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延迟释放片剂USP
仅Rx
处方信息

描述

双氯芬酸钠缓释片是苯乙酸衍生物。双氯芬酸钠为白色或微黄色结晶性粉末，在25°C时微溶于水。化学名称是2-[（（2,6-二氯苯基）氨基]苯乙酸单钠盐。分子量为318.14。其分子式为C 14 H 10 Cl 2 NNaO 2 ，具有以下结构式

双氯芬酸钠缓释片中的非活性成分包括：羟丙基甲基纤维素，乳糖一水合物，硬脂酸镁，甲基丙烯酸共聚物，微晶纤维素，聚乙二醇，聚维酮，丙二醇，淀粉羟乙酸钠，滑石粉，二氧化钛，柠檬酸三乙酯。

临床药理学

作用机理

双氯芬酸具有止痛，抗炎和解热的特性。

与其他NSAID一样，双氯芬酸的作用机理尚未完全了解，但涉及抑制环氧合酶（COX-1和COX-2）。

双氯芬酸是体外前列腺素合成的有效抑制剂。治疗期间达到的双氯芬酸浓度已产生体内效应。前列腺素能敏化传入神经并增强缓激肽在动物模型中诱发疼痛的作用。前列腺素是炎症的介质。由于双氯芬酸是前列腺素合成的抑制剂，其作用方式可能是由于外周组织中前列腺素的减少。

药代动力学

与通过尿液回收率进行的静脉注射相比，口服口服双氯芬酸的吸收率为100％。但是，由于首过代谢，全身吸收的吸收剂量只有约50％（见表1）。食物对双氯芬酸的吸收程度没有明显影响。但是，吸收开始通常会延迟1到4.5小时，并且血浆峰值水平降低<20％。

双氯芬酸钠的表观分布体积（V / F）为1.4 L / kg。

双氯芬酸与人血清蛋白（主要与白蛋白）的结合超过99％。血清蛋白结合在推荐剂量达到的浓度范围（0.15-105 mcg / ml）中是恒定的。

双氯芬酸扩散进入和滑出滑液。当血浆水平高于滑液中的水平时，会发生向关节的扩散，此后该过程逆转并且滑液水平高于血浆水平。尚不清楚扩散到关节中是否在双氯芬酸的有效性中起作用。

代谢

在人体血浆和尿液中已鉴定出五种双氯芬酸代谢物。代谢物包括4'-羟基-，5-羟基-，3'-羟基-，4'，5-二羟基-和3'-羟基-4'-甲氧基-二氯芬酸。主要的双氯芬酸代谢产物4'-羟基-双氯芬酸具有非常弱的药理活性。 4'-羟基-双氯芬酸的形成主要由CYP2C9介导。

双氯芬酸及其氧化代谢产物均经历葡萄糖醛酸化或硫酸化，然后经胆汁排泄。 UGT2B7介导的酰基葡萄糖醛酸化作用和CYP2C8介导的氧化作用也可能在双氯芬酸代谢中起作用。 CYP3A4负责次要代谢物5-羟基和3'-羟基-二氯芬酸的形成。在患有肾功能不全的患者中，单次口服给药后，代谢物4'-羟基-和5-羟基双氯芬酸的峰值浓度约为母体化合物的50％和4％，而正常健康受试者为27％和1％。

排泄

通过代谢以及随后的葡萄糖醛酸苷和代谢产物的硫酸盐结合物的尿和胆汁排泄消除了双氯芬酸。尿中几乎没有或几乎没有游离的双氯芬酸排出体外。作为不变的双氯芬酸加代谢物的结合物，大约65％的剂量从尿中排出，大约35％在胆汁中。由于肾脏消除不是消除双氯芬酸不变的重要途径，因此对于轻度至中度肾功能不全患者无需调整剂量。不变的双氯芬酸的终末半衰期约为2小时。

特殊人群

儿科：双氯芬酸的药代动力学尚未在儿科患者中进行研究。

种族：尚未确定种族引起的药代动力学差异。

肝功能不全：肝代谢几乎占双氯芬酸消除的100％，因此与肝功能正常的患者相比，肝病患者可能需要减少双氯芬酸的剂量。

肾功能不全：已经对患有肾功能不全的受试者进行了双氯芬酸药代动力学的研究。在肾功能不全患者的研究中，未发现双氯芬酸的药代动力学差异。在肾功能不全的患者（菊粉清除率60-90、30-60和<30 mL / min；每组N = 6）中，AUC值和消除率与健康受试者相当。

伏立康唑：当与伏立康唑（伏立康唑（CYP2C9、2C19和3A4酶的抑制剂））共同给药时，双氯芬酸的C max和AUC分别增加114％和78％（请参见注意事项;药物相互作用）。

