顽固的

厌食症的适应症和用法

Inrebic®被指示用于治疗成年患者的中间-2或高风险的原发性或继发性（后真性红细胞增多症或后原发性血小板增多症）骨髓纤维化（MF）。

无剂量和给药

推荐用量

引发Inrebic之前，先进行硫胺素（维生素B1）水平的基线测试[参见剂量和用法（2.2） ，警告和注意事项（5.1） ] 。

对于基线血小板计数大于或等于50×10 9 / L的患者，Inrebic的推荐剂量为每天口服一次400 mg。

可能有或没有食物都服用了止咳药。高脂饮食可减少恶心和呕吐的发生。

调整用于同时使用强效CYP3A4抑制剂和严重肾功能不全（肌酐清除率（CL cr ）15 mL / min至29 mL / min）的患者的剂量[见剂量和给药方法（ 2.3，2.4） ] 。

如果错过了剂量的Inrebic，则应在第二天服用下一个预定的剂量。

在Inrebic发作前接受ruxolitinib治疗的患者必须根据ruxolitinib处方信息逐渐减少并停药。

安全监控

获得以下的血液测试治疗期间定期与Inrebic开始治疗之前，并且如临床指示[见警告和注意事项（5.1 ， 5.2 ， 5.4 ， 5.5） ]：

• 硫胺素（维生素B1）水平
• 血小板全血细胞​​计数
• 肌酐和BUN
• 肝板
• 淀粉酶和脂肪酶

剂量修饰与强效CYP3A4抑制剂的同时使用

每天一次与强效CYP3A4抑制剂合用时减低Inrebic剂量至200 mg。

如果中断与强效CYP3A4抑制剂的共同给药，在中断CYP3A4抑制剂的后两周内，应将Inrebic剂量增加至每天300 mg，然后在允许的情况下增加至每天一次400 mg [见药物相互作用（7.1） ] 。

严重肾功能不全的剂量调整

将严重肾功能不全的患者（肌酐清除率（CL cr ）从15 mL / min降至29 mL / min，根据Cockcroft-Gault（CG）公式估算），每天一次将Inrebic剂量降低至200 mg。

不良反应的剂量调整

根据表1和表2修改血液学和非血液学不良反应的剂量。对于不能耐受每天200 mg剂量的患者，请停用Inrebic。有关其他缓解策略，请参阅警告和注意事项。

考虑在使用Inrebic治疗期间变得依赖输血的患者减少剂量。

硫胺素水平和韦尼克脑病（WE）的管理

在开始使用Inrebic之前以及在治疗期间和临床期间定期评估硫胺素水平和营养状况。硫胺素缺乏症患者不要开始服用Inrebic；如果硫胺素水平低，则在治疗开始前和治疗期间应补充硫胺素。如果怀疑韦尼克的脑病，请立即停止使用Inrebic的治疗并开始肠胃外硫胺素治疗。监测直至症状缓解或改善，硫胺素水平恢复正常[见警告和注意事项（5.1）和不良反应（6.1） ] 。

剂型和优势

胶囊：100毫克，红棕色，不透明大小0，用白色墨水“ FEDR 100毫克”印刷。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

脑病，包括韦尼克氏病

接受瑞瑞比克治疗的患者发生了严重的致命性脑病，包括韦尼克氏脑病。在临床试验中，有1.3％（8/608）的Inrebic治疗患者报告为严重病例，有0.16％（1/608）的患者死亡。

Wernicke脑病是由硫胺素（维生素B1）缺乏引起的神经系统紧急情况。 Wernicke脑病的体征和症状可能包括共济失调，精神状态改变和眼肌麻痹（例如眼球震颤，复视）。精神状态，精神错乱或记忆障碍的任何变化都应引起对包括Wernicke病在内的潜在脑病的关注，并应进行全面评估，包括神经系统检查，硫胺素水平评估和影像学检查。在开始使用Inrebic之前，在治疗期间和临床上应定期评估所有患者的硫胺素水平。硫胺素缺乏症患者不要开始服用Inrebic；在开始治疗之前要补充硫胺素。如果怀疑脑病，请立即停用Inrebic并开始肠胃外硫胺素治疗。监测直至症状缓解或改善，硫胺素水平恢复正常[见剂量和给药方法（2.6）和临床试验经验（6.1） ] 。

贫血和血小板减少

用Inrebic治疗可能会导致贫血和血小板减少症。

贫血

34％的接受Inrebic治疗的患者发生了新的或恶化的3级贫血。首次发生3级贫血的中位时间约为2个月，其中75％的病例在3个月内发生。平均血红蛋白水平在12至16周后达到最低点，并在16周后部分恢复并稳定下来。接受过Inrebic治疗的患者中有51％接受了红细胞输注，而因贫血而导致的Inrebic永久中止发生在1％的患者中。对于依赖红细胞输血的患者，考虑降低剂量[见剂量和给药方法（2.5） ] 。

血小板减少症

在随机治疗期间，有12％的接受Inrebic治疗的患者出现了新的或恶化的≥3级血小板减少症。首次发生3级血小板减少症的中位时间约为1个月；其中75％的病例在4个月内发生。 3.1％的接受Inrebic治疗的患者接受了血小板输注。血小板减少症和需要临床干预的出血导致的永久停药均发生在2.1％的接受Inrebic治疗的患者中。

