铂醇

仅Rx

描述

PLATINOL®（顺铂注射，USP）是一种白色至浅黄色冻干粉末。每个小瓶的铂醇包含50毫克顺铂，450毫克氯化钠USP和500毫克甘露醇USP。

活性成分顺铂是黄色至橙色结晶粉末，分子式为PtCl 2 H 6 N 2 ，分子量为300.1。顺铂是一种重金属络合物，其中含有铂的中心原子，在两个顺式位置被两个氯原子和两个氨分子包围。它可溶于1 mg / mL的水或盐水中，以及24 mg / mL的二甲基甲酰胺中。熔点为207℃。

临床药理学

推注50或100 mg / m 2剂量后，母体化合物顺铂的血浆浓度单指数衰减，半衰期约为20至30分钟。在100 mg / m 2的2小时或7小时输注后，单指数衰减和血浆半衰期约为0.5小时。在后者之后，顺铂的总体内清除率和稳态下的分布体积约为15至16 L / h / m 2和11至12 L / m 2 。

由于其独特的化学结构，顺铂的氯原子更容易受到亲核试剂（例如水或巯基）的化学置换反应，而不是酶催化的代谢。在存在0.1M NaCl的生理pH下，主要的分子种类是几乎相等浓度的顺铂和一羟基一氯顺二氨铂（II）。后者，加上氨基酸或蛋白质的巯基可能直接取代氯原子，说明了顺铂在生物基质中的不稳定性。患者之间血浆中顺铂与总游离（可超滤）铂的比率差异很大，剂量为100 mg / m 2后，其范围为0.5至1.1。

顺铂不与血浆蛋白发生瞬时和可逆的结合，这是正常药物-蛋白结合的特征。但是，来自顺铂的铂（而不是顺铂本身）与几种血浆蛋白结合，包括白蛋白，转铁蛋白和γ球蛋白。大剂量注射后三小时和三小时输注结束后两个小时，血浆铂的90％与蛋白质结合。白蛋白和顺铂中的铂之间的复合物不会显着解离，并且缓慢消除，其半衰期至少为5天或以上。

顺铂剂量为20至120 mg / m 2时，肝脏，前列腺和肾脏中的铂浓度最高。膀胱，肌肉，睾丸，胰腺和脾脏稍低；在肠道，肾上腺，心脏，肺，大脑和小脑中含量最低。上次给药后，铂在组织中的存在时间长达180天。除脑内肿瘤外，肿瘤中的铂浓度通常略低于肿瘤所在器官中的铂浓度。同一患者中不同的转移部位可能具有不同的铂浓度。肝转移中的铂浓度最高，但与正常肝脏中的铂浓度相似。在100 mg / m 2剂量的顺铂后90至150分钟内达到铂的最大红细胞浓度，并以双相方式下降，终末半衰期为36至47天。

在推注或长度从1小时到24小时不等的40到140 mg顺铂/ m 2剂量范围内，在24小时内尿中排泄了10％到大约40％的铂金。快速，2至3小时或6至8小时输注40至100 mg / m 2剂量后的五天内，平均有35％至51％的铂白金会排泄到体内。尿。在每天以20、30或40 mg / m 2 /天的五次每日给药后，发现铂的平均尿回收率约为剂量的14％至30％。输注后24小时后，仅一小部分施用的铂排出体外，而24小时内尿液中排出的大部分铂在头几个小时内排出。尿中排泄的含铂物质与顺铂与健康受试者的尿液温育后发现的相同，只是比例不同。

母体化合物顺铂从尿液中排出，占给药50 mg / m 2后一小时内排出的剂量的13％至17％。顺铂的平均肾脏清除率超过了肌酐清除率，分别在2小时或6至7小时输注100 mg / m 2后分别为62和50 mL / min / m 2 。

