Introvale（口服）

Introvale的适应症和用法

Introvale TM （左炔诺孕酮和炔雌醇片）适用于具有生殖潜能的女性，可预防怀孕。

Introvale剂量与用法

如何启动IntrovaleTM

Introvale TM分配在扩展周期的吸塑卡中[请参阅如何提供/存储和处理（ 16 ）] 。 Introvale TM应该在星期日开始（请参阅表1 ）。对于“星期日开始”疗程的第一个周期，应使用一种额外的避孕方法，直到给药后连续7天。

指导患者每天91天内每天一次口服Introvale TM 。为了获得最大的避孕效果，应严格按照指示服用Introvale TM ，间隔不得超过24小时。有关遗漏药的患者说明，请参阅FDA批准的患者标签。

如何服用IntrovaleTM

表1 Introvale TM的给药说明

流产或流产后开始Introvale TM

孕早期

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早孕流产或流产后，Introvale TM可能会立即启动。如果Introvale TM立即启动，则不需要其他避孕方法。

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如果Introvale TM在终止妊娠后的5天内未开始使用，则患者应在其Introvale TM的第一个91天疗程的前7天使用其他非激素避孕药（例如避孕套或杀精子剂）。

孕中期

•

由于血栓栓塞性疾病的风险增加，在中晚期流产或流产后的4周内才开始。按照表1中的指示启动Introvale TM ，以开始星期日。在患者的Introvale TM的第一个91天疗程的前7天，应使用其他非激素避孕药（例如避孕套或杀精子剂） [请参阅禁忌症（ 4 ），警告和注意事项（ 5.1 ），以及FDA批准的患者标签] 。

分娩后开始Introvale TM

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由于血栓栓塞性疾病的风险增加，因此直到分娩后4周才开始。对于尚未使用激素避孕的女性，按照表1中的说明开始使用Introvale TM进行避孕治疗。

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不建议将Introvale TM用于哺乳期妇女[请参阅在特定人群中使用（ 8.3 ）和FDA批准的患者标签]。

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如果该妇女产后还没有月经，请考虑在使用Introvale TM之前发生排卵和受孕的可能性[见禁忌症（ 4 ），警告和注意事项（ 5.1 ），在特定人群中使用（ 8.1和8.3 ），以及FDA批准的患者标签]。

平板电脑分配器说明：

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药片分配器由三折泡罩卡组成，可容纳91个单独密封的药丸（一个13周或91天的周期）。这91颗药丸由84颗桃药丸（含激素的活性药丸）和7粒白丸（不含激素的非活性药丸）组成，每12排7片，分别标记为“开始”到“第12周” （含激素的活性丸）每排7粒白色药丸，标记为“第13周” （不含激素的无效药丸）

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建议患者按下药丸以除去左上角的第一个药丸。药片将从药片分配器背面的一个孔中出来。

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建议患者等待24小时服用下一粒药，并继续每天服用一粒药，直到服用完所有药为止。

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建议患者在服用完最后的白色药片后，无论隔天何时开始，都应在第二天开始从新的片剂分配器中服用第一个桃子药片。

错过的平板电脑

表2缺少Introvale TM平板电脑的说明

胃肠道疾病的建议

如果出现严重的呕吐或腹泻，吸收可能不完全，应采取其他避孕措施。如果服用桃片后3到4个小时内出现呕吐或腹泻，请以漏服片的形式处理[请参阅FDA批准的患者标签]。

剂型和优势

Introvale TM （左炔诺孕酮和炔雌醇片剂）以圆形，薄膜包衣，凹陷的“ SZ ”形式在一侧提供，包装在一个纸箱中，每个纸箱按以下顺序提供13周的片剂供应：

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84颗桃片，每片含0.15毫克左炔诺孕酮和0.03毫克乙炔雌二醇；在另一侧刻有“ J4 ”字样