在基线时，治疗期间和临床上定期获取全血细胞计数（CBC）。对于伴有活动性出血的3级血小板减少症或4级血小板减少症，中断Inrebic直至达到小于或等于2级或基线。从最后一次给予的剂量开始，每天100 mg重新开始剂量，并按照临床指示监测血小板[参见剂量和用法（2.5） ]。

胃肠道毒性

胃肠道毒性是在接受Inrebic治疗的患者中最常见的不良反应。在随机治疗期间，腹泻发生在66％的患者中，恶心发生在62％的患者中，呕吐发生在39％的患者中。 3％的腹泻和呕吐分别发生在5％和3.1％的患者中。任何恶心，呕吐和腹泻发作的中位时间为1天，其中75％的病例发生在治疗2周内。

考虑在Inrebic治疗期间提供适当的预防性止吐药（例如5-HT3受体拮抗剂）。症状首次发作时，应立即用抗腹泻药治疗腹泻。对于在48小时内对支持措施无反应的3级或更高级别的恶心，呕吐或腹泻，中断Inrebic直至达到1级或更低或基线。从最后一次给定的剂量开始，以每天100 mg的剂量重新开始[见剂量和用法（2.5） ] 。监测硫胺素水平，并根据需要补充。

肝毒性

在接受Inrebic治疗的患者中，随机治疗期间ALT和AST（所有级别）的升高分别发生在43％和40％，3级或4级分别发生在1％和0％。任何级别的转氨酶升高发作的中位时间约为1个月，其中75％的病例在3个月内发生。

在基线，治疗期间和临床指示期间定期监测肝功能。对于3级或更高的ALT和/或AST升高（大于5×ULN），中断Inrebic剂量直至解析为1级或更低或基线。以低于上次给定剂量的每日100 mg重新开始剂量。如果再次出现3级或更高水平的ALT / AST升高，请停止使用Inrebic治疗[请参阅剂量和用法（2.5） ]。

淀粉酶和脂肪酶升高

在接受Inrebic治疗的患者中，分别出现2％和10％的3级或更高水平的淀粉酶和/或脂肪酶升高。发生任何等级的淀粉酶或脂肪酶升高的中位时间为15天，其中75％的病例在开始治疗后1个月内发生。一名患者在fedratinib临床开发计划中发展为胰腺炎（n = 608），并通过停止治疗解决了胰腺炎。

在基线，治疗期间和临床指示期间定期监测淀粉酶和脂肪酶。对于3级或更高的淀粉酶和/或脂肪酶升高，中断Inrebic直至解析为1级或更低或基线。以低于上次给定剂量的每日100 mg重新开始剂量[请参阅剂量和用法（2.5） ]。

不良反应

标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应：

• 脑病，包括韦尼克氏病[见警告和注意事项（5.1） ]
• 贫血和血小板减少症[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 胃肠道毒性[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 肝毒性[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 淀粉酶和脂肪酶的升高[见警告和注意事项（5.5） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

警告和注意事项第5.1节“脑病，包括韦尼克氏病”中的数据反映了研究JAKARTA，ARD11936，JAKARTA2，ARD12042， ARD12888，TED12037 / TED12015，INT12497和TES13519，其中459名患有骨髓纤维化的患者，包括97名先前接受过鲁索替尼治疗的患者。在608名接受Inrebic治疗的患者中，中位药物暴露时间为37周，中位启动周期数为9个周期。 608名患者中有59％暴露了6个月或更长时间，而39％暴露了12个月或更长时间。

使用上述数据集，在> 20％的患者（N = 608）中最常见的不良反应是腹泻，恶心，贫血，呕吐，疲劳，血小板减少和便秘。

雅加达审判

在JAKARTA试验的随机治疗期内评估了Inrebic的安全性[参见临床研究（14） ] 。关键的入选标准包括患有中度2或高危原发性MF或PV后MF或ET后MF并伴有脾肿大，血小板计数≥50×10 9 / L且未行脾切除术的成年患者。患者接受每天400 mg（n = 96）或安慰剂（n = 95）的Inrebic。在接受Inrebic治疗的患者中，有82％的患者暴露时间超过6个月，而65％的患者暴露时间超过一年。与安慰剂治疗的患者相比，患者接受Inrebic 400 mg / d的中位持续时间为15.5个月，安慰剂治疗的患者为6个月或直到疾病进展，然后才允许患者过渡到积极治疗。接受Inrebic治疗的患者的中位年龄为65岁（范围：27至86岁），男性为59％，白人为90％，亚裔为8％，黑人为1％，黑人为1％，其他为92％东部合作肿瘤小组（ECOG）的绩效状态为0比1。

在接受Inrebic治疗的患者中，有21％发生了严重的不良反应。每天接受Inrebic 400 mg的患者中，≥2％的严重不良反应包括心力衰竭（5％）和贫血（2％）。每天接受Inrebic 400 mg的患者中，有1％发生心源性休克的致命不良反应。

因不良反应而永久停药的患者中有14％接受了Inrebic的患者。 ≥2％的接受Inrebic的患者永久停药的最常见原因包括心力衰竭（3％），血小板减少症，心肌缺血，腹泻和血肌酐增加（各2％）。

