侧，以单剂量（0.5 mL）的形式施用Hiberix。

请勿静脉内，皮内或皮下施用本产品。

如果将Hiberix与其他可注射疫苗同时给药，应使用单独的注射器在不同的注射部位给予它们。 Hiberix不应在同一注射器或小瓶中与任何其他疫苗混合。

剂量和时间表

Hiberix以4剂量系列（每次剂量0.5mL）的方式通过肌肉注射给药。该系列包括在2、4和6个月大时进行3剂的初次免疫过程，然后在15到18个月大时进行加强剂量。首剂可早于6周龄服用。

剂型和优势

Hiberix是一种注射溶液，以单剂量冻干疫苗小瓶的形式提供，可与随附的盐水稀释剂小瓶一起重构。复溶后的单剂量为0.5 mL。

禁忌症

预先注射任何含流感嗜血杆菌b型或破伤风类毒素的疫苗或疫苗的任何成分后，严重的过敏反应（例如，过敏反应）是Hiberix的禁忌症[见说明（ 11 ）] 。

警告和注意事项

格林-巴雷综合征

如果在收到先前含破伤风类毒素疫苗的六周内发生了格林-巴利综合症，则决定是否购买任何含破伤风类毒素的疫苗，包括Hiberix，应基于对潜在益处和潜在风险的仔细考虑。

昏厥

晕厥（晕倒）可能与注射疫苗（包括Hiberix）的给药有关。晕厥可伴有短暂的神经系统症状，例如视觉障碍，感觉异常和强直-阵挛性四肢运动。应采取适当措施避免跌倒受伤，并在晕厥后恢复脑灌注。

早产儿呼吸暂停

在一些早产婴儿中观察到了肌肉注射后的呼吸暂停。关于何时向早产婴儿施用肌肉注射疫苗（包括Hiberix）的决定应基于对单个婴儿的医疗状况以及接种疫苗的潜在益处和可能的风险的考虑。

预防和管理过敏性疫苗反应

给药前，医疗保健提供者应查看患者的免疫史，以了解可能的疫苗超敏性。如果发生急性过敏反应，必须立即提供用于控制立即过敏反应的肾上腺素和其他合适的药物。

免疫能力改变

尚未评估Hiberix在免疫抑制儿童中的安全性和有效性。如果将Hiberix应用于免疫抑制的儿童，包括接受免疫抑制治疗的儿童，则可能无法获得预期的免疫反应。

干扰实验室测试

在收到包含Hiberix的B型流感疫苗后1至2周内，尿液抗原检测对B型流感嗜血杆菌引起的疑似疾病可能没有诊断价值[见药物相互作用（ 7.1 ）] 。

破伤风免疫

Hiberix的免疫不能代替常规的破伤风免疫。

不良反应

临床试验经验

因为临床试验是在广泛不同的条件下进行的，所以不能将疫苗的临床试验中观察到的不良反应率与另一种疫苗的临床试验中的发生率直接比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。 Hiberix的广泛使用可能会揭示出临床试验中未观察到的不良反应。

在整个临床试验中，常见的不良反应（≥20％）为注射部位的疼痛和充血，烦躁，嗜睡，发烧，食欲不振，烦躁不安和烦躁不安。

研究1：在美国进行的一项随机对照临床试验中，为儿童接种了Hiberix（n = 2,963），这是美国许可的单价嗜血杆菌b结合疫苗（对照PRP-T）（Sanofi Pasteur SA）（n = 520） ），或美国许可的白喉和破伤风类毒素与无细胞百日咳的联合感染，灭活的脊髓灰质炎病毒和嗜血杆菌b结合疫苗（DTaP-IPV / Hib）（Sanofi Pasteur Ltd。）（n = 520），分别在第2、4和6个月年龄。 Hiberix和Control PRP-T（Sanofi Pasteur SA）与PEDIARIX（DTaP-HBV-IPV）[白喉和破伤风类毒素和吸附的脱细胞百日咳，乙型肝炎（重组）和脊髓灰质炎病毒灭活疫苗]和肺炎球菌13价结合疫苗同时给药（PCV13）（Wyeth Pharmaceuticals Inc.）分别与剂量1、2和3和ROTARIX [轮状病毒疫苗，活，口服]与剂量1和2一起使用。DTaP-IPV/ Hib与PCV13和ENGERIX-B [乙型肝炎]并用疫苗（重组）]，剂量1、2和3以及ROTARIX剂量1和2。如果接种了出生剂量的乙型肝炎疫苗，则ENGERIX-B剂量为1和3。在总人群中，占51.2％是男性；白人占61％，亚裔占8％，黑人占9％，其他种族/族裔占22％。