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另一面上有7个白色惰性药片，上面刻有“ J1 ”。

禁忌症

请勿对已知患有以下情况的女性开处方Introvale TM （左炔诺孕酮和炔雌醇片）：

• 动脉或静脉血栓形成疾病的高风险。例子包括众所周知的女性：
  • 如果年龄超过35岁，则吸烟[请参阅盒装警告和警告及注意事项（ 5.1 ） ]
  • 现在或以前有深静脉血栓形成或肺栓塞[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ） ]
  • 有遗传性或获得性高凝病[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ） ]
  • 患有脑血管疾病[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ） ]
  • 患有冠状动脉疾病[见警告和注意事项（ 5.1 ） ]
  • 患有心脏的血栓性瓣膜病或血栓性心律失常疾病（例如，亚急性细菌性心内膜炎伴瓣膜病或房颤）[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ） ]
  • 患有无法控制的高血压[见警告和注意事项（ 5.4 ） ]
  • 患有血管疾病的糖尿病[见警告和注意事项（ 5.6 ） ]
  • 有局灶性神经症状的头痛或有先兆的偏头痛[见警告和注意事项（ 5.7 ） ]
    • 35岁以上有偏头痛的妇女[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ） ]
• 肝肿瘤，良性或恶性或肝病[请参阅警告和注意事项（5.2）和在特定人群中的使用（ 8.6 ） ]
• 未诊断的子宫异常出血[参见警告和注意事项（ 5.8 ） ]
• 怀孕，因为在怀孕期间没有理由使用COC [请参阅警告和注意事项（5.9）和在特定人群中使用（ 8.1 ） ]
• 现在或以前的乳腺癌或其他对雌激素或孕激素敏感的癌症[请参阅警告和注意事项（ 5.11 ） ]
• 由于ALT升高的可能性，使用含有ombitasvir / paritaprevir / ritonavir的丙型肝炎药物组合（含或不含dasabuvir）[见警告和注意事项（ 5.3 ） ]

警告和注意事项

血栓形成障碍和其他血管问题

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如果发生动脉血栓形成事件或静脉血栓栓塞（VTE）事件，请停止左炔诺孕酮和炔雌醇。

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如果出现无法解释的视力丧失，眼球突出，复视，乳头水肿或视网膜血管病变，请停止左炔诺孕酮和炔雌醇。立即评估视网膜静脉血栓形成。

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如果可行，在大手术或其他已知的VTE风险较高的手术以及长期固定期间和之后至少4周之前和之后2周，​​停止左炔诺孕酮和炔雌醇。

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对于非母乳喂养的妇女，应在分娩后不早于4周开始服用左炔诺孕酮和炔雌醇。产后第三周后产后VTE的风险降低，而产后第三周后排卵的风险增加。

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使用COC会增加VTE的风险。但是，妊娠增加的VTE风险比使用COC高得多。使用COC的妇女中，发生VTE的风险为每10,000妇女年3至9例。在使用COC的第一年和休息4周或更长时间后重新开始激素避孕时，发生VTE的风险最高。停止使用后，由于COC引起的血栓栓塞性疾病的风险逐渐消失。

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与含有相同强度的合成雌激素和孕激素的常规每月COC相比，左炔诺孕酮和炔雌醇的使用每年为妇女提供更多的激素暴露（每年额外暴露9周）。在临床试验中，报告了一例肺栓塞。据报道，使用左炔诺孕酮和炔雌醇的妇女出现VTE上市后的不良反应。

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使用COC还会增加动脉血栓形成的风险，例如中风和心肌梗塞，尤其是在具有其他危险因素的女性中。据报道，与左炔诺孕酮和炔雌醇有关的中风妇女。研究表明，COC会增加脑血管事件（血栓性和出血性中风）的相对风险和可归因风险。这种风险随着年龄的增长而增加，尤其是在35岁以上吸烟的女性中。

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在有心血管疾病危险因素的女性中谨慎使用COC。

肝病

肝功能受损

对于患有肝病的妇女，例如急性病毒性肝炎或严重的（失代偿性）肝硬化，请勿使用左炔诺孕酮和炔雌醇[参见禁忌症（ 4 ）]。肝功能的急性或慢性紊乱可能需要停止使用COC，直到肝功能指标恢复正常并且已排除COC因果关系为止。如果出现黄疸，则停用左炔诺孕酮和炔雌醇。

