异环磷酰胺和梅斯纳注射液

异环磷酰胺和梅斯纳注射液的适应症和用法

异环磷酰胺注射液与某些其他批准的抗肿瘤药联合用于生殖细胞睾丸癌的三线化疗。它应与mesna联合使用以预防出血性膀胱炎。

异环磷酰胺和梅斯纳注射剂量和给药

异环磷酰胺注射液应连续5天以每天每平方米2克1.2克的剂量静脉内给药。每3周或从血液学毒性恢复后重复治疗。

为了预防膀胱毒性，异环磷酰胺注射应每天补充至少2升口服或静脉输液的大量水合作用。应使用梅斯纳（Mesna）减少出血性膀胱炎的发生。异环磷酰胺注射应以缓慢的静脉内输注形式进行，持续至少30分钟。尚未对肝或肾功能不全患者中的异环磷酰胺注射液进行研究[请参见在特定人群中使用（8.6，8.7）] 。

异环磷酰胺溶液可在以下液体中进一步稀释至0.6至20 mg / mL的浓度：

USP 5％葡萄糖注射液

USP 0.9％氯化钠注射液

乳酸林格氏注射液，美国药典

USP无菌注射用水

由于无菌水混合物与其他混合物（5％葡萄糖注射液，0.9％氯化钠注射液和乳酸林格氏液注射液）的稳定性结果基本相同，因此使用大容量的肠胃外玻璃瓶，viaflex袋或PAB™袋包含中等浓度或赋形剂混合物的混合物（例如2.5％葡萄糖注射液，0.45％氯化钠注射液或5％葡萄糖和0.9％氯化钠注射液）也是可以接受的。

异环磷酰胺注射液的构成或构成和进一步稀释的溶液应在24小时内冷藏和使用。含苄醇的溶液会降低异环磷酰胺的稳定性。

只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。

剂型和优势

1克单剂量小瓶

3克单剂量小瓶

禁忌症

下列患者禁用异环磷酰胺：

• 已知对异环磷酰胺的超敏反应。
• 尿流阻塞。

警告和注意事项

骨髓抑制，免疫抑制和感染

异环磷酰胺治疗可能引起骨髓抑制和免疫反应的显着抑制，从而导致严重感染。异环磷酰胺相关的骨髓抑制的致命结果已有报道。异环磷酰胺诱导的骨髓抑制可导致白细胞减少症，中性粒细胞减少症，血小板减少症（伴随较高的出血事件风险）和贫血。给药后第二周内趋于达到白细胞计数的最低点。当异环磷酰胺与其他化疗/血液毒性药物和/或放射疗法联合使用时，经常观察到严重的骨髓抑制。骨髓抑制的风险是剂量依赖性的，与分次给药相比，单次高剂量给药会增加。肾功能降低的患者骨髓抑制的风险也增加。

严重的免疫抑制已导致严重的感染，有时甚至是致命的感染。脓毒症和脓毒性休克也有报道。异环磷酰胺报道的感染包括肺炎，以及其他细菌，真菌，病毒和寄生虫感染。潜伏感染可以重新激活。在异环磷酰胺治疗的患者中，据报道各种病毒感染会重新激活。感染必须适当治疗。在中性粒细胞减少症的某些情况下，由管理医师酌情决定是否应采取抗菌药物预防措施。如果发生嗜中性白血球减少症，必须给予抗生素和/或抗真菌药。建议进行密切的血液学监测。每次给药前以及给药后的适当间隔应获得白细胞（WBC）计数，血小板计数和血红蛋白。除非临床上必须，否则不宜向WBC计数低于2000 / µL和/或血小板计数低于50,000 / µL的患者服用异环磷酰胺。

如果存在感染，严重的免疫抑制或骨髓储备受损的患者，应谨慎给予异环磷酰胺，如白细胞减少症，粒细胞减少症，广泛的骨髓转移灶，既往放疗或先前接受其他细胞毒剂治疗。

中枢神经系统毒性，神经毒性

异环磷酰胺的给药可引起中枢神经系统毒性和其他神经毒性作用。中枢神经系统毒性和其他神经毒性作用的风险需要对患者进行仔细监测。在异环磷酰胺治疗后，已报道了由嗜睡，神志不清，幻觉，视力模糊，精神病行为，锥体束外症状，尿失禁，癫痫发作以及某些情况下的昏迷等神经系统表现。也有与使用异环磷酰胺相关的周围神经病变的报道。

异环磷酰胺的神经毒性可能在首次给药后数小时至几天内显现出来，并且在大多数情况下，异环磷酰胺停药后48至72个小时内会消失。症状可能会持续较长时间。支持疗法应维持到完全解决。有时，恢复尚未完成。已经报道了CNS毒性的致命结果。据报道，经过数次平稳治疗后，CNS毒性复发。如果发生脑病，应停用异环磷酰胺。

由于可能会产生累加效应，因此必须特别注意对中枢神经系统起作用的药物（例如止吐药，镇静剂，麻醉药或抗组胺药），如果有必要，在异环磷酰胺诱发的脑病的情况下应停止使用。

中枢神经系统毒性的表现可能会损害患者操作汽车或其他重型机械的能力。

肾和尿道毒性和影响

异环磷酰胺具有肾毒性和尿毒性。必须在治疗开始之前以及治疗期间和之后评估肾小球和肾小管的肾功能。定期监测尿沉渣中是否存在红细胞和其他尿/肾毒性迹象。

定期监测血清和尿液中的化学物质，包括磷和钾。按照指示进行适当的替代治疗。异环磷酰胺治疗的患者肾实质和肾小管坏死已有报道。据报道，异环磷酰胺治疗可导致急性肾小管坏死，急性肾功能衰竭和慢性肾功能衰竭，并且已有肾毒性致死的报道。

异环磷酰胺给药后肾功能异常（肾小球和肾小管）非常常见。表现包括肾小球滤过率降低，血清肌酐，蛋白尿，酶尿，脊髓炎，氨基酸尿，血尿和糖尿以及肾小管酸中毒增加。还报告了儿童的范可尼综合症，肾renal病和生长发育迟缓以及成人骨软化症。异环磷酰胺已报道类似SIADH的综合征（抗利尿激素分泌不当综合征）的发展。

在治疗期间，停止治疗后数月甚至数年内，肾小管损害可能变得很明显。甚至在异环磷酰胺治疗完成后，肾小球或肾小管功能障碍也可能随时间消退，保持稳定或在数月或数年内进展。

当考虑在已有肾功能不全或肾单位储备减少的患者中使用异环磷酰胺，应仔细权衡异环磷酰胺治疗的风险和预期收益。

尿毒副作用，尤其是出血性膀胱炎，与异环磷酰胺的使用非常普遍相关。预防性使用mesna可以减少这些尿毒作用。

异环磷酰胺已报道需要输血的出血性膀胱炎。出血性膀胱炎的风险是剂量依赖性的，与分次给药相比，单次高剂量给药会增加。据报道，单剂量异环磷酰胺后出血性膀胱炎。膀胱或白消安治疗的既往或伴随放疗可能会增加出血性膀胱炎的风险。

在开始治疗之前，有必要排除或纠正任何尿路阻塞[参见禁忌症（4） ]。

在给药期间或给药后立即，应摄入或输注足够量的液体以促使细菌分解，以降低尿路中毒的风险。每次服用异环磷酰胺前都要进行尿液分析。如果存在镜下血尿（每个高倍视野大于10个RBC），则应停止随后的给药直至完全解决。异环磷酰胺应进一步口服或肠胃外补液。

患有活动性尿路感染的患者应谨慎使用异环磷酰胺。

心脏毒性

异环磷酰胺治疗报告的心脏毒性表现包括：

• 室上或室性心律失常，包括心房/室上性心动过速，房颤，无脉性室性心动过速
• QRS电压降低，ST段或T波变化减小
• 中毒性心肌病，导致心力衰竭，充血和低血压
• 心包积液，纤维性心包炎和心外膜纤维化