在研究1中，儿童接受了加强剂量的Hiberix（n = 2,336），嗜血杆菌b结合疫苗（对照PRP-T）（Sanofi Pasteur SA）（n = 435）或白喉和破伤风类毒素与无细胞百日咳的组合在第2、2和4点进行初次疫苗接种后15至18个月大（平均年龄：15.6个月）的吸附性灭活脊髓灰质炎病毒和嗜血性乙型肝炎疫苗（DTaP-IPV / Hib）（Sanofi Pasteur Ltd。）（n = 400）。 6个月大时使用相同的疫苗。将Hiberix和Control PRP-T（Sanofi Pasteur SA）的加强剂量与INFANRIX（DTaP）[白喉和破伤风类毒素以及吸附的脱细胞百日咳疫苗同时给药

在另外7项临床研究中，首次接种Hiberix（n = 530），Haemophilus b Conjugate疫苗（Control PRP-T）（Sanofi Pasteur SA）（n = 235），Haemophilus b Conjugate的初次疫苗接种后，有1,008名儿童接受了Hiberix的增强剂量。疫苗（Merck＆Co.，Inc.）（n = 26）或嗜血杆菌b结合疫苗（Wyeth Pharmaceuticals Inc。）（在美国不再许可，n = 217）。没有一个研究包括一个比较组，该组接受了美国许可的嗜血杆菌b结合疫苗的加强剂量。在欧洲，加拿大和拉丁美洲进行了研究。在这些研究中，加强接种Hiberix时受试者的平均年龄为16到19个月。接种疫苗时，有172名（17.1％）受试者年龄为11至14个月，有642名（63.7％）受试者年龄为15至18个月，有194名（19.2％）受试者为19至25个月。大约一半的受试者是男性。在可获得种族/民族信息的受试者中，几乎所有受试者都是白人。

在这7项研究中，Hiberix与下列美国许可的疫苗之一的非美国制剂（每剂含2.5 mg 2-苯氧基乙醇作为防腐剂）同时给药：INFANRIX（DTaP）[白喉和破伤风类毒素以及吸附的脱细胞百日咳疫苗]，KINRIX（DTaP-IPV）[白喉和破伤风类毒素和无细胞百日咳吸附和灭活的脊髓灰质炎病毒疫苗]或PEDIARIX（DTaP-HBV-IPV）。在研究中，DTaP-IPV和DTaP-HBV-IPV是在美国未批准的给药方案中给药的。一些受试者与Hiberix一起接受了DTaP-HBV（GlaxoSmithKline Biologicals，在美国未获得许可）。

主动不良反应

表1和表2分别显示了报告的初次和加强接种后研究1引起的局部反应和一般不良反应的发生频率。

n =可获得安全性数据的所有受试者。

a在接种后的4天内定义为接种日和接下来的3天内。

b Hiberix或对照PRP-T（Sanofi Pasteur SA）的每剂（剂量1、2和3）均与PEDIARIX（DTaP-HBV-IPV）和PCV13一同给药。剂量1和2与ROTARIX并用。

c DTaP-IPV / Hib的每剂（1、2和3剂量）与PCV13和ENGERIX-B与1、2和3剂量以及ROTARIX与1和2剂量同时给药。接种疫苗，ENGERIX-B接种剂量1和3。