接受Inrebic治疗的患者中有21％在随机治疗期间因不良反应而导致剂量中断。接受Inrebic的患者中，> 3％的患者需要中断剂量的不良反应包括腹泻和恶心。

接受Inrebic治疗的患者中有19％在随机治疗期间因不良反应导致剂量减少。在接受Inrebic治疗的患者中，> 2％的患者需要减少剂量的不良反应包括贫血（6％），腹泻（3％），呕吐（3％）和血小板减少症（2％）。

最常见的不良反应（报道≥20％）为腹泻，恶心，贫血和呕吐。

表3和表4分别总结了随机治疗期间雅加达的常见不良反应和实验室异常。

在5％或更少的患者中报告了临床上显着的不良反应：在4.2％的患者中报告了所有等级的高血压，在接受Inrebic治疗的患者中，报告了3％或更高等级的3级。

表4显示了JAKARTA试验在随机治疗期间观察到的选定基准后实验室值的变化。

药物相互作用

其他药物对尿毒症的影响

强效CYP3A4抑制剂

将Inrebic与强效CYP3A4抑制剂并用会增加fedratinib的暴露量[请参见临床药理学（12.3） ] 。增加暴露量可能会增加不良反应的风险[见警告和注意事项（5）和不良反应（6.1） ] 。考虑不强烈抑制CYP3A4活性的替代疗法。或者，与强效CYP3A4抑制剂合用时减低Inrebic的剂量[见剂量和用法（2.3） ] 。

强和中度CYP3A4诱导剂

避免与强和中度CYP3A4诱导剂合用。尚未研究强效或中效CYP3A4诱导剂与Inrebic并用的影响[见临床药理学（12.3） ] 。

CYP3A4和CYP2C19双重抑制剂

避免与CYP3A4和CYP2C19双重抑制剂合用。尚未研究同时使用CYP3A4和CYP2C19抑制剂与Inrebic并用的效果[见临床药理学（12.3） ] 。

Inrebic对其他药物的作用

CYP3A4，CYP2C19或CYP2D6底物药物

将Inrebic与CYP3A4底物，CYP2C19底物或CYP2D6底物同时使用会增加这些药物的浓度，这可能会增加这些药物发生不良反应的风险[请参见临床药理学（12.3） ] 。与Inrebic并用时，监测不良反应并根据需要调整CYP3A4，CYP2C19或CYP2D6底物的药物剂量。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

目前尚无有关孕妇使用Inrebic来评估与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良母婴后果的风险的数据。在动物生殖研究中，在器官形成过程中对怀孕大鼠口服美法替尼的剂量大大低于建议的人类每日400 mg / day的剂量，导致不良的发育结果（参见数据） 。在为孕妇开处方Inrebic时，应考虑Inrebic对母亲的益处和风险以及对胎儿的潜在风险。

对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。无论母亲的健康状况或药物使用情况如何，妊娠的不良后果都会发生。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

在怀孕大鼠的胚胎-胎儿发育研究中，在器官发生过程中（妊娠第6至17天）以30 mg / kg /天的剂量给予Fedratinib与不良发展结果相关，包括骨骼变异（例如神经弓的骨化中心） ）。在建议的日剂量下，这些作用在大鼠中的发生量约为AUC临床暴露量的0.1倍。在10 mg / kg / day的较低剂量下（在建议的每日剂量下为临床暴露量的0.01倍），给怀孕大鼠服用fedratinib会导致孕产妇降低孕期体重增加的毒性。

在对怀孕兔子的胚胎-胎儿发育研究中，在器官形成过程中（妊娠第6至18天）服用美法替尼在达到最高测试剂量（30 mg / kg /天）的剂量下（最高剂量的0.08倍）没有产生发育或母体毒性。以建议的每日剂量进行临床暴露）。在另一项研究中，每天给兔子服用80 mg / kg /天的美他汀尼导致孕产妇死亡。

在大鼠的产前和产后研究中，从妊娠第6天到哺乳第20天，以3、10或30 mg / kg /天的剂量给怀孕的雌性大鼠服用fedratinib，并在第21天断奶。孕期孕产妇体重增加减少量为30 mg / kg / day。高剂量（30 mg / kg）的后代在雄性中的断奶前体重和断奶后的体重都降低了。在建议的日剂量下，这些影响发生于临床暴露量的约0.1倍。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中存在美法替尼或其代谢产物，对母乳喂养的孩子的影响或对牛奶生产的影响的数据。由于母乳喂养的孩子可能会出现严重的不良反应，因此建议患者在使用Inrebic治疗期间以及最后一次给药后至少1个月内不要母乳喂养。

儿科用

尚未确定Inrebic在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

在临床研究中，接受了400毫克Inrebic剂量治疗的骨髓纤维化患者总数中，年龄大于65岁的占47.3％，年龄大于75岁的占12.3％。在这些患者和年轻患者之间未观察到Inrebic的安全性或有效性的总体差异。

肾功能不全

给予严重肾功能不全患者（Cockcroft-Gault将CL cr从15 mL / min降至29 mL / min）时，降低Inrebic剂量[见剂量和给药方法（2.4）和临床药理学（12.3） ] 。对于轻至中度肾功能不全的患者（Cockcroft-Gault将CLcr从30 mL / min升至89 mL / min），建议不改变起始剂量。由于潜在的暴露增加，已存在中度肾功能不全的患者需要进行更严格的安全监控，必要时还应根据不良反应调整剂量[参见剂量和用法（2.5） ]。