异环磷酰胺相关的心脏毒性的致命结果已有报道。

产生心脏毒性作用的风险是剂量依赖性的。在先前或同时接受其他心脏毒性药物治疗或心脏区域放疗以及可能出现肾功能不全的患者中，这种情况会增加。

当将异环磷酰胺用于有心脏毒性危险因素的患者和已有心脏病的患者时，应格外小心。

肺毒性

异环磷酰胺治疗已报告了间质性肺炎，肺纤维化和其他形式的肺毒性。还已经报道了导致呼吸衰竭以及致命后果的肺毒性。监测肺毒性的体征和症状，并按临床指示进行治疗。

继发性恶性肿瘤

异环磷酰胺治疗涉及继发性肿瘤及其前体为后遗症的风险。骨髓增生异常改变（某些进展为急性白血病）的风险增加。使用异环磷酰胺或异环磷酰胺治疗后报告的其他恶性肿瘤包括淋巴瘤，甲状腺癌和肉瘤。

停止化疗后数年可能会发生继发性恶性肿瘤。

静脉阻塞性肝病

已经报道了包括异环磷酰胺在内的化疗引起的静脉闭塞性肝病。

怀孕

对孕妇服用异环磷酰胺可能会造成胎儿伤害。据报道，在怀孕期间接触含异环磷酰胺的化疗方案后，胎儿发育迟缓和新生儿贫血。异环磷酰胺在雄性和雌性生殖细胞中均具有遗传毒性和致突变性。在小鼠，大鼠和兔子中已观察到胚胎毒性和致畸作用，其剂量为人类剂量的0.05至0.075倍。

在异环磷酰胺治疗期间，女性不应怀孕，男性不应生下孩子。此外，男人在治疗结束后最多六个月内不应生孩子。如果在怀孕期间使用该药物，或者如果患者在服用该药物时或在治疗后怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害[参见在特定人群中使用（8.1） ] 。

对生育的影响

异环磷酰胺干扰卵子发生和精子发生。男女都有闭经，无精子症和不育症的报道。不育的发展似乎取决于异环磷酰胺的剂量，治疗的持续时间以及治疗时性腺功能的状态。在某些患者中，无菌可能是不可逆的。

女性患者

据报道异环磷酰胺治疗的患者出现闭经。永久性化学疗法引起的闭经的风险随着年龄的增长而增加。随后在青春期前接受异环磷酰胺治疗的小儿患者可能无法受孕，完成治疗后仍保留卵巢功能的小儿更年期更年期的风险增加。

男性患者

异环磷酰胺治疗的男性可能会出现少精症或无精症。青春期前接受异环磷酰胺治疗的小儿患者通常可能不会出现继发性特征，但可能患有少精症或无精子症。无精症在某些患者中可能是可逆的，尽管在停止治疗后的数年内可能不会发生可逆性。在这些患者中，性功能和性欲通常不受损害。可能会出现某种程度的睾丸萎缩。接受异环磷酰胺治疗的患者随后生下了孩子。

过敏/类过敏反应和交叉敏感性

已报告与异环磷酰胺有关的过敏/类过敏反应。据报道，草氮磷膦细胞毒性剂之间有交叉敏感性。

伤口愈合受损

异环磷酰胺可能会干扰正常的伤口愈合。

护理学

异环磷酰胺从母乳中排出。妇女在用异环磷酰胺治疗期间不得母乳喂养[见特定人群使用（8.3） ]。

不良反应

临床试验的不良反应

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。以下不良反应和不良反应的发生率基于30篇出版物，这些出版物描述了异环磷酰胺作为单药分次给药的临床经验，每疗程总剂量为4至12 g / m 2 。

上市后经验

在上市后的经验中已经报告了以下不良反应，在可行的情况下，按MedDRA系统器官分类（SOC）列出，然后按严重程度按首选术语列出。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

感染和感染：

以下表现与异环磷酰胺引起的骨髓抑制和免疫抑制有关：感染的风险和严重程度† ，肺炎† ，败血症和败血性休克（包括致命结局），以及潜伏感染的重新激活，包括病毒性肝炎† ，肺囊肿吉洛韦韦† ，带状疱疹，圆线虫，进行性多灶性白质脑病†以及其他病毒和真菌感染。

†严重的免疫抑制已导致严重的感染，有时甚至是致命的感染。

NEOPLASMS，BENIGN AND MALIGNANT AND未审查（INCL CYSTS和POLYPS）：

作为治疗相关的继发性恶性肿瘤* ，急性白血病* （急性髓性白血病） * ，急性早幼粒细胞白血病* ，急性淋巴细胞白血病* ，骨髓增生异常综合症，淋巴瘤（非霍奇金淋巴瘤），肉瘤* ，肾细胞癌，甲状腺癌

血液和淋巴系统疾病：

血液毒性*，骨髓抑制表现为骨髓衰竭，粒细胞缺乏症；发热性骨髓发育不良；弥散性血管内凝血，溶血性尿毒症综合征，溶血性贫血，新生儿性贫血，高铁血红蛋白血症

免疫系统疾病：

血管性水肿* ，过敏反应，免疫抑制，荨麻疹，超敏反应

内分泌疾病：

抗利尿激素分泌不当综合征（SIADH）

代谢和营养不良：

肿瘤溶解综合征，代谢性酸中毒，低钾血症，低钙血症，低磷酸盐血症，高血糖症，多饮

精神疾病：

恐慌发作，卡塔尼亚，躁狂症，妄想症，妄想，妄想，缓慢的性骚扰，Mutism，心理状态改变，霍乱，腹泻，坚持不懈，健忘症

神经系统疾病：

抽搐* ，癫痫持续状态（抽搐和非抽搐），可逆性后脑白质脑病综合征，白细胞性脑病，锥体外系疾病，星号，运动障碍，多发性神经病，感觉异常，虚弱，感觉异常，神经痛，步态障碍，大便失禁，感觉异常

眼睛疾病：

视力障碍，视力模糊，结膜炎，眼睛刺激

耳朵和唇彩疾病：

耳聋，耳垂，眩晕，耳鸣

心脏疾病：

心脏毒性* ，心脏骤停* ，室颤* ，室性心动过速* ，心源性休克* ，心肌梗塞* ，心脏衰竭* ，左束支传导阻滞，右束支传导阻滞，心包积液，心肌出血，心绞痛，心绞痛，左心衰竭心肌病*，充血性心肌病，心肌炎*，心律失常*，心包炎，心房纤颤，心房扑动，心动过缓，室上性期外收缩，早产心房收缩，心室期外收缩，心肌抑制，心悸，射血分数*下降，心电图ST段异常，心电图Ť波反演，心电图QRS波群异常

血管疾病：

肺栓塞，深静脉血栓形成，毛细血管渗漏综合征，血管炎，高血压，潮红，血压下降

呼吸系统，胸腔和纵隔疾病：

呼吸衰竭* ，急性呼吸窘迫综合征* ，肺动脉高压* ，间质性肺病*表现为肺纤维化* ，肺泡过敏，间质性肺炎，肺炎* ，肺水肿* ，胸腔积液，支气管痉挛，呼吸困难，低氧，咳嗽

胃肠道疾病：

盲肠炎，结肠炎，小肠结肠炎，胰腺炎，肠梗阻，胃肠道出血，粘膜溃疡，便秘，腹痛，唾液分泌过多

肝胆疾病：

肝衰竭* ，暴发性肝炎* ，闭塞性肝病，门静脉血栓形成，细胞溶解性肝炎，胆汁淤积

皮肤和皮下组织疾病：

有毒的表皮坏死，史蒂文斯约翰逊综合征，掌-红斑感觉异常综合征，放射性召回性皮炎，皮肤坏死，面部肿胀，Pe病，黄斑疹，皮疹，瘙痒，红斑，皮肤色素沉着，多汗症，指甲病