d研究1：NCT01000974。

e Hiberix，Control PRP-T或DTaP-IPV / Hib在注射部位的局部反应。

f 3级疼痛定义为肢体移动/自发疼痛时哭泣。

g 3级易怒性定义为无法缓解/阻止正常活动的哭泣。

h 3级嗜睡定义为被阻止的正常日常活动。

i 3级食欲不振被定义为根本没有进食。

j发热定义为≥100.4°F（≥38.0°C）； 3级发烧的定义为直肠> 103.1°F（> 39.5°C）。

n =可获得安全性数据的所有受试者。

受试者在2、4和6个月大时接受了与加强剂量相同的疫苗接种。

a在接种后的4天内定义为接种日和接下来的3天内。

b将Hiberix和Control PRP-T（Sanofi Pasteur SA）的加强剂量与INFANRIX（DTaP）并用。

c研究1：NCT01000974。

d 3级疼痛定义为肢体移动/自发疼痛时哭泣。

3级发红，肿胀定义为> 20 mm。

3级易怒性定义为无法缓解/阻止正常活动的哭泣。

3级嗜睡定义为无法正常进行日常活动。

食欲不振的3级定义为根本没有进食。

3级发烧定义为> 102.2°F（> 39.0°C）腋窝。

e Hiberix，Control PRP-T或DTaP-IPV / Hib在注射部位的局部反应。

f发烧定义为腋下温度≥99.5°F（≥37.5°C）。

在德国进行的一项开放标签，多中心研究中（研究2），有371名儿童接受了Hiberix的加强剂量和DTaP-HBV-IPV的联合给药。接种疫苗时的平均年龄为16个月。这项研究的受试者以前曾接受过Hiberix（n = 92），Control PRP-T（Sanofi Pasteur SA）（n = 96）或Haemophilus b Conjugate疫苗（Wyeth Pharmaceuticals Inc。）（在美国）（n = 183）。先前所有受试者均接受3剂DTaP-HBV-IPV。表3列出了报告的引起局部反应和一般不良反应的频率。

n =可获得安全性数据的所有受试者。

a在接种后的4天内定义为接种日和接下来的3天内。

b在这项研究中，92位受试者先前接受了3剂量的Hiberix，96位受试者先前接受了3剂量的对照PRP-T（Sanofi Pasteur SA），183位受试者先前接受了3剂量的嗜血杆菌b不再获得许可的共轭疫苗在美国

c在这项研究中，将DTaP-HBV-IPV给予以前接受过3剂DTaP-HBV-IPV的受试者。在美国，PEDIARIX被批准用作3剂量的主要药物系列。在美国未批准连续第四次使用

d Hiberix在注射部位的局部反应。

e 3级发红或肿胀定义为> 20 mm。

f 3级疼痛定义为肢体移动时导致哭泣。

g发烧定义为直肠≥100.4°F（≥38.0°C）或腋，口腔或鼓膜≥99.5°F（≥37.5°C）； 3级发烧定义为直肠> 103.1°F（> 39.5°C）或腋窝，口腔或鼓膜> 102.2°F（> 39.0°C）。

h 3级大惊小怪定义为持续哭泣且无法缓解。

i这些症状的3级定义为妨碍正常的日常活动。

严重不良反应

在研究1中，在2,963名接受Hiberix并在2、4和6个月大时共同接种疫苗的受试者中，有一位经历了严重的不良反应，与疫苗接种相关，并且没有其他可能的原因（给药后第14天惊厥1）。 2336名受试者同时接受了Hiberix和INFANRIX的加强剂量治疗，发生了严重的不良反应，与疫苗接种有关，并且没有其他可能的原因（剂量4后第1天出现新的高热惊厥）。

在另外7项研究中，在1,008名受试者中，有2名报告了在用Hiberix加强免疫后的31天内发生了严重的不良反应。一名受试者在疫苗接种后9天出现双侧肺炎，一名受试者在疫苗接种后18天意外摄入药物后出现乏力。

上市后经验

除了有关Hiberix的临床试验报告外，在批准使用Hiberix的过程中还发现了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此无法可靠地估计其发生频率或建立与疫苗接种的因果关系。