肝功能不全

未对严重肝功能不全（总胆红素> ULN的3倍和任何AST）的患者进行评估，其Inrebic的药代动力学。在严重肝功能不全的患者中避免使用Inrebic [请参阅临床药理学（12.3） ]。

不确定描述

Inrebic（Fedratinib）是一种激酶抑制剂，化学名称为N-叔丁基-3-[（5-甲基-2-{[4-（2-吡咯烷-1-基乙氧基）苯基]氨基}嘧啶-4-基）氨基]苯磺酰胺二盐酸盐一水合物。其经验公式为C 27 H 36 N 6 O 3 S∙2HCl∙H 2 O，分子量为615.62。 Fedratinib表现出pH依赖性的水溶性；在酸性条件下（pH 1时> 100 mg / mL）可自由溶解，在中性条件下（pH 7.4时4 mcg / mL）几乎不溶。化学结构为：

口服的Inrebic（Fedratinib）硬明胶胶囊为100毫克（相当于117.3毫克的盐酸美拉替尼二水合物）硬胶囊。每个胶囊包含硅化微晶纤维素和硬脂富马酸钠的非活性成分。胶囊壳包含明胶，红色氧化铁，二氧化钛和白色墨水。

Inrebic-临床药理学

作用机理

Fedratinib是一种口服激酶抑制剂，具有抗野生型和突变激活的Janus相关激酶2（JAK2）和FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）的活性。 Fedratinib是一种JAK2选择性抑制剂，对JAK2的抑制活性高于其JAK1，JAK3和TYK2家族成员。 JAK2的异常激活与骨髓增生性肿瘤（MPN）相关，包括骨髓纤维化和真性红细胞增多症。在表达具有突变活性的JAK2 V617F或FLT3 ITD的细胞模型中，Fedratinib降低了信号转导子和转录激活子（STAT3 / 5）蛋白的磷酸化，抑制了细胞增殖，并诱导了凋亡性细胞死亡。在JAK2 V617F驱动的骨髓增生性疾病的小鼠模型中，Fedratinib阻断STAT3 / 5的磷酸化，并改善生存率，白细胞计数，血细胞比容，脾肿大和纤维化。

药效学

Fedratinib抑制了骨髓纤维化患者全血中细胞因子诱导的STAT3磷酸化。首次给药后约2小时，STAT3磷酸化的抑制作用最大，在24小时时恢复到接近基线的水平。每天服用美法拉替尼后，稳态PK抑制水平与首次服用300剂（推荐剂量的0.75倍），400或500毫克美他替尼的第一剂量后达到的最大抑制作用相似。

心脏电生理学

在31例实体瘤患者中评估了用fedratinib延长QTc的可能性。每天服用500 mg美拉替尼（14倍推荐剂量）14天，未发现QTc间隔（> 20 ms）的大幅度平均增加。

药代动力学

每天一次300 mg至500 mg的Inrebic（建议剂量的0.75至1.25倍）会导致在给药间隔期间（Femax）的几何平均法拉替尼峰值浓度（C max ）和血浆浓度时间曲线下的面积呈剂量比例增加（AUC tau ）。每天给药15天内达到平均稳态水平。平均积累率在3至4倍之间。

每天进行一次400 mg的剂量，骨髓纤维化患者的fedratinib C max的几何平均值（变异系数，％CV）为1804 ng / mL（49％），AUC tau为26870 ng.hr/mL（43％） 。

吸收性

每天一次400 mg服用后，在稳定状态下，Fedratinib达到峰值浓度的中位时间（T max ）为3小时（范围：2至4小时）。

食物的作用

低脂，低热量（总共162卡路里：来自脂肪的6％，78％来自碳水化合物和16％的蛋白质）或高脂，高热量（总815卡路里：52％的脂肪，33％的脂肪）碳水化合物和15％的蛋白粉随时间推移，曲线下的面积随单次500 mg的美拉替尼的无穷大时间（AUC inf ）增大至24％，C max增大至14％。

分配

每天一次400 mg骨髓纤维化的患者中，稳态时美拉替尼的表观分布量为1770L。 Fedratinib与人类血浆蛋白的结合率为92％或更高。

消除

Fedratinib的药代动力学特征是双相治疗，有效半衰期为41小时，终末半衰期约为114小时，表观清除率（CL / F）（％CV）为13 L / hr（51％）。骨髓纤维化患者。

代谢

Fedratinib由CYP3A4，CYP2C19和含黄素的单加氧酶3（FMO3）代谢。口服后，Fedratinib约占血浆总循环药物的80％。

排泄

单次口服放射性标记的美他替尼后，粪便中排泄了77％（不变的23％），尿液中排除了5％（不变的3％）。

特定人群

年龄（20岁至95岁），种族（白人，亚洲人），性别，体重（40公斤至135公斤），轻度[总胆红素≤正常上限（ULN），AST> ULN或总胆红素1至1.5 ≥ULN和任何AST]或中度（总胆红素> 1.5至ULN和AST的3倍）和轻度（CGcr从60 mL / min到89 mL / min）对肝损伤没有临床意义的影响美法替尼的药代动力学。

严重（总胆红素> ULN的3倍，且所有AST）肝功能损害对fedratinib药代动力学的影响尚不清楚。

肾功能不全的患者

在单次300 mg剂量的Inrebic治疗后，中度肾功能不全（CLcr为30 mL / min，CG为59 mL / min）受试者中，Fedratinib的AUC inf升高1.5倍，重度（CLcr 15）患者为1.9倍与正常肾功能的受试者（CGcr≥CLcr≥90mL / min）相比，CG）肾功能不全引起的mL / min至29 mL / min [见剂量和给药方法（2.4）和肾功能不全（8.6） ] 。