肌肉骨骼和结缔组织疾病：

横纹肌溶解，骨软化症，Ri病，生长迟缓，肌痛，关节痛，四肢疼痛，肌肉抽搐

肾脏和泌尿系统疾病：

范科尼综合征，肾小管间质性肾炎，尿崩症，磷尿症，氨基酸尿症，多尿症，遗尿症，残留尿感

已经记录了急性和慢性肾衰竭的致命结果。

生殖系统和乳房疾病：

不孕症，卵巢衰竭，更年期提前，闭经，卵巢疾病，排卵障碍，无精子症，少精子症，生精障碍，血液雌激素减少，促性腺激素增加

先天性，家族性和遗传性疾病：

胎儿发育迟缓

一般性疾病和行政现场条件：

多器官功能衰竭* ，一般身体状况恶化，注射/输注部位反应，包括肿胀，炎症，疼痛，红斑，压痛，瘙痒；胸痛，水肿，粘膜发炎，疼痛，发热，发冷

*包括致命结果

药物相互作用

异环磷酰胺是CYP3A4和CYP2B6的底物。

CYP3A4的诱导剂

CYP3A4诱导剂（例如卡马西平，苯妥英钠，磷苯妥英钠，苯巴比妥，利福平，圣约翰草）可能会增加异环磷酰胺的代谢为其活性烷基化代谢产物。 CYP3A4诱导剂可能增加神经毒性/肾毒性异环磷酰胺代谢产物氯乙醛的形成。密切监测服用异环磷酰胺与CYP3A4诱导剂的患者的毒性，并考虑调整剂量。

CYP3A4抑制剂

CYP3A4抑制剂（例如，酮康唑，氟康唑，伊曲康唑，索拉非尼，aprepitant，fosaprepitant，葡萄柚，葡萄柚汁）可能会降低异环磷酰胺的代谢为其活性烷基化代谢产物，可能会降低异环磷酰胺治疗的有效性。 CYP 3A4抑制剂也可能减少异环磷酰胺神经毒性/肾毒性代谢产物氯乙醛的形成。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕类别D。

[请参阅警告和注意事项（5.8）。 ]

对孕妇服用异环磷酰胺可能会造成胎儿伤害。据报道，在怀孕期间接触含异环磷酰胺的化疗方案后，胎儿发育迟缓和新生儿贫血。

动物研究表明异环磷酰胺能够在体内引起基因突变和染色体损伤。在怀孕的小鼠中，在妊娠的第11天给予30 mg / m 2剂量的异环磷酰胺后，第19天的吸收增加，并且出现异常。从妊娠的第6天到第15天，在给予54 mg / m 2剂量的异环磷酰胺后，在大鼠中观察到了胚胎致死作用，并且在相同的给药期间大坝接受18 mg / m 2的剂量后，明显出现了胚胎毒性作用。异环磷酰胺对从交配后第6天到第18天接受88 mg / m 2 /天剂量的兔子具有胚胎毒性。与对照组相比，异常的数量也显着增加。

在异环磷酰胺治疗期间，女性不应怀孕，男性不应生下孩子。此外，男人在治疗结束后最多六个月内不应生孩子。如果在怀孕期间使用该药物，或者患者在服用该药物时或在治疗后怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害。

护理母亲

异环磷酰胺从母乳中排出。由于在动物研究中显示出潜在的严重不良事件和异环磷酰胺的致瘤性，应考虑到该药物对母亲的重要性，决定是否停止护理或停止该药物。妇女在用异环磷酰胺治疗期间不得母乳喂养。

儿科用

儿科患者尚未确定安全性和有效性。

老人用

一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，以反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

对40至71岁患者的研究表明，消除半衰期似乎随着年龄的增长而增加[参见药代动力学（12.3） ]。半衰期的这种明显增加似乎与异环磷酰胺的分布量随年龄的增加而增加。没有报告总血浆清除率或肾脏或非肾脏清除率随年龄的显着变化。

已知异环磷酰胺及其代谢物基本上被肾脏排泄，肾功能受损的患者对该药物产生毒性反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此应谨慎选择剂量，这对监测肾功能可能有用。

用于肾功能不全的患者

没有针对肾功能不全患者的正式研究。异环磷酰胺及其代谢物已知会被肾脏排泄，并可能在血浆中积聚，肾功能下降。肾功能不全的患者应密切监测毒性，并考虑降低剂量。异环磷酰胺及其代谢产物可透析。

在肝功能不全患者中使用

肝功能不全患者未进行正式研究。异环磷酰胺在肝脏中广泛代谢，并形成有效和有毒的代谢产物。肝功能受损的患者应谨慎服用异环磷酰胺。

过量

没有已知的异环磷酰胺解毒剂。

服用过量的患者应密切监测毒性的发展。剂量过大的严重后果包括剂量依赖性毒性的表现，例如中枢神经系统毒性，肾毒性，骨髓抑制和粘膜炎[见警告和注意事项（5） ]。

药物过量的管理将包括一般性支持措施，以维持患者在可能发生的任何毒性时期，包括对任何同时发生的感染，骨髓抑制或其他毒性进行适当的最新治疗。异环磷酰胺以及异环磷酰胺代谢产物都是可透析的。

梅斯纳预防膀胱炎可能有助于预防或限制过量用药引起的尿毒症作用。

异环磷酰胺和梅斯纳注射液说明

异环磷酰胺注射液，用于静脉输注的单剂量小瓶，每个均含1克或3克无菌异环磷酰胺USP。 1克小瓶还包含69毫克磷酸二氢钠一水合物USP，21.3毫克无水磷酸氢二钠USP和注射用水USP qs。 3克小瓶还包含207 mg一水磷酸二氢钠USP，63.9 mg USP无水磷酸氢二钠和注射用水USP qs。异环磷酰胺是化学治疗剂，与氮芥类化学相关，并且是环磷酰胺的合成类似物。异环磷酰胺是3-（2-氯乙基）-2-[[（2-氯乙基）氨基]四氢-2H-1,3,2-氧杂磷膦酸2-氧化物。其结构式为：

C 7 H 15 Cl 2 N 2 O 2 P MW 261.1

异环磷酰胺和梅斯纳注射液-临床药理学

作用机理

异环磷酰胺是一种前药，需要通过肝细胞色素P450同工酶进行代谢激活才能发挥其细胞毒活性。活化是通过在环碳原子上进行羟基化而形成的，不稳定的中间体4-羟基异环磷酰胺及其开环的醛基互变异构体，其分解产生细胞毒性和尿毒性的化合物丙烯醛和烷基化异磷酰胺芥末以及多种其他无毒产品。异环磷酰胺的确切作用机理尚未确定，但其细胞毒性作用主要是通过鸟嘌呤N-7上异磷酰胺芥末烷基化引起的DNA交联。 DNA中链间和链内交联的形成导致细胞死亡。

药代动力学

异环磷酰胺在人体中表现出剂量依赖性的药代动力学。在单剂量3.8至5 g / m 2时，血浆浓度呈双相衰减，平均末端消除半衰期约为15小时。在1.6至2.4g / m 2 /天的剂量下，血浆衰减是单指数的，并且最终消除半衰期为约7小时。

异环磷酰胺在人体中表现出时间依赖性药代动力学。对15例肿瘤疾病患者，每天0.5小时静脉输注1.5 g / m 2 ，持续5天，其中值消除半衰期从第1天的7.2小时减少到第5天的4.6小时，并随之增加中位数清除率从第1天的66 mL / min增加到第5天的115 mL / min，与第1天相比，第5天的分布量没有明显变化。