阿司匹林：当NSAIDs与阿司匹林一起使用时，NSAIDs的蛋白质结合减少，尽管游离NSAID的清除率没有改变。这种相互作用的临床意义尚不清楚。 NSAIDs与阿司匹林的临床上重要的药物相互作用请参见表2（请参见预防措施；药物相互作用）。

适应症和用途

在决定使用双氯芬酸之前，请仔细考虑双氯芬酸钠缓释片和其他治疗方案的潜在益处和风险。根据患者的治疗目标，在最短的时间内使用最低的有效剂量（请参阅警告；胃肠道出血，溃疡和穿孔）。

指示双氯芬酸：

• 缓解骨关节炎的体征和症状
• 减轻类风湿关节炎的体征和症状
• 急性或长期使用可缓解强直性脊柱炎的体征和症状

禁忌症

双氯芬酸钠缓释片在以下患者中禁用：

• 对双氯芬酸或药物产品的任何成分的已知超敏反应（例如过敏反应和严重的皮肤反应）（请参阅警告；过敏反应，严重的皮肤反应）。
• 服用阿司匹林或其他非甾体抗炎药后有哮喘，荨麻疹或其他变态反应的病史。在此类患者中已报告了对NSAID的严重过敏反应，有时甚至是致命的过敏反应（请参阅警告；过敏反应，与阿司匹林敏感性有关的哮喘加重）。
• 在进行冠状动脉搭桥术（CABG）的情况下（请参阅警告；心血管血栓事件）。

警告

心血管血栓事件

几种长达三年的选择性COX-2非选择性NSAID的临床试验表明，发生严重心血管（CV）血栓事件的风险增加，包括心肌梗死（MI）和中风，这可能是致命的。根据现有数据，目前尚不清楚所有NSAID的CV血栓形成事件的风险是否相似。在有或没有已知心血管疾病或心血管疾病危险因素的情况下，使用NSAID所导致的严重心血管血栓事件相对于基线的相对增加似乎相似。但是，患有已知心血管疾病或危险因素的患者由于基线率升高，发生严重的严重心血管血栓事件的绝对发生率更高。一些观察性研究发现，这种严重的CV血栓形成事件的风险增加早在治疗的第一周就开始了。在较高剂量下，最一致地观察到CV血栓形成风险的增加。

为了最大程度地减少接受NSAID治疗的患者发生CV不良事件的潜在风险，请使用尽可能短的有效剂量。在整个治疗过程中，即使没有先前的CV症状，医师和患者也应对此类事件的发展保持警惕。应告知患者严重CV事件的症状以及发生这些症状时应采取的步骤。

没有一致的证据表明，同时使用阿司匹林可减轻与使用NSAID相关的严重CV血栓形成事件的风险。同时使用阿司匹林和NSAID（例如双氯芬酸）会增加发生严重胃肠道（GI）事件的风险（请参阅警告；胃肠道出血，溃疡和穿孔）。

在CABG手术后的前10 -14天，有两项针对COX-2选择性NSAID治疗疼痛的大型对照临床试验，发现心肌梗塞和中风的发生率增加。 NSAID在CABG的设置中是禁忌的（请参阅禁忌症）。

在丹麦国家注册局进行的观察研究表明，在治疗后的第一周开始，MI后时期接受NSAID治疗的患者再次感染，与心血管相关的死亡和全因死亡率的风险增加。在同一队列中，接受NSAID治疗的患者在MI后第一年的死亡发生率为每100人年20次，而未接受NSAID的患者则为每100人年12次。尽管MI后第一年的绝对死亡率有所下降，但至少在接下来的四年随访中，NSAID使用者的相对死亡风险增加了。

除非预期收益大于复发性CV血栓形成事件的风险，否则避免在患有MI的患者中使用双氯芬酸钠缓释片。如果近期患有心梗的患者使用双氯芬酸钠缓释片，请监测患者的心脏缺血迹象。

胃肠道出血，溃疡和穿孔

NSAID（包括双氯芬酸）会引起严重的胃肠道（GI）不良事件，包括发炎，出血，溃疡和食道，胃，小肠或大肠穿孔，这可能是致命的。这些严重的不良事件可以在任何时间出现，无论是否出现警告症状，都可以用NSAIDs治疗。有五分之一的患者在NSAID治疗中发生严重的上消化道不良事件，是有症状的。由非甾体抗炎药引起的上消化道溃疡，大出血或穿孔发生在大约1％的接受3-6个月治疗的患者中，约2％-4％的接受了一年治疗的患者中。但是，即使是短期治疗也并非没有风险。