肝肿瘤

患有良性和恶性肝肿瘤的妇女禁用左炔诺孕酮和炔雌醇[见禁忌症（ 4 ）]。肝腺瘤与COC的使用有关。归因风险估计为3.3个案例/ 100,000个COC用户。肝腺瘤破裂可能会因腹腔内出血而导致死亡。研究表明，长期（> 8年）COC使用者罹患肝细胞癌的风险增加。但是，COC用户中归因于肝癌的风险小于百万分之一用户。

伴随丙型肝炎治疗的肝酶升高的风险

在包含ombitasvir / paritaprevir / ritonavir的丙型肝炎联合药物治疗方案的临床试验期间，有或没有达沙布韦，其ALT升高大于正常上限（ULN）的5倍，包括某些情况下大于ULN的20倍。女性在使用含乙炔雌二醇的药物（例如COCs）中更为频繁。在开始使用联合药物方案ombitasvir / paritaprevir / ritonavir联合或不联合dasabuvir进行治疗之前，请停用Introvale™。在用丙型肝炎联合药物疗法完成治疗后约2周，可以重新启动Introvale™。

高血压

左炔诺孕酮和炔雌醇禁用于高血压不受控制或患有血管疾病的高血压妇女中[见禁忌症（ 4 ）]。对于高血压得到很好控制的妇女，监测血压，如果血压明显升高，则停止左炔诺孕酮和炔雌醇。

据报道，服用COC的妇女血压升高，而老年妇女和使用时间延长的可能性更大。高血压的发生率随着孕激素浓度的增加而增加

胆囊疾病

研究表明，COC使用者患胆囊疾病的相对危险性略有增加。使用COC可能会使现有的胆囊疾病恶化。

过去与COC相关的胆汁淤积病史预测，随后使用COC会增加患病风险。有妊娠相关胆汁淤积病史的女性患COC相关胆汁淤积症的风险可能更高。

碳水化合物和脂质代谢作用

仔细监测服用左炔诺孕酮和炔雌醇的糖尿病前期和糖尿病妇女。 COC可能会降低葡萄糖耐量。

对于血脂异常不受控制的妇女，可以考虑采取其他避孕措施。一小部分妇女在服用COC时会有不利的脂质变化。

患有高甘油三酯血症或其家族史的妇女在使用COC时可能会增加胰腺炎的风险。

头痛

如果服用左炔诺孕酮和炔雌醇的妇女出现反复，持续或严重的新头痛，请评估病因，并在必要时停用左炔诺孕酮和炔雌醇。

如果在COC使用期间偏头痛的发生频率或严重程度增加（可能是脑血管事件的前兆），请考虑停用左炔诺孕酮和炔雌醇[参见禁忌症（ 4） ]。

出血不规则和闭经

在服用每个延长周期方案的前84片时，任何时候出现的出血和/或斑点都被认为是“非计划的”出血/斑点。妇女服用七片白色惰性药片时发生的出血被认为是“预定的”出血。

计划外和计划内出血和发现

使用COC的患者有时会发生计划外（突破性）出血和斑点，特别是在使用的头3个月内。如果计划外的出血持续存在或在以前的常规周期内服用左炔诺孕酮和炔雌醇，则应检查是否有怀孕或恶性肿瘤等原因。如果排除病理学和妊娠，出血的不规则现象可能会随着时间的流逝或随着其他COC的改变而解决。

在开创左炔诺孕酮和炔雌醇处方之前，建议女性在减少计划内经血（每年4次而不是每年13次）的便利性之前，权衡计划外出血和/或斑点增多带来的不便。

左炔诺孕酮和炔雌醇（91天周期）预防妊娠的临床试验还评估了计划内和计划外出血。该研究的参与者主要由以前使用口服避孕药而不是新使用者的妇女组成。有连续避孕突破性出血/斑点≥10天的女性被排除在研究之外。与比较者的28天周期方案相比，更多的左炔诺孕酮和炔雌醇受试者因不可接受的出血而过早停药（7.7％[左炔诺孕酮和炔雌醇]比1.8％[28天周期方案]）。