分配

异环磷酰胺的分布量（Vd）近似于体内总水量，表明分布发生时组织结合最少。对每天15天的15例肿瘤疾病患者，每天0.5小时静脉滴注1.5 g / m 2 ，持续5天后，异环磷酰胺的中位数Vd在第1天为0.64 L / kg，在第5天为0.72 L / kg。蛋白结合。异环磷酰胺及其活性代谢物被红细胞广泛结合。异环磷酰胺不是P-糖蛋白的底物。

代谢

异环磷酰胺在人体内通过两种代谢途径广泛代谢：环氧化（“激活”）形成活性代谢物； 4-羟基异环磷酰胺和侧链氧化形成无活性代谢物； 3-脱氯-乙基异环磷酰胺或2-脱氯乙基异环磷酰胺与释放有毒代谢产物氯乙醛。在人血浆中可检测到少量（nmol / mL）异环磷酰胺芥末和4-羟基异环磷酰胺。异环磷酰胺的代谢是生物活性物种的产生所必需的，尽管代谢广泛，但患者之间也存在很大差异。

排泄

给予5 g / m 2的14 C标记异环磷酰胺剂量后，尿中以代谢产物的形式回收了70％至86％的剂量放射性，约61％的剂量作为母体化合物排出体外。在1.6至2.4 g / m 2的剂量下，仅72％的剂量的12％至18％在尿液中以不变的形式排泄在尿液中。异环磷酰胺的两种不同的脱氯乙基化衍生物，4-羧异环磷酰胺，硫二乙酸和氯乙酸的半胱氨酸结合物已被确定为异环磷酰胺在人体中的主要尿代谢产物，并且仅存在少量的4-羟基异环磷酰胺和丙烯醛。

儿科

人群PK分析是根据32位年龄在1至18岁之间的各种恶性疾病的儿科患者的血浆数据进行的。患者在1、2或3天的1或3个小时内静脉内给予1.2、2和3 g / m 2剂量的异环磷酰胺共45疗程。异环磷酰胺的初始清除率和分布体积的平均±标准误差总体估计为2.4±0.33 L / h / m 2和21±1.6 L / m 2 ，个体间差异分别为43％和32％。

年龄的影响

对20位40至71岁之间的患者进行3或5天每天服用1.5 g / m 2异环磷酰胺的研究表明，消除半衰期似乎随着年龄的增长而增加。消除半衰期的增加似乎与异环磷酰胺的分布量随年龄的增加而增加。没有报告总血浆清除率或肾脏清除率随年龄的显着变化。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

每周3次以6 mg / kg（37 mg / m 2或以mg / m 2为基础的日人剂量的3％）腹膜内注射给药后，异环磷酰胺对大鼠具有致癌作用。雌性大鼠子宫平滑肌肉瘤和乳腺纤维腺瘤的发生率明显高于媒介物对照组。

异环磷酰胺的诱变潜力已在体外细菌系统和体内哺乳动物细胞中证实。在体内，异环磷酰胺已在小鼠和果蝇果蝇生殖细胞中诱导了诱变作用，并已导致雄性小鼠的显性致死突变以及果蝇的隐性性相关致死突变显着增加。

异环磷酰胺以1或4.64 mg / kg /天（20或93 mg / m 2 ）的剂量每周6天口服给雄性和雌性比格犬，持续26周。雄性犬为4.64 mg / kg（按mg / m 2为基础，约占每日临床剂量的7.7％）睾丸萎缩并伴生曲管上皮退化。在第二项研究中，雄性和雌性大鼠腹膜内给予异环磷酰胺0、25、50或100 mg / kg（0、150、300或600 mg / m 2 ），每3周一次，共6个月。在大多数给予100 mg / kg的雄性大鼠中观察到精子发生减少（以mg / m 2为基础，约为每日临床剂量的一半）。

临床研究

例难治睾丸癌（N = 59）接收到的异环磷酰胺，顺铂的组合，和任一依托泊苷（®凡毕士）或长春碱（VIP）如三线治疗或更高版本。依托泊苷或长春碱（VIP方案中的“ V”）的选择受先前方案达到的治疗效果指导。在异环磷酰胺-顺铂-依托泊苷之前用顺铂-依托泊苷治疗的患者或在异环磷酰胺-顺铂-长春碱之前接受顺铂-长春碱的患者中确定异环磷酰胺对VIP组合的贡献。

共有59例患者接受了三线救治方案，其中包括在第1至5天静脉注射异环磷酰胺1.2 g / m 2 /天，在第1至5天静脉注射顺铂20 mg / m 2 /天，以及依托泊苷75 mg在第1至5天静脉注射/ m 2 /天，或在第1天静脉注射长春碱0.22 mg / kg。将VIP方案的疗效与1980年8月至1985年10月进行的六项单药II期临床试验收集的数据进行比较，包括90名患者中有65名符合本研究的对照组。 VIP方案中的23例患者仅通过VIP或VIP加手术就没有疾病，而历史对照组中只有一名患者获得了完全缓解。 VIP组中位生存时间超过两年，而对照组则不到一年。体能状态≥80，胚胎癌和轻微疾病是生存的有利预后因素。在所有预后类别中，VIP和历史对照之间的差异仍然非常显着。

表1.功效结果

在一项研究中，对50例可完全评估的生殖细胞睾丸癌患者在异环磷酰胺联合顺铂和长春碱或依托泊苷治疗后失败（50名患者中的47例），至少接受了两种由顺铂/长春碱/博来霉素（PVB）组成的化疗方案），顺铂/长春碱/放线菌素D /博来霉素/环磷酰胺（VAB6）或顺铂和依托泊苷的组合。选择患者保留顺铂敏感性，是因为他们以前对含顺铂的方案有反应，并且在接受含顺铂的方案时或停止治疗后3周内未进展。患者以自己的对照为前提，前提是不能通过用先前已应答并随后复发的方案进行再治疗无法获得长期完全应答。

在治疗后的2至5年中，有50名可完全评估的患者中有10名还活着。在使用异环磷酰胺治疗后，通过手术切除使10名长期幸存者中的4名免受癌症侵害。整个50名完全可评估患者的中位生存期为53周。

参考资料

1. NIOSH警告：在医疗机构中，防止职业性接触抗肿瘤药和其他危险药物。 2004年。美国卫生与公共服务部公共卫生服务局，疾病控制与预防中心，美国国家职业安全与卫生研究所DHHS（NIOSH）出版号2004-165。
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4. Polovich M，White JM，Kelleher LO，（编辑）2005。化学疗法和生物疗法指南和实践建议。 （第2版）匹兹堡，PA：肿瘤护理社会。

供应/存储和处理方式

异环磷酰胺注射液的使用方法如下：

异环磷酰胺注射液可与美斯纳注射液一起作为给药药盒使用，如下所示：

存储

异环磷酰胺注射：储存在2°至8°C（36°至46°F）。

Mesna注射：储存在2°至30°C（36°至86°F）。

处理异环磷酰胺注射剂时要小心。异环磷酰胺注射液的处理和制备应始终符合当前有关细胞毒剂安全处理的指南。关于此主题的一些指南已经发布。 1-4可能会因意外接触异环磷酰胺注射液而引起皮肤反应。为了最大程度地减少皮肤接触的风险，在处理含有异环磷酰胺注射液的小瓶和溶液时，请始终戴上防渗手套。如果异环磷酰胺溶液接触皮肤或粘膜，请立即用肥皂和水彻底清洗皮肤，或用大量水冲洗粘膜。