游离（可超滤的）铂的肾脏清除率也超过了肾小球滤过率，表明顺铂或其他含铂分子被肾脏积极分泌。游离铂的肾脏清除率是非线性的并且是可变的，并且取决于剂量，尿流率以及活性分泌物和可能的肾小管重吸收程度的个体差异。

每天服用顺铂时可能会积累超滤铂血浆浓度，但间歇给药时则没有。

游离铂或顺铂的肾脏清除率与肌酐清除率之间无显着关系。

尽管在顺铂给药后胆汁和大肠中存在少量铂，但粪便中的铂排泄似乎微不足道。

药物基因组学

硫嘌呤S-甲基转移酶基因中的某些遗传变异（例如TPMT * 3B和TPMT * 3C）与常规剂量顺铂儿童的耳毒性风险增加相关。对162名儿童进行了回顾性研究，其中大多数是欧洲血统。患者的中位累积顺铂剂量为400 mg / m 2 ，中位治疗时间为4-5周。在这162名儿童中，有106名具有严重的耳毒性（2级或更高）。 162名患者中有26名患有一种或多种TPMT基因变异。在这26例患者中，有25例具有严重的耳毒性（96％）。对于高加索人和非裔美国人，大约11％的人口会继承这些变体中的一种或多种。

适应症和用途

普萘洛尔（注射用顺铂，USP）被指示为如下使用的疗法：

转移性睾丸肿瘤

在已经接受了适当的手术和/或放射治疗程序的转移性睾丸肿瘤患者中，与其他批准的化疗药物建立联合治疗。

转移性卵巢肿瘤

在已经接受了适当的手术和/或放射治疗程序的转移性卵巢肿瘤患者中，与其他批准的化学治疗剂建立联合治疗。既定的组合包括白金醇和环磷酰胺。对于以前未曾接受过Platinol治疗的标准化疗难以治疗的转移性卵巢肿瘤患者，Platinol作为一种单一药物被指示为辅助治疗。

晚期膀胱癌

对于那些已不再适合局部治疗（例如手术和/或放疗）的移行性膀胱癌患者，铂氨醇被认为是一种单一药物。

禁忌症

既往有肾功能不全的患者禁忌使用铂醇。不得在骨髓抑制的患者或有听力障碍的患者中使用铂醇。

有对铂醇或其他含铂化合物过敏反应史的患者禁用铂醇。

警告

铂醇（注射用顺铂，USP）会产生累积性肾毒性，这会被氨基糖苷类抗生素增强。在开始治疗之前和随后的每个疗程之前，应测量血清肌酐，血尿素氮（BUN），肌酐清除率以及镁，钠，钾和钙的水平。在推荐剂量下，不应每3至4周更频繁地给予白金醇（请参阅“不良反应” ）。老年患者可能更容易发生肾毒性（请参阅预防措施：老人用药）。

有报道称，使用比推荐剂量更高剂量或更高频率的铂醇或更高剂量频率的方案的患者存在严重的神经病。这些神经病可能是不可逆的，并且在长袜-手套的分布，反射消失以及本体感觉和振动感觉的丧失中被视为感觉异常。老年患者可能更容易患周围神经病变（请参阅预防措施：老年用药）。

也有运动功能丧失的报道。

已经报道了对铂醇的类过敏反应。这些反应发生在服用过铂氨醇的患者服用几分钟之内，并已通过服用肾上腺素，皮质类固醇和抗组胺药得到缓解。

铂醇通常会引起耳毒性，这种毒性是累积性的，并且可能很严重。听力测试应在开始治疗之前和每次随后的药物剂量之前进行（请参阅“不良反应” ）。

服用常规剂量的顺铂的儿童中，硫嘌呤S-甲基转移酶（TPMT）基因的某些遗传变异与耳毒性的风险增加相关（请参阅《临床药理学》 ）。没有这些TPMT基因变异之一的儿童仍然有耳毒性的风险。所有接受顺铂治疗的儿科患者均应在基线时，每次后续服药之前以及治疗后的几年内进行听力测试。