药物相互作用研究

临床研究和模型知情方法

CYP3A4抑制剂的作用

酮康唑（强效CYP3A4抑制剂：200 mg每天两次）与单剂量Inrebic（300 mg）的共同给药会使美拉替尼AUC inf升高3倍[参见剂量和给药方法（2.3）和药物相互作用（7.1） ]。

根据模型和模拟，预测将强效CYP3A4抑制剂（例如酮康唑（400 mg每天一次）和Inrebic 400 mg每天一次共同给药会增加稳定状态下的fedratinib AUC 2倍[见剂量和给药方法（2.3）和药物互动（7.1） ] 。

根据模型和模拟，预计中度CYP3A4抑制剂，红霉素（500 mg每天3次）或地尔硫卓（120mg每天2次）与Inrebic 400 mg每天1次的共同给药会增加稳定状态下的fedratinib AUC的1.2-和1.1折。

CYP3A4和CYP2C19双重抑制剂的作用

尚不知道同时使用CYP3A4和CYP2C19双重抑制剂对联合用药的药物动力学的影响[见药物相互作用（7.1） ]

强和中度CYP3A4诱导剂的作用

尚不清楚与强效或中度CYP3A4诱导剂同时给药对fedratinib药代动力学的影响[见药物相互作用（7.1） ]。

胃酸还原剂的作用

top托拉唑（质子泵抑制剂：40 mg，每天一次）与单剂Inrebic（500 mg）的共同给药使美法替尼AUC inf升高1.2倍。

Fedratinib对CYP3A，CYP2C19或CYP2D6底物的药物的作用

共同给药咪达唑仑（CYP3A底物：2 mg），奥美拉唑（CYP2C19底物：20 mg）和美托洛尔（CYP2D6底物：100 mg）共同给药会使咪达唑仑，奥美拉唑或美托洛尔AUC inf增加4-，3-和分别是2倍[请参阅药物相互作用（7.2） ]。

体外研究

Fedratinib作为转运蛋白的底物：

Fedratinib是P-糖蛋白（P-gp）的底物，但不是乳腺癌抗性蛋白（BCRP），BSEP，多药抗性蛋白（MRP），MRP2和有机阴离子转运多肽（OATP）1B1和OATP1B3的底物。

Fedratinib对转运蛋白底物的影响

Fedratinib抑制P-gp，BCRP，OATP1B1，OATP1B3，有机阳离子转运蛋白（OCT）2，多药和毒素挤出（MATE）蛋白1和MATE-2K，但不抑制BSEP，MRP2和有机阴离子转运蛋白（OAT）1和体外OAT3。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在6个月的Tg.rasH2转基因小鼠模型中，Fedratinib没有致癌性。

Fedratinib在细菌诱变试验（Ames试验）中不致突变，在体外染色体畸变试验（中国仓鼠卵巢细胞）中或在大鼠微核试验中不具有致突变性。

在大鼠的生育力研究中，在同居前至植入第7天（妊娠第7天），给予了至少70天（雄性）和14天（雌性）的费拉替尼。剂量高达30 mg / kg时，Fedratinib对雄性或雌性大鼠的发情周期参数，交配性能，生育力，妊娠率或生殖参数没有影响。每天30 mg / kg剂量的暴露量（AUC）约为建议每日剂量下临床暴露量的0.10至0.13倍。

动物毒理学和/或药理学

JAK / STAT途径与骨骼形成和代谢有关，其抑制作用可能导致骨骼异常，例如在发育中的骨骼中。目前尚无证据表明接受Inrebic治疗的患者存在骨异常。

临床研究

雅加达

JAKARTA（NCT01437787）是一项双盲，随机，安慰剂对照试验，用于患有中度2或高风险的骨髓纤维化，真性红细胞增多症后真性骨髓纤维化或实质性血小板增多性骨髓增生症并伴有脾肿大的患者。总共289名患者被随机接受每天一次Inrebic 500 mg（N = 97），400 mg（n = 96）或安慰剂（n = 96），连续至少6个周期。中位年龄为65岁（27至86岁），年龄在65岁以上的患者占47％，男性占59％。百分之六十四（64％）的患者患有原发性MF，真性红细胞增多症后有MF，26％的患者有实质性血小板增多症后的MF。 52％（52％）的患者具有中度2风险，48％的患者具有高风险疾病。中位基线血红蛋白水平为10.2 g / dL。基线血小板计数中位数为214×10 9 / L； 16％的患者血小板计数<100×10 9 / L，84％的患者血小板计数≥100×10 9 / L。患者的基线中位可触知脾脏长度为15厘米。通过磁共振成像（MRI）或计算机断层扫描（CT）测量，患者的基线脾中位数为2568 mL（范围为316至8244 mL）（正常上限约为300 mL）。患者在第6周期后4周接受MRI或CT脾脏体积评估（第三和第六周期之后），并进行随访扫描。