病人咨询信息

告知患者使用异环磷酰胺的相关风险以及治疗期间的定期血液监测计划。

具体告知患者以下内容：

• 异环磷酰胺治疗可能会导致严重的骨髓抑制，并导致致命的后果。免疫反应的显着抑制也可能发生，这可能导致严重的感染。潜伏感染可以重新激活。患者应报告发烧或其他感染症状。
• 有出血和贫血的风险。
• 具有致命后果的中枢神经系统毒性和其他神经毒性作用的风险。
• 有膀胱和肾脏毒性的风险。患者应意识到需要增加体液摄入量和频繁排尿以防止膀胱内积聚。
• 心脏毒性和致命后果的风险。患者应报告先前存在的心脏病。
• 发生肺毒性的风险会导致呼吸衰竭并导致致命的后果。
• 因治疗导致继发性恶性肿瘤的风险。
• 静脉阻塞性肝病的风险。
• 如果患者在治疗期间以及治疗后长达6个月的时间怀孕或生孩子，对胎儿的潜在危害。治疗期间以及治疗后最多6个月内应使用有效的避孕方法。
• 在治疗过程中母乳喂养儿童时，可能产生严重的不良反应和致瘤性。
• 闭经，更年期过早和不育的风险。
• 发生脱发，伤口愈合以及其他严重的皮肤和皮下组织疾病的风险。
• 治疗可能会引起胃肠道疾病，酒精可能会增加恶心和呕吐。
• 口腔炎的风险和适当的口腔卫生的重要性。
• 视力障碍，视力模糊和刺激眼睛等眼疾的风险。
• 耳部和迷宫疾病的风险，例如耳聋，眩晕和耳鸣。

版本B 7/2012

梯瓦肠胃外药物公司

尔湾，CA 92618

主要显示面板，第1部分，共2部分

主要显示面板，第2部分，共2部分

异环磷酰胺和梅斯纳注射液的适应症和用法

异环磷酰胺注射液与某些其他批准的抗肿瘤药联合用于生殖细胞睾丸癌的三线化疗。它应与mesna联合使用以预防出血性膀胱炎。

异环磷酰胺和梅斯纳注射剂量和给药

异环磷酰胺注射液应连续5天以每天每平方米2克1.2克的剂量静脉内给药。每3周或从血液学毒性恢复后重复治疗。

为了预防膀胱毒性，异环磷酰胺注射应每天补充至少2升口服或静脉输液的大量水合作用。应使用梅斯纳（Mesna）减少出血性膀胱炎的发生。异环磷酰胺注射应以缓慢的静脉内输注形式进行，持续至少30分钟。尚未对肝或肾功能不全患者中的异环磷酰胺注射液进行研究[ 请参见在特定人群中使用（8.6，8.7）] 。

异环磷酰胺溶液可在以下液体中进一步稀释至0.6至20 mg / mL的浓度：

USP 5％葡萄糖注射液

USP 0.9％氯化钠注射液

乳酸林格氏注射液，美国药典

USP无菌注射用水

由于无菌水混合物与其他混合物（5％葡萄糖注射液，0.9％氯化钠注射液和乳酸林格氏液注射液）的稳定性结果基本相同，因此使用大容量的肠胃外玻璃瓶，viaflex袋或PAB™袋包含中等浓度或赋形剂混合物的混合物（例如2.5％葡萄糖注射液，0.45％氯化钠注射液或5％葡萄糖和0.9％氯化钠注射液）也是可以接受的。

异环磷酰胺注射液的构成或构成和进一步稀释的溶液应在24小时内冷藏和使用。含苄醇的溶液会降低异环磷酰胺的稳定性。

只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。

剂型和优势

1克单剂量小瓶

3克单剂量小瓶

禁忌症

下列患者禁用异环磷酰胺：

• 已知对异环磷酰胺的超敏反应。
• 尿流阻塞。

警告和注意事项

骨髓抑制，免疫抑制和感染

异环磷酰胺治疗可能引起骨髓抑制和免疫反应的显着抑制，从而导致严重感染。异环磷酰胺相关的骨髓抑制的致命结果已有报道。异环磷酰胺诱导的骨髓抑制可导致白细胞减少症，中性粒细胞减少症，血小板减少症（伴随较高的出血事件风险）和贫血。给药后第二周内趋于达到白细胞计数的最低点。当异环磷酰胺与其他化疗/血液毒性药物和/或放射疗法联合使用时，经常观察到严重的骨髓抑制。骨髓抑制的风险是剂量依赖性的，与分次给药相比，单次高剂量给药会增加。肾功能降低的患者骨髓抑制的风险也增加。

严重的免疫抑制已导致严重的感染，有时甚至是致命的感染。脓毒症和脓毒性休克也有报道。异环磷酰胺报道的感染包括肺炎，以及其他细菌，真菌，病毒和寄生虫感染。潜伏感染可以重新激活。在异环磷酰胺治疗的患者中，据报道各种病毒感染会重新激活。感染必须适当治疗。在中性粒细胞减少症的某些情况下，由管理医师酌情决定是否应采取抗菌药物预防措施。如果发生嗜中性白血球减少症，必须给予抗生素和/或抗真菌药。建议进行密切的血液学监测。每次给药前以及给药后的适当间隔应获得白细胞（WBC）计数，血小板计数和血红蛋白。除非临床上必须，否则不宜向WBC计数低于2000 / µL和/或血小板计数低于50,000 / µL的患者服用异环磷酰胺。

如果存在感染，严重的免疫抑制或骨髓储备受损的患者，应谨慎给予异环磷酰胺，如白细胞减少症，粒细胞减少症，广泛的骨髓转移灶，既往放疗或先前接受其他细胞毒剂治疗。

中枢神经系统毒性，神经毒性

异环磷酰胺的给药可引起中枢神经系统毒性和其他神经毒性作用。中枢神经系统毒性和其他神经毒性作用的风险需要对患者进行仔细监测。在异环磷酰胺治疗后，已报道了由嗜睡，神志不清，幻觉，视力模糊，精神病行为，锥体束外症状，尿失禁，癫痫发作以及某些情况下的昏迷等神经系统表现。也有与使用异环磷酰胺相关的周围神经病变的报道。

异环磷酰胺的神经毒性可能在首次给药后数小时至几天内显现出来，并且在大多数情况下，异环磷酰胺停药后48至72个小时内会消失。症状可能会持续较长时间。支持疗法应维持到完全解决。有时，恢复尚未完成。已经报道了CNS毒性的致命结果。据报道，经过数次平稳治疗后，CNS毒性复发。如果发生脑病，应停用异环磷酰胺。

由于可能会产生累加效应，因此必须特别注意对中枢神经系统起作用的药物（例如止吐药，镇静剂，麻醉药或抗组胺药），如果有必要，在异环磷酰胺诱发的脑病的情况下应停止使用。

中枢神经系统毒性的表现可能会损害患者操作汽车或其他重型机械的能力。

肾和尿道毒性和影响

异环磷酰胺具有肾毒性和尿毒性。必须在治疗开始之前以及治疗期间和之后评估肾小球和肾小管的肾功能。定期监测尿沉渣中是否存在红细胞和其他尿/肾毒性迹象。

定期监测血清和尿液中的化学物质，包括磷和钾。按照指示进行适当的替代治疗。异环磷酰胺治疗的患者肾实质和肾小管坏死已有报道。据报道，异环磷酰胺治疗可导致急性肾小管坏死，急性肾功能衰竭和慢性肾功能衰竭，并且已有肾毒性致死的报道。

异环磷酰胺给药后肾功能异常（肾小球和肾小管）非常常见。表现包括肾小球滤过率降低，血清肌酐，蛋白尿，酶尿，脊髓炎，氨基酸尿，血尿和糖尿以及肾小管酸中毒增加。还报告了儿童的范可尼综合症，肾renal病和生长发育迟缓以及成人骨软化症。异环磷酰胺已报道类似SIADH的综合征（抗利尿激素分泌不当综合征）的发展。

在治疗期间，停止治疗后数月甚至数年内，肾小管损害可能变得很明显。甚至在异环磷酰胺治疗完成后，肾小球或肾小管功能障碍也可能随时间消退，保持稳定或在数月或数年内进展。