给予孕妇白藜芦醇会造成胎儿伤害。铂醇在细菌中具有致突变性，并在组织培养的动物细胞中产生染色体畸变。在小鼠中，铂醇具有致畸性和胚胎毒性。如果在怀孕期间使用该药物，或者如果患者在服药期间怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害。应建议患者避免怀孕。

在BD IX大鼠中研究了铂醇的致癌作用。向50只BD IX大鼠腹膜内（ip）给药3周，每周3 X 1 mg / kg体重。首次施用后的455天，有33只动物死亡，其中13只与恶性肿瘤有关：12例白血病和1例肾纤维肉瘤。

据报道，急性白血病的发生与使用铂醇的同时发生。在这些报告中，通常将普莱蒂诺与其他致白血病药物联合使用。

注射铂醇的过程中可能会发生注射部位反应（请参阅“不良反应” ）。如果存在渗出的可能性，建议在给药过程中密切监测输液部位是否可能渗入。目前尚不清楚外渗反应的具体治疗方法。

预防措施

应当每周监测外周血细胞计数。应定期监测肝功能。还应定期进行神经系统检查（请参阅“不良反应” ）。

药物相互作用

抗惊厥药的血浆水平在顺铂治疗期间可能会亚治疗。

在晚期卵巢癌的一项随机试验中，吡pyr醇与altretamine（六甲基三聚氰胺）和铂醇混合使用时，反应持续时间受到不利影响。

致癌，诱变，生育力受损

请参阅警告。

怀孕

类别D。请参阅警告。

护理母亲

据报道在人乳中发现了顺铂。接受白金醇的患者不应母乳喂养。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。硫嘌呤S-甲基转移酶（TPMT）基因的变异与接受顺铂治疗的儿童的耳毒性风险增加相关（参见临床药理学）。

所有儿童应在开始治疗之前，每次后续剂量之前以及治疗后的几年内进行听力监测。先进的测试方法可以允许早期发现听力损失，从而有助于快速启动干预措施，从而可以限制听力障碍对儿童的认知和社会发展的潜在不利影响。

老人用

顺铂治疗转移性睾丸肿瘤或晚期膀胱癌的临床试验数据不足，无法确定老年患者与年轻患者的反应是否不同。在针对晚期卵巢癌的联合化疗的四个临床试验中，有1484例患者接受了顺铂联合环磷酰胺或紫杉醇的治疗。其中，有426名（29％）年龄在65岁以上。在这些试验中，未发现年龄是生存的预后因素。但是，在其中一项试验的后续分析中，发现老年患者的生存期比年轻患者短。在所有四项试验中，老年患者比年轻患者经历更严重的中性粒细胞减少。与年轻患者相比，老年人中严重血小板减少症和白细胞减少症的发生率也更高，尽管并非在所有含顺铂的治疗组中都如此。在根据年龄评估非血液学毒性的两项试验中，老年患者比年轻患者的周围神经病变发生率更高。其他报道的临床经验表明，老年患者比年轻患者更容易发生骨髓抑制，感染性并发症和肾毒性。

已知顺铂主要由肾脏排泄，在已有肾功能不全的患者中禁用。由于老年患者更有可能肾功能下降，因此应谨慎选择剂量，并应监测肾功能。

不良反应

肾毒性

剂量相关和累积性肾功能不全，包括急性肾功能衰竭，是铂醇的主要剂量限制性毒性。在单次剂量为50 mg / m 2的患者中，有28％至36％的患者出现了肾脏毒性。在服药后的第二周首先注意到这一点，并以BUN和肌酐，血清尿酸升高和/或肌酐清除率降低为特征。随着药物的反复使用，肾脏毒性变得更长时间和更严重。肾功能必须恢复到正常水平，才能再次服用白金醇。老年患者可能更容易发生肾毒性（请参阅预防措施：老人用药）。