Inrebic治疗原发性或继发性骨髓纤维化患者的疗效是根据MRI或CT测量的在第6周期末脾脏体积比基线减少或大于基线35％的患者比例确定的4周后进行随访扫描。

功效分析列于表5。

图1显示了在第6周期末MRI / CT可评估的患者脾脏体积相对于基线的变化百分比。

根据Kaplan-Meier的估计，Inrebic 400 mg组的脾脏反应中位时间为18.2个月。

其他结果包括通过改良的骨髓纤维化症状评估表（MFSAF）v2.0日记测量的从基线到第6周期结束时总症状评分降低50％或更多的患者比例。

修改后的MFSAF v2.0是一本患者日记，记录了MF的6个核心症状：盗汗，瘙痒，腹部不适，早期饱腹感，左侧肋骨下的疼痛以及骨骼或肌肉疼痛。修改后的MFSAF日记每天在每个治疗周期的第1天之前的一周内完成，并在第6个周期结束时完成。症状评分范围从0（“不存在”）到10（“最糟”）。 These scores were added to create the Total Symptom Score, which has a maximum score of 60. At baseline, the mean Total Symptom Score was 17.95 in the 400 mg group and 15.45 in the placebo group.

The proportion of patients with a 50% or greater reduction in Total Symptom Score was 40% in the Inrebic 400 mg group and 9% in the placebo group (Table 6). Results are excluded for 22 patients: 6 patients with a baseline Total Symptom Score of zero (2 in the Inrebic 400 mg group and 4 in the placebo group) and 16 patients with missing baseline (5 in the Inrebic 400 mg group and 11 in the placebo group).

Figure 2 shows the percent change in Total Symptom Score from baseline at the End of Cycle 6 for each patient.

Figure 3 displays the proportion of patients with at least a 50% improvement in each of the individual symptoms that comprised the Total Symptom Score indicating that all 6 of the symptoms contributed to the higher Total Symptom Score response rate in the group treated with Inrebic.

供应/存储和处理方式

供应方式

Inrebic (fedratinib) 100 mg capsules: Reddish brown, opaque, size 0 capsule, printed with "FEDR 100 mg" in white ink.

• Bottles of 120 capsules (NDC 59572-720-12)

存储

Store below 86°F (30°C).

病人咨询信息

Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide).

Discuss the following with patients prior to and during treatment with Inrebic.

Encephalopathy, including Wernicke's

Advise patients that serious and fatal encephalopathy, including Wernicke's, has occurred in patients taking Inrebic. Wernicke's encephalopathy is a neurological emergency resulting from acute thiamine (Vitamin B1) deficiency. Advise patients of the need to monitor thiamine levels [see Dosage and Administration (2.1 , 2.2 , 2.6) , and Warnings and Precautions (5.1) ] . Advise patients to seek emergency medical attention for any change in mental status such as confusion, drowsiness or memory impairment, cerebellar abnormalities such as ataxia, and ophthalmic abnormalities such as diplopia and nystagmus. Advise patients to contact their healthcare provider right away if they experience nausea, vomiting, diarrhea, and weight loss unresponsive to treatment resulting in malnutrition and lower thiamine levels, which may lead to Wernicke's encephalopathy [see Boxed Warning and Warnings and Precautions (5.1) ].

Anemia and Thrombocytopenia

Advise patients that Inrebic is associated with anemia and thrombocytopenia, and of the need to monitor complete blood counts before and during treatment [see Warnings and Precautions (5.2) ] .

Gastrointestinal Toxicity

Advise patients to contact their healthcare provider if they experience intractable diarrhea, nausea, or vomiting. Prescribers should advise patients of the potential complications of severe diarrhea, nausea, or vomiting [see Warnings and Precautions (5.3) ].

Hepatic Toxicity

Advise patients that Inrebic may increase liver enzymes and of the need to monitor liver enzyme levels [see Warnings and Precautions (5.4) ].

Amylase and Lipase Elevation

Advise patients that Inrebic may increase amylase and lipase and of the need to monitor amylase and lipase [see Warnings and Precautions (5.5) ].

哺乳期

Advise patients not to breastfeed during treatment with Inrebic and for at least 1 month after the final dose [see Use in Specific Populations (8.2) ].

剂量和储存说明

• Instruct patients that if they miss a dose of Inrebic, skip the dose and take it the next day and return to normal schedule [see Dosage and Administration (2.1) ] . Warn patients not to take 2 doses to make up for the missed dose .

生产并销售于：
新基公司
首脑会议，新泽西州07901

Inrebic ® is a registered trademark of Impact Biomedicines, Inc., a wholly owned subsidiary of Celgene Corporation.

拍。 www.celgene.com/therapies

© 2018 - 2019 Impact Biomedicines, Inc.