当考虑在已有肾功能不全或肾单位储备减少的患者中使用异环磷酰胺，应仔细权衡异环磷酰胺治疗的风险和预期收益。

尿毒副作用，尤其是出血性膀胱炎，与异环磷酰胺的使用非常普遍相关。预防性使用mesna可以减少这些尿毒作用。

异环磷酰胺已报道需要输血的出血性膀胱炎。出血性膀胱炎的风险是剂量依赖性的，与分次给药相比，单次高剂量给药会增加。据报道，单剂量异环磷酰胺后出血性膀胱炎。膀胱或白消安治疗的既往或伴随放疗可能会增加出血性膀胱炎的风险。

在开始治疗之前，有必要排除或纠正任何尿路阻塞[ 参见禁忌症（4） ]。

在给药期间或给药后立即，应摄入或输注足够量的液体以促使细菌分解，以降低尿路中毒的风险。每次服用异环磷酰胺前都要进行尿液分析。如果存在镜下血尿（每个高倍视野大于10个RBC），则应停止随后的给药直至完全解决。异环磷酰胺应进一步口服或肠胃外补液。

患有活动性尿路感染的患者应谨慎使用异环磷酰胺。

心脏毒性

异环磷酰胺治疗报告的心脏毒性表现包括：

• 室上或室性心律失常，包括心房/室上性心动过速，房颤，无脉性室性心动过速
• QRS电压降低，ST段或T波变化减小
• 中毒性心肌病，导致心力衰竭，充血和低血压
• 心包积液，纤维性心包炎和心外膜纤维化

异环磷酰胺相关的心脏毒性的致命结果已有报道。

产生心脏毒性作用的风险是剂量依赖性的。在先前或同时接受其他心脏毒性药物治疗或心脏区域放疗以及可能出现肾功能不全的患者中，这种情况会增加。

当将异环磷酰胺用于有心脏毒性危险因素的患者和已有心脏病的患者时，应格外小心。

肺毒性

异环磷酰胺治疗已报告了间质性肺炎，肺纤维化和其他形式的肺毒性。还已经报道了导致呼吸衰竭以及致命后果的肺毒性。监测肺毒性的体征和症状，并按临床指示进行治疗。

继发性恶性肿瘤

异环磷酰胺治疗涉及继发性肿瘤及其前体为后遗症的风险。骨髓增生异常改变（某些进展为急性白血病）的风险增加。使用异环磷酰胺或异环磷酰胺治疗后报告的其他恶性肿瘤包括淋巴瘤，甲状腺癌和肉瘤。

停止化疗后数年可能会发生继发性恶性肿瘤。

静脉阻塞性肝病

已经报道了包括异环磷酰胺在内的化疗引起的静脉闭塞性肝病。

怀孕

对孕妇服用异环磷酰胺可能会造成胎儿伤害。据报道，在怀孕期间接触含异环磷酰胺的化疗方案后，胎儿发育迟缓和新生儿贫血。异环磷酰胺在雄性和雌性生殖细胞中均具有遗传毒性和致突变性。在小鼠，大鼠和兔子中已观察到胚胎毒性和致畸作用，其剂量为人类剂量的0.05至0.075倍。

在异环磷酰胺治疗期间，女性不应怀孕，男性不应生下孩子。此外，男人在治疗结束后最多六个月内不应生孩子。如果在怀孕期间使用该药物，或者如果患者在服用该药物时或在治疗后怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害[参见在特定人群中使用（8.1） ] 。

对生育的影响

异环磷酰胺干扰卵子发生和精子发生。男女都有闭经，无精子症和不育症的报道。不育的发展似乎取决于异环磷酰胺的剂量，治疗的持续时间以及治疗时性腺功能的状态。在某些患者中，无菌可能是不可逆的。

女性患者

据报道异环磷酰胺治疗的患者出现闭经。永久性化学疗法引起的闭经的风险随着年龄的增长而增加。随后在青春期前接受异环磷酰胺治疗的小儿患者可能无法受孕，完成治疗后仍保留卵巢功能的小儿更年期更年期的风险增加。

男性患者

异环磷酰胺治疗的男性可能会出现少精症或无精症。青春期前接受异环磷酰胺治疗的小儿患者通常可能不会出现继发性特征，但可能患有少精症或无精子症。无精症在某些患者中可能是可逆的，尽管在停止治疗后的数年内可能不会发生可逆性。在这些患者中，性功能和性欲通常不受损害。可能会出现某种程度的睾丸萎缩。接受异环磷酰胺治疗的患者随后生下了孩子。

过敏/类过敏反应和交叉敏感性

已报告与异环磷酰胺有关的过敏/类过敏反应。据报道，草氮磷膦细胞毒性剂之间有交叉敏感性。

伤口愈合受损

异环磷酰胺可能会干扰正常的伤口愈合。

护理学

异环磷酰胺从母乳中排出。妇女在用异环磷酰胺治疗期间不得母乳喂养[见特定人群使用（8.3） ]。

不良反应

临床试验的不良反应

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。以下不良反应和不良反应的发生率基于30篇出版物，这些出版物描述了异环磷酰胺作为单药分次给药的临床经验，每疗程总剂量为4至12 g / m 2 。

上市后经验

在上市后的经验中已经报告了以下不良反应，在可行的情况下，按MedDRA系统器官分类（SOC）列出，然后按严重程度按首选术语列出。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

感染和感染：

以下表现与异环磷酰胺引起的骨髓抑制和免疫抑制有关：感染的风险和严重程度† ，肺炎† ，败血症和败血性休克（包括致命结局），以及潜伏感染的重新激活，包括病毒性肝炎† ，肺囊肿吉洛韦韦† ，带状疱疹，圆线虫，进行性多灶性白质脑病†以及其他病毒和真菌感染。

†严重的免疫抑制已导致严重的感染，有时甚至是致命的感染。

NEOPLASMS，BENIGN AND MALIGNANT AND未审查（INCL CYSTS和POLYPS）：

作为治疗相关的继发性恶性肿瘤* ，急性白血病* （急性髓性白血病） * ，急性早幼粒细胞白血病* ，急性淋巴细胞白血病* ，骨髓增生异常综合症，淋巴瘤（非霍奇金淋巴瘤），肉瘤* ，肾细胞癌，甲状腺癌

血液和淋巴系统疾病：

血液毒性*，骨髓抑制表现为骨髓衰竭，粒细胞缺乏症；发热性骨髓发育不良；弥散性血管内凝血，溶血性尿毒症综合征，溶血性贫血，新生儿性贫血，高铁血红蛋白血症

免疫系统疾病：

血管性水肿* ，过敏反应，免疫抑制，荨麻疹，超敏反应

内分泌疾病：

抗利尿激素分泌不当综合征（SIADH）

代谢和营养不良：

肿瘤溶解综合征，代谢性酸中毒，低钾血症，低钙血症，低磷酸盐血症，高血糖症，多饮

精神疾病：

恐慌发作，卡塔尼亚，躁狂症，妄想症，妄想，妄想，缓慢的性骚扰，Mutism，心理状态改变，霍乱，腹泻，坚持不懈，健忘症

神经系统疾病：

抽搐* ，癫痫持续状态（抽搐和非抽搐），可逆性后脑白质脑病综合征，白细胞性脑病，锥体外系疾病，星号，运动障碍，多发性神经病，感觉异常，虚弱，感觉异常，神经痛，步态障碍，大便失禁，感觉异常

眼睛疾病：

视力障碍，视力模糊，结膜炎，眼睛刺激

耳朵和唇彩疾病：

耳聋，耳垂，眩晕，耳鸣

心脏疾病：

心脏毒性* ，心脏骤停* ，室颤* ，室性心动过速* ，心源性休克* ，心肌梗塞* ，心脏衰竭* ，左束支传导阻滞，右束支传导阻滞，心包积液，心肌出血，心绞痛，心绞痛，左心衰竭心肌病*，充血性心肌病，心肌炎*，心律失常*，心包炎，心房纤颤，心房扑动，心动过缓，室上性期外收缩，早产心房收缩，心室期外收缩，心肌抑制，心悸，射血分数*下降，心电图ST段异常，心电图Ť波反演，心电图QRS波群异常