肾功能损害与肾小管损害有关。使用6到8个小时的静脉水化输注法和血浆甘露醇来给予铂醇以减少肾毒性。但是，使用这些程序后仍可能发生肾脏毒性。

耳毒性

在单次使用剂量为50 mg / m 2的Platinol治疗的患者中，多达31％的患者出现了耳毒性，并在高频范围（4000至8000 Hz）内出现耳鸣和/或听力下降。儿童听力损失的患病率特别高，估计为40-60％。听到正常对话音的能力可能会降低。已经报道了初始剂量的普鲁特诺后耳聋。接受普鲁替诺的儿童的耳毒性作用可能更严重。

听力损失可以是单侧或双侧的，并且在重复使用顺铂的情况下会变得更加频繁和严重。尚不清楚铂醇诱导的耳毒性是否可逆。前庭毒性也有报道。耳毒性作用可能与顺铂的血浆峰值浓度有关。耳毒性可能在治疗期间发生或被延迟。听力监测应在治疗开始之前，每次后续剂量之前以及治疗后的几年内进行。

事先或同时进行颅骨照射可能会增加耳毒性的风险，在5岁以下的患者，接受其他耳毒性药物（例如氨基糖苷和万古霉素）治疗的患者以及肾功能不全的患者中，耳毒性的风险可能更高。据报道，硫代嘌呤S-甲基转移酶基因（TPMT）的变异与顺铂治疗儿童的耳毒性风险增加有关（参见临床药理学）。

其他遗传因素也可能导致顺铂诱导的耳毒性。

血液学

25％至30％的接受铂醇治疗的患者发生骨髓抑制。循环血小板和白细胞的最低点出现在第18至23天（7.5至45天）之间，大多数患者在第39天（13至62天）恢复。高剂量（> 50 mg / m 2 ）时白细胞减少症和血小板减少症更为明显。贫血（血红蛋白/ 100 mL减少2 g）的发生频率与白细胞减少症和血小板减少症的发生频率大致相同，并且发生的时间相同。中性粒细胞减少症患者也有发烧和感染的报道。据报道，由于感染（继发于骨髓抑制）可能导致死亡。老年患者可能更容易发生骨髓抑制（请参阅预防措施：老年用药）。

除了继发于骨髓抑制的贫血外，还报道了库姆斯氏阳性溶血性贫血。在存在顺铂溶血性贫血的情况下，进一步的治疗过程可能伴随溶血增加，并且治疗医师应权衡这种风险。

据报道，急性白血病的发生与使用铂醇的同时发生。在这些报告中，通常将普莱蒂诺与其他致白血病药物联合使用。

胃肠道

几乎所有接受铂氨醇治疗的患者都出现明显的恶心和呕吐，而且可能非常严重，必须停药。恶心和呕吐可能在治疗后1至4小时内开始，持续长达24小时。治疗后，各种程度的呕吐，恶心和/或厌食症可能会持续长达1周。

在接受普鲁替诺治疗当天完全呕吐得到控制的患者中，出现了恶心和呕吐延迟（开始或持续化疗后24小时或更长时间）。

也有腹泻的报道。

其他毒性

据报道，与铂氨醇与其他抗肿瘤药合用时具有血管毒性。这些事件在临床上是异质的，可能包括心肌梗塞，脑血管意外，血栓性微血管病（溶血性尿毒症综合征[HUS]）或脑动脉炎。已经提出了用于这些血管并发症的各种机制。也有雷诺现象发生在用博来霉素，长春碱联合或不联合铂醇治疗的患者中。已经有人提出，与使用铂氨醇同时发生的低镁血症可能是与此事件相关的附加因素，尽管不是必需的。然而，目前尚不清楚在这些情况下雷诺现象的原因是疾病，潜在的血管受损，博来霉素，长春碱，低镁血症或这些因素中的任何一种。

血清电解质紊乱

据报道，用铂醇治疗的患者发生低镁血症，低钙血症，低钠血症，低钾血症和低磷血症，可能与肾小管损害有关。低钙血症和低镁血症的患者中已有破伤风的报道。通常，通过补充补充电解质和停用铂醇来恢复正常的血清电解质水平。