与没有这些危险因素的患者相比，有NSAIDs且有消化性溃疡疾病和/或胃肠道出血先史的患者发生胃肠道出血的风险增加了10倍以上。接受NSAID治疗的患者增加GI出血风险的其他因素包括更长的NSAID治疗持续时间，同时使用口服皮质类固醇，阿司匹林，抗凝剂或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）：、吸烟，饮酒，年龄较大，以及总体健康状况不佳。致命胃肠道事件的大多数售后报告都发生在老年或虚弱的患者中。另外，患有晚期肝病和/或凝血病的患者发生胃肠道出血的风险增加。

• 使用尽可能短的有效剂量。
• 避免一次管理多个NSAID
• 除非预期收益会大于增加的出血风险，否则避免在高风险患者中使用。对于此类患者以及胃肠道活动性出血的患者，考虑使用非NSAID以外的替代疗法。
• 在NSAID治疗期间应保持警惕胃肠道溃疡和出血的体征和症状。
• 如果怀疑有严重的胃肠道不良事件，应立即开始评估和治疗，并停用双氯芬酸钠缓释片，直到排除严重的胃肠道不良事件为止。
• 在同时使用小剂量阿司匹林预防心脏疾病的情况下，应更密切地监测患者的胃肠道出血证据（请参阅预防措施；药物相互作用）。

肝毒性

在含双氯芬酸产品的临床试验中，在双氯芬酸治疗期间的大约5700名患者中，约有2％的患者观察到AST（SGOT）的显着升高（即，ULN的3倍以上）（并非所有研究均检测到ALT） ）。

在一项大型，开放性，对照试验中，对3700例接受口服双氯芬酸钠治疗2-6个月的患者，在8周时首先对其进行监测，在24周时再次对1200例患者进行监测。约4％的患者出现了ALT和/或AST的有意义的升高，在3,700名患者中约1％的患者出现了明显的升高（大于ULN的8倍）。在该开放标签研究中，观察到患者的ALT或AST升高（低于ULN的3倍），中度（ULN的3-8倍）和明显（高于ULN的8倍）升高。与其他非甾体抗炎药相比，服用双氯芬酸。与类风湿关节炎患者相比，骨关节炎患者中转氨酶升高更为常见。

在患者出现症状之前，几乎可以检测到转氨酶的所有有意义的升高。在所有试验中，显着转氨酶升高的51例患者中有42例在双氯芬酸治疗的前2个月中发生了异常检查。

在上市后的报告中，在治疗的第一个月（在某些情况下，在治疗的前两个月）就报告了药物诱导的肝毒性病例，但在双氯芬酸治疗期间的任何时间都可能发生。售后监测报告了严重的肝反应病例，包括肝坏死，黄疸，有或没有黄疸的暴发性肝炎以及肝功能衰竭。这些报告的病例中有一些导致死亡或肝移植。

在一项基于人群的欧洲回顾性病例对照研究中，与不使用双氯芬酸相比，目前使用双氯芬酸相关药物引起的肝损伤的10例患者与统计上显着的4倍调整肝损伤比值比相关。在这项特殊的研究中，基于10例双氯芬酸相关的肝损伤病例，调整的比值比随着女性，剂量150 mg或更多，使用时间超过90天而进一步增加。

对于接受双氯芬酸长期治疗的患者，医师应在基线和定期测量转氨酶，因为可能会出现严重的肝毒性而无明显症状。进行第一次和随后的转氨酶测量的最佳时间未知。根据临床试验数据和上市后的经验，转氨酶应在开始使用双氯芬酸治疗后的4至8周内进行监测。但是，双氯芬酸治疗期间的任何时候都可能发生严重的肝反应。

如果异常肝试验持续或恶化，如果出现与肝病相符的临床体征和/或症状，或出现全身性表现（例如嗜酸性粒细胞增多，皮疹，腹痛，腹泻，尿色深等），应立即停用双氯芬酸。

告知患者肝毒性的警告信号和症状（例如，恶心，疲劳，嗜睡，腹泻，瘙痒，黄疸，右上腹压痛和“流感样”症状）。如果出现符合肝脏疾病的临床体征和症状，或者出现全身性表现（例如嗜酸性粒细胞增多，皮疹等），请立即停用双氯芬酸，并对患者进行临床评估。

为了使双氯芬酸治疗的患者出现与肝脏相关的不良事件的潜在风险降至最低，请使用尽可能短的最低有效剂量。与已知有潜在肝毒性的伴随药物（如对乙酰氨基酚，抗生素，抗癫痫药）一起处方双氯芬酸时，请谨慎行事。

高血压

非甾体抗炎药（包括双氯芬酸）可导致高血压的新发作或先前存在的高血压的恶化，这两种情况均可能导致CV事件发生率增加。服用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂，噻嗪类利尿剂或loop利尿剂的患者在服用NSAID时对这些疗法的反应可能受损。 （参见预防措施；药物相互作用） 。