版权所有。

INRPI.002/MG.002 08/19

This Medication Guide has been approved by the US Food and Drug Administration.	Issued: Aug 2019
用药指南 Inrebic ® (inn-REH-bik) (fedratinib) capsules, for oral use
What is the most important information I should know about Inrebic? Inrebic may cause serious side effects, including: Encephalopathy (including Wernicke's encephalopathy). A serious and sometimes fatal neurological problem called encephalopathy (including Wernicke's encephalopathy) has happened in some people who take Inrebic. Wernicke's encephalopathy is a neurologic emergency that can happen if you do not have enough vitamin B1 (thiamine) in your body. Your healthcare provider will do a blood test to check your vitamin B1 level before starting and during treatment with Inrebic. Your healthcare provider may tell you to stop taking Inrebic and take a vitamin B1 supplement if you develop side effects during treatment with Inrebic. Call your healthcare provider right away if you develop diarrhea, nausea, or vomiting that does not respond to treatment. Get emergency medical help right away if you develop the following: confusion, memory problems or drowsiness problems with balance and movement, such as difficulty walking eye problems, such as double or blurred vision or abnormal eye movements Call your healthcare provider if you experience rapid weight loss or weight loss that does not get better with treatment.
What is Inrebic? Inrebic is a prescription medicine used to treat adults with certain types of myelofibrosis (MF). 尚不清楚Inrebic对儿童是否安全有效。
Before taking Inrebic, tell your health 药物相互作用（444） 酒精/食物相互作用（1） 疾病相互作用（3） 已知总共有444种药物与Inrebic（Fedratinib）相互作用。 127种主要药物相互作用 299种中等程度的药物相互作用 18种次要药物相互作用 在数据库中显示可能与Inrebic（fedratinib）相互作用的所有药物。 检查互动 输入药物名称以检查与Inrebic（fedratinib）的相互作用。 已知与Inrebic（Fedratinib）相互作用的药物 注意：仅显示通用名称。 包括所有品牌名称和组合药物名称。 一种 abametapir外用 阿贝马西比 阿比特龙 阿卡鲁替尼 阿苯达唑 阿芬太尼 阿夫唑嗪 阿普唑仑 安布雷森坦 胺碘酮 阿米替林 氨氯地平 阿莫沙平 安普那韦 阿帕鲁胺 阿哌沙班 气质 阿德帕林 阿加曲班 阿立哌唑 阿塞那平 阿司咪唑 阿扎那韦 阿托西汀 阿托伐他汀 阿伐那非 阿伐普利尼 阿昔替尼 乙 苯达喹啉 贝普地尔 倍他米松 贝曲西班 贝沙罗汀 比伐卢定 黑升麻 博西泼韦 硼替佐米 波森坦 博舒替尼 布伦妥昔单抗 溴苯哌唑 布加替尼 溴隐亭 布地奈德 布地奈德鼻 丁丙诺啡 C 卡博替尼 大麻二酚 大麻 卡帕珠单抗 卡马替尼 卡马西平 卡比拉嗪 异丙肾上腺素 卡维地洛 氨基甲酸酯 赛立替尼 西立伐他汀 西维美林 氯霉素 扑尔敏 氯丙嗪 西洛他唑 西咪替丁 西那卡塞 环丙沙星 西沙必利 西酞普兰 克拉霉素 氯巴沙姆 氯法拉滨 氯米帕明 氯硝西am 氯吡格雷 氯硝西ate 氯氮平 考比司他 Cobimetinib 可待因 秋水仙碱 康尼普坦 共轭雌激素 可的松 克唑替尼 环孢素 d 达比加群 达拉非尼 达卡他韦 达珠单抗 达肝素 丹那普利 达利福星 达鲁纳韦 达沙替尼 地拉罗司 去铁酮 去纤蛋白 羽衣甘蓝 地拉夫定 脱氧胆酸 地昔帕明 地西丁 去甲文拉法辛 氘苯丁嗪 地塞米松 地塞米松鼻 地塞米松眼药 右芬氟拉明 右美沙芬 烯雌酚外用 二氢麦角胺 地尔硫卓 苯海拉明 二吡酰胺 多西他赛 多非利特 多奈哌齐 多拉维林 多塞平 多索骨化醇 阿霉素 阿霉素脂质体 决奈达隆 drotrecogin阿尔法 度洛西汀 度他雄胺 Ë 依多沙班 依法韦仑 依曲曲坦 依格司他 恩可拉非尼 恩妥单抗 依诺肝素 恩替替尼 恩杂鲁胺 