还报道了不适当的抗利尿激素综合征。

高尿酸血症

据报道，高尿酸血症的发生频率与BUN和血清肌酐增加的频率大致相同。

剂量大于50 mg / m 2后更明显，并且尿酸峰值水平通常在给药后3至5天之间出现。别嘌醇治疗高尿酸血症可有效降低尿酸水平。

神经毒性

请参阅警告。

已经报道了通常以周围神经病为特征的神经毒性。神经病通常发生在长期治疗（4至7个月）后；然而，据报道神经系统症状在单剂后发生。尽管通常在治疗过程中会出现Platinol神经病的症状和体征，但神经病的症状可能会在最后一次使用Platinol的3至8周后开始出现。首次观察到症状时，应停止使用白藜芦醇治疗。但是，即使停止治疗，神经病也可能会进一步发展。初步证据表明，某些患者的周围神经病变可能是不可逆的。老年患者可能更容易患周围神经病变（请参阅预防措施：老年用药）。

Lhermitte征，背柱脊髓病和自主神经病也已有报道。

还已经报道了味觉丧失，癫痫发作，白脑病和可逆性后部白脑病综合征（RPLS）。

肌肉痉挛被定义为突然发作，持续时间短的局部性，疼痛性，非自愿性骨骼肌收缩，通常发生在接受相对较高累积剂量的白金醇和相对晚期症状性周围神经病的患者中。

眼毒性

据报道，接受标准推荐剂量的铂醇治疗的患者出现视神经炎，乳头水肿和脑盲。停药后通常会出现改善和/或完全恢复。已使用有或没有甘露醇的类固醇；但是，疗效尚未确立。

在使用比包装说明书中建议的剂量更高的铂醇或更高的剂量频率的方案后，据报道视力模糊和颜色感知改变。改变的颜色感知表现为颜色辨别力的丧失，尤其是在蓝黄色轴上。眼底镜检查的唯一发现是黄斑区视网膜色素沉着不规则。

过敏样反应

以前曾接触过铂醇的患者已有类似过敏反应的报道。在服用药物后的几分钟内，这些反应包括面部浮肿，喘息，心动过速和低血压。如所示，可通过静脉内肾上腺素与皮质类固醇和/或抗组胺药控制反应。应仔细观察接受铂醇的患者可能出现的过敏性反应，并应提供支持设备和药物来治疗这种并发症。

肝毒性

据报道，肝酶（尤其是SGOT）以及胆红素的短暂升高与推荐剂量的白金醇给药有关。

其他活动

据报道有心脏异常，打ic，血清淀粉酶升高，皮疹，脱发，全身乏力，乏力和脱水。

已有报道称，在铂醇泛滥后，局部软组织毒性增加。局部组织毒性的严重程度似乎与铂醇溶液的浓度有关。输注浓度高于0.5 mg / mL的铂醇溶液可能会导致组织蜂窝织炎，纤维化，坏死，疼痛，水肿和红斑。

过量

应当小心以防止因误用铂醇而过量。急性过量服用该药可能导致肾衰竭，肝衰竭，耳聋，眼毒性（包括视网膜脱离），明显的骨髓抑制，顽固的恶心和呕吐和/或神经炎。另外，过量服用可能导致死亡。

尚未确定白金醇过量的解毒剂。血液透析，即使在用药过量四小时后开始，由于铂醇的快速和高度的蛋白质结合，似乎对从体内去除铂的作用很小。药物过量的管理应包括一般的支持措施，以维持患者在可能发生的任何毒性时期。