血管疾病：

肺栓塞，深静脉血栓形成，毛细血管渗漏综合征，血管炎，高血压，潮红，血压下降

呼吸系统，胸腔和纵隔疾病：

呼吸衰竭* ，急性呼吸窘迫综合征* ，肺动脉高压* ，间质性肺病*表现为肺纤维化* ，肺泡过敏，间质性肺炎，肺炎* ，肺水肿* ，胸腔积液，支气管痉挛，呼吸困难，低氧，咳嗽

胃肠道疾病：

盲肠炎，结肠炎，小肠结肠炎，胰腺炎，肠梗阻，胃肠道出血，粘膜溃疡，便秘，腹痛，唾液分泌过多

肝胆疾病：

肝衰竭* ，暴发性肝炎* ，闭塞性肝病，门静脉血栓形成，细胞溶解性肝炎，胆汁淤积

皮肤和皮下组织疾病：

有毒的表皮坏死，史蒂文斯约翰逊综合征，掌-红斑感觉异常综合征，放射性召回性皮炎，皮肤坏死，面部肿胀，Pe病，黄斑疹，皮疹，瘙痒，红斑，皮肤色素沉着，多汗症，指甲病

肌肉骨骼和结缔组织疾病：

横纹肌溶解，骨软化症，Ri病，生长迟缓，肌痛，关节痛，四肢疼痛，肌肉抽搐

肾脏和泌尿系统疾病：

范科尼综合征，肾小管间质性肾炎，尿崩症，磷尿症，氨基酸尿症，多尿症，遗尿症，残留尿感

已经记录了急性和慢性肾衰竭的致命结果。

生殖系统和乳房疾病：

不孕症，卵巢衰竭，更年期提前，闭经，卵巢疾病，排卵障碍，无精子症，少精子症，生精障碍，血液雌激素减少，促性腺激素增加

先天性，家族性和遗传性疾病：

胎儿发育迟缓

一般性疾病和行政现场条件：

多器官功能衰竭* ，一般身体状况恶化，注射/输注部位反应，包括肿胀，炎症，疼痛，红斑，压痛，瘙痒；胸痛，水肿，粘膜发炎，疼痛，发热，发冷

*包括致命结果

药物相互作用

异环磷酰胺是CYP3A4和CYP2B6的底物。

CYP3A4的诱导剂

CYP3A4诱导剂（例如卡马西平，苯妥英钠，磷苯妥英钠，苯巴比妥，利福平，圣约翰草）可能会增加异环磷酰胺的代谢为其活性烷基化代谢产物。 CYP3A4诱导剂可能增加神经毒性/肾毒性异环磷酰胺代谢产物氯乙醛的形成。密切监测服用异环磷酰胺与CYP3A4诱导剂的患者的毒性，并考虑调整剂量。

CYP3A4抑制剂

CYP3A4抑制剂（例如，酮康唑，氟康唑，伊曲康唑，索拉非尼，aprepitant，fosaprepitant，葡萄柚，葡萄柚汁）可能会降低异环磷酰胺的代谢为其活性烷基化代谢产物，可能会降低异环磷酰胺治疗的有效性。 CYP 3A4抑制剂也可能减少异环磷酰胺神经毒性/肾毒性代谢产物氯乙醛的形成。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕类别D。

[ 请参阅警告和注意事项（5.8）。 ]

对孕妇服用异环磷酰胺可能会造成胎儿伤害。据报道，在怀孕期间接触含异环磷酰胺的化疗方案后，胎儿发育迟缓和新生儿贫血。

动物研究表明异环磷酰胺能够在体内引起基因突变和染色体损伤。在怀孕的小鼠中，在妊娠的第11天给予30 mg / m 2剂量的异环磷酰胺后，第19天的吸收增加，并且出现异常。从妊娠的第6天到第15天，在给予54 mg / m 2剂量的异环磷酰胺后，在大鼠中观察到了胚胎致死作用，并且在相同的给药期间大坝接受18 mg / m 2的剂量后，明显出现了胚胎毒性作用。异环磷酰胺对从交配后第6天到第18天接受88 mg / m 2 /天剂量的兔子具有胚胎毒性。与对照组相比，异常的数量也显着增加。

在异环磷酰胺治疗期间，女性不应怀孕，男性不应生下孩子。此外，男人在治疗结束后最多六个月内不应生孩子。如果在怀孕期间使用该药物，或者患者在服用该药物时或在治疗后怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害。

护理母亲

异环磷酰胺从母乳中排出。由于在动物研究中显示出潜在的严重不良事件和异环磷酰胺的致瘤性，应考虑到该药物对母亲的重要性，决定是否停止护理或停止该药物。妇女在用异环磷酰胺治疗期间不得母乳喂养。

儿科用

儿科患者尚未确定安全性和有效性。

老人用

一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，以反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

对40至71岁患者的研究表明，消除半衰期似乎随着年龄的增长而增加[ 参见药代动力学（12.3） ]。半衰期的这种明显增加似乎与异环磷酰胺的分布量随年龄的增加而增加。没有报告总血浆清除率或肾脏或非肾脏清除率随年龄的显着变化。

已知异环磷酰胺及其代谢物基本上被肾脏排泄，肾功能受损的患者对该药物产生毒性反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此应谨慎选择剂量，这对监测肾功能可能有用。

用于肾功能不全的患者

没有针对肾功能不全患者的正式研究。异环磷酰胺及其代谢物已知会被肾脏排泄，并可能在血浆中积聚，肾功能下降。肾功能不全的患者应密切监测毒性，并考虑降低剂量。异环磷酰胺及其代谢产物可透析。

在肝功能不全患者中使用

肝功能不全患者未进行正式研究。异环磷酰胺在肝脏中广泛代谢，并形成有效和有毒的代谢产物。肝功能受损的患者应谨慎服用异环磷酰胺。

过量

没有已知的异环磷酰胺解毒剂。

服用过量的患者应密切监测毒性的发展。剂量过大的严重后果包括剂量依赖性毒性的表现，例如中枢神经系统毒性，肾毒性，骨髓抑制和粘膜炎[ 见警告和注意事项（5） ]。

药物过量的管理将包括一般性支持措施，以维持患者在可能发生的任何毒性时期，包括对任何同时发生的感染，骨髓抑制或其他毒性进行适当的最新治疗。异环磷酰胺以及异环磷酰胺代谢产物都是可透析的。

梅斯纳预防膀胱炎可能有助于预防或限制过量用药引起的尿毒症作用。

异环磷酰胺和梅斯纳注射液说明

异环磷酰胺注射液，用于静脉输注的单剂量小瓶，每个均含1克或3克无菌异环磷酰胺USP。 1克小瓶还包含69毫克磷酸二氢钠一水合物USP，21.3毫克无水磷酸氢二钠USP和注射用水USP qs。 3克小瓶还包含207 mg一水磷酸二氢钠USP，63.9 mg USP无水磷酸氢二钠和注射用水USP qs。异环磷酰胺是化学治疗剂，与氮芥类化学相关，并且是环磷酰胺的合成类似物。异环磷酰胺是3-（2-氯乙基）-2-[[（2-氯乙基）氨基]四氢-2H-1,3,2-氧杂磷膦酸2-氧化物。其结构式为：