表柔比星 依普利农 松香醇 麦角新碱 麦角胺 红霉素 依他普仑 埃索美拉唑 雌唑仑 酯化雌激素 雌二醇 雌二醇外用 雌酮 雌激素 局部外用 依佐匹克隆 乙炔雌二醇 乙磺酰亚胺 依托孕酮 依托泊苷 依他韦 月见草 依维莫司 F 非洛地平 芬氟拉明 非诺贝特 芬太尼 非索罗定 氟卡尼 氟班色林 氟康唑 氟可的松 氟尼固 鼻氟尼 氟甲龙眼科 氟西汀 氟哌嗪 氟西epa 氟伏沙明 磺达肝素 fosamprenavir 异戊四烯 磷苯妥英 G 加兰他敏 吉非替尼 吉尔替尼 格拉司琼 胍法辛 H 氟替林 氟哌啶醇 血红素 七叶树 氢可酮 氢化可的松 羟基苯丙胺眼药 一世 ibritumomab 依鲁替尼 二十龙 依达拉西布 哌啶酮 伊洛前列素 伊马替尼 丙咪嗪 茚达特罗 茚地那韦 伊诺特森 干扰素β-1a 干扰素β-1b 碘I 131 Tositumomab 伊立替康 伊立替康脂质体 异氟康唑 异烟肼 伊拉地平 伊曲康唑 伊伐布雷定 依伐卡托 依沙贝比隆 ķ 酮康唑 大号 兰索拉唑 拉帕替尼 利福米林 来氟米特 兰博生 瘦素 乐透 来曲唑 左旋氨氯地平 左布比卡因 醋酸左美沙酯 左旋米那普仑 左炔诺孕酮 罗米肽 氯雷他定 氯雷替尼 氯替泼诺滴眼液 洛伐他汀 泛美酮 卢拉西酮 卢比丁 中号 Macitentan 马普替林 马拉维罗克 氯苯甲嗪 甲羟孕酮 甲氟喹 孕酮 美索达嗪 美沙酮 甲基苯丙胺 甲氨蝶呤 甲基三嗪 甲基麦角新碱 甲基泼尼松龙 马来酸去甲基化 甲氧氯普胺 美托洛尔 美西律 米贝地尔 咪达唑仑 米多君 米多牛磺酸 米非司酮 米波森 米拉贝隆 米氮平 米线烷 莫达非尼 ñ 纳夫西林 纳尔地丁 纳洛索尔 纳曲酮 奈比洛尔 奈法唑酮 奈非那韦 奈拉替尼 奈韦拉平 尼卡地平 硝苯地平 尼罗替尼 尼莫地平 尼达尼布 尼索地平 尼替尼酮 炔诺酮 炔诺孕酮 去甲替林 Ø 奥拉帕尼 奥马他汀 ω-3多不饱和脂肪酸 奥美拉唑 稳压器 奥西替尼 奥昔布宁 羟考酮 P 紫杉醇 紫杉醇蛋白结合 palbociclib Panobinostat top托拉唑 Paricalcitol 帕罗西汀 帕唑帕尼 聚乙二醇干扰素β-1a 培米替尼 戊聚糖多硫酸钠 己酮可可碱 奋乃静 培西达替尼 苯巴比妥 苯妥英 吡美莫司外用药 匹莫齐 吡非尼酮 活性剂 泊洛妥珠单抗 泊马度胺 帕那替尼 泊沙康唑 拉西替尼 普拉格雷 吡喹酮 泼尼松龙 泼尼松龙眼科 强的松 primidone 黄体酮 黄体酮外用 鸟嘌呤 异丙嗪 普罗帕酮 丙氧芬 普萘洛尔 普鲁替林 问 瓜西p 喹硫平 奎尼丁 奎宁 [R 雷贝拉唑 雷梅顿 雷莫昔单抗 雷诺嗪 红色酵母米 雷戈非尼 瑞地昔韦 瑞格列奈 retapamulin外用 核糖体 利福布汀 利福平 利福喷丁 利匹韦林 rim子 利培替尼 利培酮 利托那韦 利伐沙班 罗氟司特 罗米地辛 罗哌卡因 rucaparib 鲁索替尼 小号 沙奎那韦 沙格列汀 selpercatinib 塞鲁替尼 舍曲林 西布曲明 西地那非 西洛多辛 西美泼韦 辛伐他汀 西波莫德 西罗莫司 索非那新 索马帕西坦-贝科 躯体 生长激素 Sonidegib 圣约翰草 草酚 舒尼替尼 优色 Ť 他克莫司 他达拉非 他莫昔芬 坦洛新 他西mel tazemetostat 特拉普韦 泰利霉素 端粒仪 西罗莫司 替尼泊苷 特非那定 特氟米特 睾丸激素 局部睾丸激素 丁苯那嗪 硫鸟嘌呤 硫哒嗪 替加滨 替卡格雷 噻氯匹定 噻吗洛尔 噻吗洛尔眼药 替硝唑 替扎肝素 提拉那韦 托法替尼 甲苯磺丁酰胺 托特罗定 托伐普坦 托瑞米芬 托西单抗 特拉贝丁 曲马多 曲唑酮 曲前列素 维甲酸 曲安西龙 曲安奈德 眼曲安奈德 三唑仑 曲米帕明 曲格列酮 曲安霉素 ü 泛素 达帕替尼 V 伐苯那嗪 伐地昔布 伐地那非 静脉曲张 文拉法辛 维拉帕米 维拉唑酮 长春碱 长春新碱 长春新碱脂质体 长春瑞滨 伏拉帕沙 伏立康唑 伏替西汀 体声发生器 ž 扎那鲁替尼 齐留通 齐拉西酮 唑吡坦 唑尼沙胺 Inrebic（Fedratinib）酒精/食物相互作用 Inrebic（Fedratinib）与酒精/食物有1种相互作用 顽固性（Fedratinib）疾病相互作用 与Inrebic（Fedratinib）有3种疾病相互作用，包括： 严重肝功能不全 硫胺素缺乏症 肾功能不全 药物相互作用分类 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体之间的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义不大。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 仅处方 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 不是管制药物 审批历史 FDA批准2019 相关药物 贾卡菲 鲁索替尼 美国日本医生 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Suzanne Reitz MD 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 渡邊剛 经验：21年以上 村上和成 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 村田朗 经验：21年以上 溝上裕士 医院教授 经验：21年以上 临床试验 羧基麦芽糖铁注射液随机、开放、平行、单次给药缺铁性贫血受试者空腹状态下生物等效性试验 恩那司他片餐后条件下生物等效性研究 口服AND017在治疗非透析慢性肾病（NDD-CKD）贫血受试者的II期临床试验 不同处方工艺海曲泊帕乙醇胺片生物等效性研究 SSS17健康人I期临床试验 ET-01治疗输血依赖型β地中海贫血的研究 评价麦芽酚铁胶囊安全性和有效性的验证性临床试验 罗沙司他胶囊人体生物等效性研究 恩那司他片空腹条件下生物等效性研究 研究评估罗沙司他胶囊人体生物等效性