剂量和给药

通过缓慢的静脉内输注给予白金醇。不应通过静脉内静脉注射白金醇。

注意：不得使用可能与铂醇接触的含铝部件的针头或静脉套具进行制备或给药。铝与白金醇反应，导致沉淀形成并失去效力。

转移性睾丸肿瘤

与其他批准的化疗药物联合治疗睾丸癌的常规铂醇剂量为每天20 mg / m 2 IV，每个周期5天。

转移性卵巢肿瘤

与环磷酰胺联用治疗转移性卵巢肿瘤的普通铂醇剂量为每4周一次（第1天），每个周期75至100 mg / m 2 IV。

当与Platinol组合使用时，环磷酰胺的剂量为每4周一次（第1天）600 mg / m 2 IV。

有关环磷酰胺给药的说明，请参阅环磷酰胺包装说明书。

在联合治疗中，铂醇和环磷酰胺依次给药。

作为单药，每4周应以每个周期100 mg / m 2静脉内的剂量静脉内给予Platinol。

晚期膀胱癌

根据以前接受放射治疗和/或接受化学疗法的程度，应每3至4周以每周期50至70 mg / m 2 IV的剂量静脉内给予普雷替诺单药。对于经过大量预处理的患者，建议每4周重复一次，每个周期50 mg / m 2的初始剂量。

所有病人

建议在使用白金醇之前，先在1至2升液体中注入8至12个小时进行预处理水合。然后将药物稀释在含有37.5 g甘露醇的1/2或1/3生理盐水中的2升5％葡萄糖中，并在6到8个小时内注入。如果在6小时之内不使用稀释溶液，请避免光照。在接下来的24小时内，必须保持足够的水合作用和排尿量。

在血清肌酐低于1.5 mg / 100 mL和/或BUN低于25 mg / 100 mL之前，不应重复使用铂醇。直到血液中的血液元素达到可接受的水平（血小板≥100,000/ mm 3 ，WBC≥4000/ mm 3 ）时，才应重复治疗。在听力测验表明听觉敏锐度在正常范围之内之前，不应再服用白金醇。

静脉溶液的制备

准备注意事项

在处理粉末和制备顺铂溶液时应格外小心。应采用适当处理和处置抗癌药物的程序。关于此主题的一些指南已经发布。 1-4为了最大程度地减少皮肤接触的风险，在处理装有注射用铂醇的小瓶和静脉输液器时，请始终戴上防渗手套。

可能会因意外接触顺铂而引起皮肤反应。建议使用手套。如果白金粉粉末或白金醇溶液接触皮肤或粘膜，请立即用肥皂和水彻底清洗皮肤，并用水冲洗粘膜。下面列出的参考中提供了更多信息。

准备说明

50 mg小瓶应与50 mL USP注射用无菌水重构。每毫升所得溶液将包含1毫克白金醇。

建议重新配制，可得到澄清，无色至浅黄色溶液。

配制的溶液应仅静脉内使用，并应在6至8小时内通过静脉输注给药（参见剂量和用法）。

只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。

给药剂师的注意事项：请谨慎操作，以防止无误服用白金醇。如果每个周期的剂量大于100 mg / m 2 ，请致电开处方者。铝和小瓶的活页密封印有以下声明：

致电DR。如果剂量> 100 MG / M 2 /周期。

稳定性

在室温（25°C，77°F）下储存时，未开封的干粉小瓶在包装上注明的使用寿命内是稳定的。

重构后的溶液在室温（25°C，77°F）下稳定20小时。如果在六个小时内不使用，从琥珀色小瓶中取出的溶液应避免光照。

重要说明：重新配制后，溶液应保持在室温（25°C，77°F）下。如果将重构溶液冷藏，则会形成沉淀物。

供应方式

PLATINOL®（顺铂注射，USP）

NDC 61126-003-01-每个琥珀色小瓶包含50毫克的顺铂

参考资料

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4. Polovich M，White JM，Kelleher LO编。 2005。化学疗法和生物疗法指南和实践建议。第二版。宾夕法尼亚州匹兹堡：肿瘤护理学会。

由制造：
Corden Pharma Latina SpA
Sermoneta-Latina 04013意大利

2011年12月修订