C 7 H 15 Cl 2 N 2 O 2 P MW 261.1

异环磷酰胺和梅斯纳注射液-临床药理学

作用机理

异环磷酰胺是一种前药，需要通过肝细胞色素P450同工酶进行代谢激活才能发挥其细胞毒活性。活化是通过在环碳原子上进行羟基化而形成的，不稳定的中间体4-羟基异环磷酰胺及其开环的醛基互变异构体，其分解产生细胞毒性和尿毒性的化合物丙烯醛和烷基化异磷酰胺芥末以及多种其他无毒产品。异环磷酰胺的确切作用机理尚未确定，但其细胞毒性作用主要是通过鸟嘌呤N-7上异磷酰胺芥末烷基化引起的DNA交联。 DNA中链间和链内交联的形成导致细胞死亡。

药代动力学

异环磷酰胺在人体中表现出剂量依赖性的药代动力学。在单剂量3.8至5 g / m 2时，血浆浓度呈双相衰减，平均末端消除半衰期约为15小时。在1.6至2.4g / m 2 /天的剂量下，血浆衰减是单指数的，并且最终消除半衰期为约7小时。

异环磷酰胺在人体中表现出时间依赖性药代动力学。对15例肿瘤疾病患者，每天0.5小时静脉输注1.5 g / m 2 ，持续5天，其中值消除半衰期从第1天的7.2小时减少到第5天的4.6小时，并随之增加中位数清除率从第1天的66 mL / min增加到第5天的115 mL / min，与第1天相比，第5天的分布量没有明显变化。

分配

异环磷酰胺的分布量（Vd）近似于体内总水量，表明分布发生时组织结合最少。对每天15天的15例肿瘤疾病患者，每天0.5小时静脉滴注1.5 g / m 2 ，持续5天后，异环磷酰胺的中位数Vd在第1天为0.64 L / kg，在第5天为0.72 L / kg。蛋白结合。异环磷酰胺及其活性代谢物被红细胞广泛结合。异环磷酰胺不是P-糖蛋白的底物。

代谢

异环磷酰胺在人体内通过两种代谢途径广泛代谢：环氧化（“激活”）形成活性代谢物； 4-羟基异环磷酰胺和侧链氧化形成无活性代谢物； 3-脱氯-乙基异环磷酰胺或2-脱氯乙基异环磷酰胺与释放有毒代谢产物氯乙醛。在人血浆中可检测到少量（nmol / mL）异环磷酰胺芥末和4-羟基异环磷酰胺。异环磷酰胺的代谢是生物活性物种的产生所必需的，尽管代谢广泛，但患者之间也存在很大差异。

排泄

给予5 g / m 2的14 C标记异环磷酰胺剂量后，尿中以代谢产物的形式回收了70％至86％的剂量放射性，约61％的剂量作为母体化合物排出体外。在1.6至2.4 g / m 2的剂量下，仅72％的剂量的12％至18％在尿液中以不变的形式排泄在尿液中。异环磷酰胺的两种不同的脱氯乙基化衍生物，4-羧异环磷酰胺，硫二乙酸和氯乙酸的半胱氨酸结合物已被确定为异环磷酰胺在人体中的主要尿代谢产物，并且仅存在少量的4-羟基异环磷酰胺和丙烯醛。

儿科

人群PK分析是根据32位年龄在1至18岁之间的各种恶性疾病的儿科患者的血浆数据进行的。患者在1、2或3天的1或3个小时内静脉内给予1.2、2和3 g / m 2剂量的异环磷酰胺共45疗程。异环磷酰胺的初始清除率和分布体积的平均±标准误差总体估计为2.4±0.33 L / h / m 2和21±1.6 L / m 2 ，个体间差异分别为43％和32％。

年龄的影响

对20位40至71岁之间的患者进行3或5天每天服用1.5 g / m 2异环磷酰胺的研究表明，消除半衰期似乎随着年龄的增长而增加。消除半衰期的增加似乎与异环磷酰胺的分布量随年龄的增加而增加。没有报告总血浆清除率或肾脏清除率随年龄的显着变化。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

每周3次以6 mg / kg（37 mg / m 2或以mg / m 2为基础的日人剂量的3％）腹膜内注射给药后，异环磷酰胺对大鼠具有致癌作用。雌性大鼠子宫平滑肌肉瘤和乳腺纤维腺瘤的发生率明显高于媒介物对照组。

异环磷酰胺的诱变潜力已在体外细菌系统和体内哺乳动物细胞中证实。在体内，异环磷酰胺已在小鼠和果蝇果蝇生殖细胞中诱导了诱变作用，并已导致雄性小鼠的显性致死突变以及果蝇的隐性性相关致死突变显着增加。

异环磷酰胺以1或4.64 mg / kg /天（20或93 mg / m 2 ）的剂量每周6天口服给雄性和雌性比格犬，持续26周。雄性犬为4.64 mg / kg（按mg / m 2为基础，约占每日临床剂量的7.7％）睾丸萎缩并伴生曲管上皮退化。在第二项研究中，雄性和雌性大鼠腹膜内给予异环磷酰胺0、25、50或100 mg / kg（0、150、300或600 mg / m 2 ），每3周一次，共6个月。在大多数给予100 mg / kg的雄性大鼠中观察到精子发生减少（以mg / m 2为基础，约为每日临床剂量的一半）。

临床研究

例难治睾丸癌（N = 59）接收到的异环磷酰胺，顺铂的组合，和任一依托泊苷（®凡毕士）或长春碱（VIP）如三线治疗或更高版本。依托泊苷或长春碱（VIP方案中的“ V”）的选择受先前方案达到的治疗效果指导。在异环磷酰胺-顺铂-依托泊苷之前用顺铂-依托泊苷治疗的患者或在异环磷酰胺-顺铂-长春碱之前接受顺铂-长春碱的患者中确定异环磷酰胺对VIP组合的贡献。

共有59例患者接受了三线救治方案，其中包括在第1至5天静脉注射异环磷酰胺1.2 g / m 2 /天，在第1至5天静脉注射顺铂20 mg / m 2 /天，以及依托泊苷75 mg在第1至5天静脉注射/ m 2 /天，或在第1天静脉注射长春碱0.22 mg / kg。将VIP方案的疗效与1980年8月至1985年10月进行的六项单药II期临床试验收集的数据进行比较，包括90名患者中有65名符合本研究的对照组。 VIP方案中的23例患者仅通过VIP或VIP加手术就没有疾病，而历史对照组中只有一名患者获得了完全缓解。 VIP组中位生存时间超过两年，而对照组则不到一年。体能状态≥80，胚胎癌和轻微疾病是生存的有利预后因素。在所有预后类别中，VIP和历史对照之间的差异仍然非常显着。

表1.功效结果

在一项研究中，对50例可完全评估的生殖细胞睾丸癌患者在异环磷酰胺联合顺铂和长春碱或依托泊苷治疗后失败（50名患者中的47例），至少接受了两种由顺铂/长春碱/博来霉素（PVB）组成的化疗方案），顺铂/长春碱/放线菌素D /博来霉素/环磷酰胺（VAB6）或顺铂和依托泊苷的组合。选择患者保留顺铂敏感性，是因为他们以前对含顺铂的方案有反应，并且在接受含顺铂的方案时或停止治疗后3周内未进展。患者以自己的对照为前提，前提是不能通过用先前已应答并随后复发的方案进行再治疗无法获得长期完全应答。

在治疗后的2至5年中，有50名可完全评估的患者中有10名还活着。在使用异环磷酰胺治疗后，通过手术切除使10名长期幸存者中的4名免受癌症侵害。整个50名完全可评估患者的中位生存期为53周。

参考资料

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3. 美国卫生系统药剂师协会。 ASHP处理危险药物的准则。我是J Health-Syst Pharm 。 2006年； 63：1172-1193。
4. Polovich M，White JM，Kelleher LO，（编辑）2005。化学疗法和生物疗法指南和实践建议。 （第2版）匹兹堡，PA：肿瘤护理社会。

供应/存储和处理方式

异环磷酰胺注射液的使用方法如下：

异环磷酰胺注射液可与美斯纳注射液一起作为给药药盒使用，如下所示：