在开始NSAID治疗期间和整个治疗过程中监测血压（BP）。

心力衰竭和水肿

Coxib和传统的NSAID试验者协作对随机对照试验的荟萃分析表明，与安慰剂治疗的患者相比，COX-2选择性治疗的患者和非选择性NSAID治疗的患者因心力衰竭住院的人数增加了大约两倍。在丹麦国家注册管理机构对心力衰竭患者进行的一项研究中，使用NSAID会增加发生MI的风险，因心力衰竭住院和死亡的风险。

此外，在一些接受NSAID治疗的患者中观察到了液体retention留和水肿。双氯芬酸的使用可能会减弱用于治疗这些医学病症的几种治疗剂（例如利尿剂，ACEI抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂（ARB））的CV效应（请参阅预防措施；药物相互作用）。

除非严重的心力衰竭患者的获益超过心力衰竭的风险，否则应避免使用双氯芬酸。如果在患有严重心力衰竭的患者中使用双氯芬酸，请监测患者是否出现心力衰竭恶化的迹象。

肾毒性和高钾血症

长期服用非甾体抗炎药会导致肾乳头坏死和其他肾损伤。

在肾前列腺素在维持肾灌注中具有补偿作用的患者中也已经观察到肾毒性。在这些患者中，给予NSAID可能会导致前列腺素形成以及肾脏血流的剂量依赖性降低，从而可能导致明显的肾脏代偿失调。发生此反应最高风险的患者是肾功能受损，脱水，血容量不足，心力衰竭，肝功能不全的患者，服用利尿剂和ACE抑制剂或ARB的患者以及老年人。停用NSAID治疗后通常会恢复至治疗前状态。

对照临床研究尚无有关双氯芬酸在晚期肾脏疾病患者中使用的信息。双氯芬酸的肾脏作用可能会加速已有肾脏疾病患者的肾功能不全的进展。

在开始使用双氯芬酸之前，要纠正脱水或低血容量患者的正确体积状态。在使用双氯芬酸期间监测患有肾或肝功能不全，心力衰竭，脱水或血容量不足的患者的肾功能（请参阅预防措施；药物相互作用）。除非预期收益会超过恶化肾功能的风险，否则应避免在患有晚期肾脏疾病的患者中使用双氯芬酸。如果患有晚期肾脏疾病的患者使用双氯芬酸，请监测患者肾功能恶化的迹象。

据报道，使用NSAIDs可使血清钾浓度增加，包括高血钾症，即使在某些无肾功能不全的患者中也是如此。在肾功能正常的患者中，这些作用归因于肾功能低下-醛固酮增多症状态。

过敏反应

在对双氯芬酸过敏和不知道对双氯芬酸过敏的患者以及对阿司匹林敏感的哮喘患者中，双氯芬酸均与过敏反应相关（参见禁忌症，警告；与阿司匹林敏感性有关的哮喘加重）。

阿司匹林敏感性相关的哮喘恶化

哮喘患者的一部分人群可能患有阿司匹林敏感性哮喘，其中可能包括慢性鼻鼻窦炎并发鼻息肉。严重，可能致命的支气管痉挛；和/或对阿司匹林和其他非甾体抗炎药不耐受。由于在此类对阿司匹林敏感的患者中已有阿司匹林与其他NSAID之间发生交叉反应的报道，因此双氯芬酸在具有这种阿司匹林敏感性的患者中禁忌使用（请参见禁忌症）。当患有既往哮喘（无已知阿司匹林敏感性）的患者使用双氯芬酸时，应监测患者哮喘的体征和症状的变化。

严重的皮肤反应

包括双氯芬酸在内的非甾体抗炎药会引起严重的皮肤不良反应，例如剥脱性皮炎，史蒂文斯－约翰逊综合症（SJS）和中毒表皮坏死症（TEN），这可能是致命的。这些严重事件可能会在没有警告的情况下发生。告知患者严重的皮肤反应的体征和症状，并在首次出现皮疹或任何其他超敏反应迹象时停止使用双氯芬酸。双氯芬酸是以前对NSAIDs有严重皮肤反应的患者的禁忌症（见禁忌症）。

胎儿动脉导管过早闭合

双氯芬酸可能导致胎儿动脉导管过早闭合。从妊娠30周（妊娠中期）开始，避免在孕妇中使用NSAIDs（包括双氯芬酸） （请参阅注意事项；怀孕）。

血液毒性

在接受NSAID治疗的患者中发生了贫血。这可能是由于隐匿性或严重失血，体液retention留或对红细胞生成作用的描述不完整所致。如果接受双氯芬酸治疗的患者有任何贫血迹象或症状，请监测血红蛋白或血细胞比容。