一般疾病和管理场所状况

接种肢广泛肿胀，注射部位硬结。

免疫系统疾病

过敏反应（包括过敏反应和类过敏反应），血管性水肿。

神经系统疾病

抽搐（有或没有发烧），低渗性低反应性发作（即，低渗性突然发作，反应性低下以及苍白或发），对注射的嗜睡，晕厥或血管迷走神经反应。

呼吸系统，胸部和纵隔疾病

呼吸暂停[见警告和注意事项（ 5.3 ）] 。

皮肤和皮下组织疾病

皮疹，荨麻疹。

药物相互作用

干扰实验室测试

在某些疫苗接种者的尿液中发现了源自嗜血杆菌b共轭疫苗的嗜血杆菌b荚膜多糖。 1在收到包含Hiberix的包含B型流感病毒的疫苗后的1到2周内，尿液抗原检测可能不会对B型流感嗜血杆菌引起的疾病具有诊断价值[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）] 。

伴随疫苗管理

在临床研究中，Hiberix与常规推荐的儿科疫苗同时给药[见临床研究（14.2）]。

免疫抑制疗法

免疫抑制疗法，包括放射，抗代谢物，烷化剂，细胞毒性药物和皮质类固醇（使用剂量大于生理剂量），可能会降低对Hiberix的免疫反应。

在特定人群中的使用

怀孕

Hiberix未被批准用于5岁及以上的个人。没有Hiberix的人类或动物数据可用于评估怀孕期间与疫苗相关的风险。

哺乳期

Hiberix未被批准用于5岁及以上的个人。没有人类或动物数据可用来评估Hiberix对产奶量，其在母乳中的存在或其对母乳喂养婴儿的影响。

儿科用

尚未确定Hiberix对6周以下儿童和5至16岁儿童的安全性和有效性。

Hiberix说明

Hiberix [嗜血杆菌b缀合物疫苗（破伤风类毒素缀合物）]是一种肌内注射溶液，以无菌，冻干粉形式提供，在使用时与随附的盐水稀释剂一起复溶。 Hiberix包含嗜血杆菌b荚膜多糖（聚核糖基核糖磷酸酯[PRP]），这是一种由b 。流感嗜血杆菌菌株20,752制备的高分子量聚合物，该菌株在合成培养基中生长，该培养基经过热灭活和纯化。由在半合成培养基中生长的破伤风梭状芽胞杆菌制备的破伤风毒素用甲醛解毒并纯化。荚膜多糖与破伤风类毒素共价结合。纯化后，在乳糖作为稳定剂的存在下将缀合物冻干。 Hiberix的稀释剂是装在小瓶中的无菌盐水溶液（0.9％氯化钠）。

复溶后，每0.5毫升剂量配制为包含与约25 mcg破伤风类毒素，12.6毫克乳糖和≤0.5mcg残留甲醛缀合的10 mcg纯化荚膜多糖。

Hiberix不包含防腐剂。

冻干疫苗和盐水稀释瓶塞不是用天然橡胶胶乳制成的。

Hiberix-临床药理学

作用机理

流感嗜血杆菌是革兰氏阴性球菌。引起侵袭性疾病的大多数流感嗜血杆菌菌株均为b型。乙型流感嗜血杆菌可引起侵袭性疾病，例如败血症和脑膜炎。

已经显示出针对多核糖基核糖醇-磷酸酯（抗-PRP）的抗体的特定水平与针对由b型流感嗜血杆菌引起的侵袭性疾病的保护相关。根据被动抗体研究2的数据和未结合的嗜血性流感嗜血杆菌b多糖疫苗3的临床疗效研究，已接受0.15 mcg / mL的抗PRP浓度作为最低保护水平。来自未结合的嗜血杆菌b多糖疫苗功效研究的数据表明，抗PRP浓度≥1.0mcg / mL可以预测至少一年的保护期。 4,5这些抗体水平已被用于评估嗜血杆菌b结合疫苗（包括Hiberix）的有效性。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未对Hiberix的致癌或致突变性或生育能力进行评估。

临床研究

免疫评估

初级系列疫苗接种（剂量1、2和3）

在一项随机对照试验中对Hiberix的免疫原性进行了评估（研究1）。 Hiberix或对照疫苗的接种