NSAID（包括双氯芬酸）可能会增加出血事件的风险。合并症，例如凝血功能紊乱，华法林，其他抗凝剂，抗血小板药（例如阿司匹林），5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）的并用可能增加这种风险。监视这些患者是否有出血迹象（请参阅预防措施；药物相互作用）。

预防措施

一般

双氯芬酸钠缓释片不能预期替代皮质类固醇或治疗皮质类固醇不足。皮质类固醇激素的突然停用可能导致疾病恶化。如果决定停用皮质类固醇，接受长期皮质类固醇治疗的患者应使其治疗逐渐缓慢，并且应严密观察患者的不良反应，包括肾上腺功能不全和关节炎症状加重。

双氯芬酸在减少发烧和炎症中的药理活性可能会削弱这些诊断信号在检测假定的非感染性，疼痛性疾病并发症中的效用。

给患者的信息

劝告患者阅读随配药的每个处方附带的FDA批准的患者标签（药物指南）。在开始使用双氯芬酸治疗之前以及在进行中的治疗过程中定期向患者，家属或他们的护理人员告知以下信息。

建议患者注意心血管血栓形成事件的症状，包括胸痛，呼吸急促，无力或言语不清，并立即向医护人员报告任何这些症状（请参阅警告；心血管血栓形成事件）。

建议患者向其医疗保健人员报告溃疡和出血的症状，包括上腹痛，消化不良，黑便和呕血。在同时使用小剂量阿司匹林预防心脏的情况下，应告知患者胃肠道出血的体征和症状的风险增加（请参阅警告；胃肠道出血，溃疡和穿孔）。

告知患者肝毒性的警告信号和症状（例如，恶心，疲劳，嗜睡，瘙痒，腹泻，黄疸，右上腹压痛和“流感样”症状）。如果发生这些情况，请指示患者停止使用双氯芬酸并立即就医（请参阅警告；肝毒性）。

建议患者注意充血性心力衰竭的症状，包括呼吸急促，无法解释的体重增加或水肿，如果出现此类症状，请与医疗人员联系（请参阅警告；心力衰竭和水肿）。

告知患者过敏反应的征兆（例如呼吸困难，脸部或喉咙肿胀）。如果发生这些情况，指导患者立即寻求紧急帮助（请参阅警告；过敏反应）。

如果患者出现任何类型的皮疹，建议他们立即停止使用双氯芬酸，并尽快与医疗人员联系（请参阅警告；严重的皮肤反应）。

建议有怀孕潜能的女性，包括双氯芬酸在内的非甾体抗炎药可能与可逆的排卵延迟有关（见预防措施；致癌作用，诱变作用，生育能力障碍）。

告知孕妇避免在妊娠30周开始使用双氯芬酸和其他NSAID，因为这可能会导致胎管早闭的危险（请参阅警告；胎管早闭）。

告知患者，不建议将双氯芬酸与其他非甾体抗炎药或水杨酸酯（例如，双氟尿酸，水杨酸盐）同时使用，因为其增加了胃肠道毒性的风险，并且疗效很少或没有提高（请参阅警告；胃肠道出血，溃疡和穿孔）和药物相互作用）。提醒患者NSAID可能存在于“非处方”药物中，用于治疗感冒，发烧或失眠。

告知患者在与医疗服务提供者交谈之前，请勿将低剂量阿司匹林与双氯芬酸同时使用（请参阅预防措施；药物相互作用）。

掩盖炎症和发烧

双氯芬酸在减轻炎症和可能发烧方面的药理活性可能会削弱诊断信号在检测感染中的作用。

实验室监控

由于可能会发生严重的GI出血，肝毒性和肾损伤而没有任何警告症状或体征，因此应考虑通过CBC和化学成分定期监测长期接受NSAID治疗的患者（请参阅警告;胃肠道出血，溃疡和穿孔以及肝毒性）。

药物相互作用

与双氯芬酸具有临床意义的药物相互作用，请参见表2。

致癌，诱变，生育力受损

给予双氯芬酸钠至2 mg / kg /天的大鼠进行长期致癌性研究（基于体表面积（BSA）比较，约为双氯芬酸最大推荐人剂量（MRHD）200 mg /天的0.1倍））没有发现肿瘤发生率显着增加。一项为期两年的致癌性研究在雄性小鼠中使用双氯芬酸钠的剂量最高为0.3 mg / kg /天（基于BSA比较，约为MRHD的0.007倍），对雄性小鼠的剂量为1 mg / kg /天（约为MRHD的0.02倍）女性的牛血清白蛋白（BSA）比较未显示任何致癌潜力。

双氯芬酸钠在哺乳动物（小鼠淋巴瘤）和微生物（酵母，Ames）测试系统的体外点突变测定中均未显示诱变活性，并且在几种哺乳动物体外和体内试验（包括显性致死性和雄性生殖上皮染色体研究）中均无致突变性。在小鼠中进行，以及在中国仓鼠中进行核异常和染色体畸变研究。

以4 mg / kg /天（基于BSA比较，约为MRHD的0.2倍）对雄性和雌性大鼠施用双氯芬酸钠并不影响生育能力。

根据作用机理，使用前列腺素介导的非甾体抗炎药（包括双氯芬酸）可能会延迟或预防卵巢卵泡破裂，这与某些女性的可逆性不育症有关。公开的动物研究表明，服用前列腺素合成抑制剂可能会破坏前列腺素介导的排卵所需的卵泡破裂。 Small studies in women treated with NSAIDs have also shown a reversible delay in ovulation. Consider withdrawal of NSAIDs, including diclofenac, in women who have difficulties conceiving or who are undergoing investigation of infertility.

怀孕

Use of NSAIDs, including diclofenac, during the third trimester of pregnancy increases the risk of premature closure of the fetal ductus arteriosus. Avoid use of NSAIDs, including diclofenac, in pregnant women starting at 30 weeks of gestation (third trimester) (see WARNINGS; Premature Closure of Fetal Ductus Arterious).

There are no adequate and well-controlled studies of diclofenac in pregnant women. Data from observational studies regarding potential embryofetal risks of NSAID use in women in the first or second trimesters of pregnancy are inconclusive. In the general US population, all clinically recognized pregnancies, regardless of drug exposure, have a background rate of 2-4% for major malformations, and 15-20% for pregnancy loss. In animal reproduction studies, no evidence of teratogenicity was observed in mice, rats, or rabbits given diclofenac during the period of organogenesis at doses up to approximately 0.5, 0.5, and 1 times, respectively, the maximum recommended human dose (MRHD) of diclofenac, 200 mg/day, despite the presence of maternal and fetal toxicity at these doses [see Data] . Based on animal data, prostaglandins have been shown to have an important role in endometrial vascular permeability, blastocyst implantation, and decasualization. In animal studies, administration of prostaglandin synthesis inhibitors such as diclofenac, resulted in increased pre- and post-implantation loss.

Animal Data

Reproductive and developmental studies in animals demonstrated that diclofenac sodium administration during organogenesis did not produce teratogenicity despite the induction of maternal toxicity and fetal toxicity in mice at oral doses up to 20 mg/kg/day (approximately 0.5 times the maximum recommended human dose [MRHD] of diclofenac, 200 mg/day, based on body surface area (BSA) comparison), and in rats and rabbits at oral doses up to 10 mg/kg/day (approximately 0.5 and 1 times, respectively, the MRHD based on BSA comparison). In a study in which pregnant rats were orally administered 2 or 4 mg/kg diclofenac (0.1 and 0.2 times the MRHD based on BSA) from Gestation Day 15 through Lactation Day 21, significant maternal toxicity (peritonitis, mortality) was noted. These maternally toxic doses were associated with dystocia, prolonged gestation, reduced fetal weights and growth, and reduced fetal survival. Diclofenac has been shown to cross the placental barrier in mice, rats, and humans.

Labor or Delivery

There are no studies on the effects of diclofenac during labor or delivery. In animal studies, NSAIDS, including diclofenac, inhibit prostaglandin synthesis, cause delayed parturition, and increase the incidence of stillbirth.

护理母亲

Based on available data, diclofenac may be present in human milk. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for diclofenac and any potential adverse effects on the breastfed infant from the diclofenac or from the underlying maternal condition.

One woman treated orally with a diclofenac salt, 150 mg/day, had a milk diclofenac level of 100 mcg/L, equivalent to an infant dose of about 0.03 mg/ kg/day. Diclofenac was not detectable in breast milk in 12 women using diclofenac (after either 100 mg/day orally for 7 days or a single 50 mg intramuscular dose administered in the immediate postpartum period).

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

Elderly patients, compared to younger patients, are at greater risk for NSAID-associated serious cardiovascular, gastrointestinal, and/or renal adverse reactions. If the anticipated benefit for the elderly patient outweighs these potential risks, start dosing at the low end of the dosing range, and monitor patients for adverse effects (see WARNINGS; Cardiovascular Thrombotic Events, Gastrointestinal Bleeding, Ulceration, and Perforation, Hepatotoxicity, Renal Toxicity and Hyperkalemia, PRECAUTIONS; Laboratory Monitoring ) .

Diclofenac is known to be substantially excreted by the kidney, and the risk of adverse reactions to this drug may be greater in patients with impaired renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function, care should be taken in dose selection, and it may be useful to monitor renal function (See CLINICAL PHARMACOLOGY, ADVERSE REACTIONS).

不良反应

标签的其他部分将详细讨论以下不良反应：

• Cardiovascular Thrombotic Events (see WARNINGS)
• GI Bleeding, Ulceration and Perforation (see WARNINGS)
• Hepatotoxicity (see WARNINGS)
• Hypertension (see WARNINGS)
• Heart Failure and Edema (see WARNINGS)
• Renal Toxicity and Hyperkalemia (see WARNINGS)
• Anaphylactic Reactions (see WARNINGS)
• Serious Skin Reactions (see WARNINGS)
• Hematologic Toxicity (see WARNINGS)

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

In patients taking diclofenac sodium delayed-release tablets, or other NSAIDs, the most frequently reported adverse experiences occurring in approximately 1%-10% of patients are:

Gastrointestinal experiences including: abdominal pain, constipation, diarrhea, dyspepsia, flatulence, gross bleeding/perforation, heartburn, nausea, GI ulcers (gastric/duodenal) and vomiting.

Abnormal renal function, anemia, dizziness, edema, elevated liver enzymes, headaches, increased bleeding time, pruritus, rashes and tinnitus.

偶尔报告的其他不良经历包括：

Body as a Whole : fever, infection, sepsis

Cardiovascular System : congestive heart failure, hypertension, tachycardia, syncope

Digestive System : dry mouth, esophagitis, gastric/peptic ulcers, gastritis, gastrointestinal bleeding, glossitis, hematemesis, hepatitis, jaundice

Hemic and Lymphatic System : ecchymosis, eosinophilia, leukopenia,

melena, purpura, rectal bleeding, stomatitis, thrombocytopenia

Metabolic and Nutritional : weight changes

Nervous System : anxiety, asthenia, confusion, depression, dream abnormalities, drowsiness, insomnia, malaise, nervousness, paresthesia, somnolence, tremors, vertigo

Respiratory System : asthma, dyspnea

Skin and Appendages : alopecia, photosensitivity, sweating increased

Special Senses: blurred vision

Urogenital System : cystitis, dysuria, hematuria, interstitial nephritis, oliguria/polyuria, proteinuria, renal failure

其他不良反应很少发生：

Body as a Whole : anaphylactic reactions, appetite changes, death

Cardiovascular System : arrhythmia, hypotension, myocardial infarction, palpitations, vasculitis

Digestive System : colitis, eructation, fulminant hepatitis with and without jaundice, liver failure, liver necrosis, pancreatitis

Hemic and Lymphatic System : agranulocytosis, hemolytic anemia, aplastic anemia, lymphadenopathy, pancytopenia

Metabolic and Nutritional : hyperglycemia

Nervous System : convulsions, coma, hallucinations, meningitis

Respiratory System : respiratory depression, pneumonia

Skin and Appendages : angioedema, toxic epidermal necrolysis, erythema multiforme, exfoliative dermatitis, Stevens-Johnson syndrome, urticaria

Special Senses : conjunctivitis, hearing impairment

过量

Symptoms following acute NSAID overdosages have been typically limited to lethargy, drowsiness, nausea, vomiting, and epigastric pain, which have been generally reversible with supportive care. Gastrointestinal bleeding has occurred. Hypertension, acute renal failure, respiratory depression and coma have occurred, but were rare. (see WARNINGS; Cardiovascular Thrombotic Events, Gastrointestinal Bleeding, Ulceration, and Perforation, Hypertension, Renal Toxicity and Hyperkalemia) .

Manage patients with symptomatic and supportive care following an NSAID overdosage. There are no specific antidotes. Consider emesis and/or activated charcoal (60 to 100 grams in adults, 1 to 2 grams per kg of body weight in pediatric patients) and/or osmotic cathartic in symptomatic patients seen within four hours of ingestion or in patients with a large overdose (5 to 10 times the recommended dosage). Forced diuresis, alkalinization of urine, hemodialysis, or hemoperfusion may not be useful due to high protein binding.

For additional information about overdosage treatment contact a poison control center (1-800-222-1222).

剂量和给药

Carefully consider the potential benefits and risks of diclofenac sodium delayed-release tablets and other treatment options before deciding to use diclofenac. Use the lowest effective dose for the shortest duration consistent with individual patient treatment goals (see WARNINGS; Gastrointestinal Bleeding, Ulceration, and Perforation) .

After observing the response to initial therapy with diclofenac, the dose and frequency should be adjusted to suit an individual patient's needs.

For the relief of osteoarthritis, the recommended dosage is 100-150 mg/day in divided doses (50 mg twice a day or three times a day, or 75 mg twice a day).

For the relief of rheumatoid arthritis, the recommended dosage is 150-200 mg/day in divided doses (50 mg three times a day. or four times a day, or 75 mg twice a day.).

For the relief of ankylosing spondylitis, the recommended dosage is 100-125 mg/day, administered as 25 mg four times a day, with an extra 25-mg dose at bedtime if necessary.

供应方式

Diclofenac sodium delayed-release tablets

75 mg -– white to off-white, biconvex, round shaped, unscored (imprinted on one side), supplied in bottles of 60

NDC 61442-103-60

Store at room temperature 20°C to 25°C (68°F to 77°F); excursions permitted between 15°C to 30°C (59°F to 86°F) [see USP Controlled Room Temperature].

防潮。

Dispense in tight container (USP).

制造用于：

Primary Pharmaceuticals, Inc.

Medication Guide for Nonsteroidal

Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs)

关于非甾体抗炎药（NSAIDs），我应该了解的最重要信息是什么？

NSAID可能导致严重的副作用，包括：

• Increased risk of heart attack or stroke that can lead to death.这种风险可能在治疗早期发生，并可能增加：
  • with increasing doses of NSAIDS
  • 长期使用NSAID

  请勿在称为“冠状动脉搭桥术（CABG）”的心脏手术之前或之后立即服用NSAID。除非您的医疗保健提供者告诉您，否则应避免在最近的心脏病发作后服用NSAID。如果在最近的心脏病发作后服用NSAID，可能会增加再次心脏病发作的风险。

• 食道（从嘴到胃的导管），胃和肠出血，溃疡和眼泪（穿孔）的风险增加：
  • 使用期间随时
  • 没有警告症状
  • 可能导致死亡

  溃疡或出血的风险随着以下因素而增加：

  • past history of stomach ulcers, or intestinal bleeding with use of NSAIDs
  • taking medicines called “corticosteroids”, “anticoagulants”, “SSRIs” or “SNRIs”

仅应使用NSAID：

• 完全按照规定
• 以可能的最低剂量进行治疗
• 在最短的时间内

什么是NSAID？

非甾体抗炎药可用于治疗各种疾病（例如不同类型的关节炎，月经来潮和其他类型的短期疼痛）引起的疼痛和发红，肿胀和发热（炎症）。

谁不应该服用NSAID？

不要服用NSAID：

• 如果您与阿司匹林或任何其他NSAID发生哮喘发作，荨麻疹或其他过敏反应。
• 在心脏搭桥手术之前或之后进行。

在服用NSAID之前，请告知您的医疗保健提供者所有您的医疗状况，包括是否：

• 有肝脏或肾脏问题
• 有高血压
• 患有哮喘
• 正在怀孕或打算怀孕。 Talk to your healthcare provider if you are considering taking NSAIDs during pregn

注意：本文档包含有关辣椒素/双氯芬酸局部用药的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于Inavix品牌。

适用于辣椒素/双氯芬酸局部用药：局部用药盒

如果您有过敏反应迹象，请寻求紧急医疗帮助：打喷嚏，流鼻涕或鼻塞；喘息或呼吸困难；麻疹;脸，嘴唇，舌头或喉咙肿胀。

虽然将双氯芬酸应用于皮肤的严重副作用的风险较低，但该药物可通过皮肤吸收，这可能会在全身引起类固醇的副作用。

如果您有心脏病或中风的征兆，请寻求紧急医疗帮助：胸痛蔓延到您的下巴或肩膀，身体一侧的突然麻木或无力，言语含糊，呼吸急促。

如果您有以下情况，请停止使用这种药物并立即致电您的医生：

• 呼吸急促（即使轻度劳累），肿胀，体重迅速增加；

• 胃出血的迹象-血便或柏油样便，咳血或呕吐物，看起来像咖啡渣;

• 肝脏问题-恶心，上腹部疼痛，瘙痒，疲倦的感觉，类似流感的症状，食欲不振，尿色深，粪便呈泥色，黄疸（皮肤或眼睛发黄）;

• 肾脏问题-小便或无小便，排尿疼痛或困难，脚或脚踝肿胀，感到疲劳或呼吸急促;

• 低血红细胞（贫血）-皮肤苍白，感觉头晕或呼吸短促，心律加快，注意力不集中;

• 任何皮疹的先兆，无论多轻。要么

• 严重的皮肤反应-发烧，喉咙痛，脸或舌头肿胀，眼睛灼热，皮肤疼痛，然后是红色或紫色皮疹扩散（特别是在脸部或上半身）并引起起泡和脱皮。

常见的副作用可能包括：

• 使用药物后出现皮疹，瘙痒，发红，起泡，刺痛或其他刺激；要么

• 处理过的皮肤干燥或变硬。

这不是完整的副作用列表，并且可能会发生其他副作用。打电话给您的医生，征求有关副作用的医疗建议。

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。