在连续91天的周期中，计划外出血和计划外斑点减少了。下表3列出了每个91天周期中发生计划外出血和/或斑点的天数。

表3每91天周期的计划外出血和/或发现天数

Q1 =四分位数1：25％的女性≤计划外出血/斑点天数

中位数：50％的女性意外出血天数≤此天数

Q3 =四分位数3：75％的女性≤计划外出血/斑点天数

表4显示了在左炔诺孕酮和炔雌醇以及28天周期治疗组中，计划外斑点和/或出血≥7天和≥20天的女性百分比。

表4出现计划外出血和/或斑点的受试者的百分比

a基于左炔诺孕酮和炔雌醇受试者在91天周期的第1至84天以及在28天给药方案的4个周期中的28天周期的第1至21天发现和/或出血。

对于左炔诺孕酮和炔雌醇受试者以及采用28天周期治疗方案的受试者，在治疗的一年中，出血和/或斑点的总天数（计划的与计划外的）相似。

闭经和少月经

未怀孕且使用左炔诺孕酮和炔雌醇的妇女可能会发生闭经。根据临床试验的数据，在第1周期中约有0.8％的女性发生闭经，在第2周期中有1.2％的女性，在第​​3周期中有3.7％的女性，在第​​4周期中有3.4％的女性。乙炔雌二醇每年可能仅计划出血4次，因此在任何月经期错过时都应排除怀孕。

一些妇女在停止COC后可能会出现闭经或少月经，特别是在这种情况已经存在的情况下。

早孕之前或期间使用COC

广泛的流行病学研究表明，怀孕前使用口服避孕药的妇女出生缺陷的风险没有增加。研究也没有显示出致畸作用，特别是在怀孕初期不经意服用口服避孕药的情况下，尤其是在涉及心脏异常和肢体减少缺陷方面。如果确认怀孕，请停止使用左炔诺孕酮和炔雌醇。

不应将口服避孕药引起抽血的方法用作妊娠试验[见在特定人群中使用（ 8.1 ）]。

萧条

据报道与使用左炔诺孕酮和炔雌醇有关的抑郁症。仔细观察有抑郁史的妇女，如果再次出现严重抑郁，则停用左炔诺孕酮和炔雌醇。

乳腺癌和子宫颈癌

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左炔诺孕酮和炔雌醇在目前或曾经患有乳腺癌的妇女中禁用，因为乳腺癌可能是激素敏感性的[见禁忌症（ 4 ）]。

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有大量证据表明，COC不会增加乳腺癌的发病率。尽管过去的一些研究表明，COC可能会增加乳腺癌的发病率，但最近的研究尚未证实这种发现。

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一些研究表明，COC的使用与宫颈癌或上皮内瘤变的风险增加有关。但是，关于这种发现在多大程度上可能是由于性行为和其他因素的差异，仍存在争议。

对结合球蛋白的影响

COC的雌激素成分可能会增加甲状腺素结合球蛋白，性激素结合球蛋白和皮质醇结合球蛋白的血清浓度。可能需要增加替代甲状腺激素或皮质醇治疗的剂量。

监控方式

服用COC的妇女应每年与她的医疗保健提供者一起检查血压，并进行其他指示性保健。

遗传性血管性水肿

在患有遗传性血管性水肿的女性中，外源性雌激素可能诱发或加剧血管性水肿的症状。

黄褐斑

黄褐斑可能偶尔发生，特别是在有妊娠黄褐斑病史的女性中。有黄褐斑倾向的妇女在服用左炔诺孕酮和炔雌醇时应避免长时间暴露于阳光或紫外线下。

不良反应

标签中其他地方还讨论了使用COC引起的以下严重不良反应：

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严重的心血管事件和中风[请参阅带框警告和警告和注意事项（ 5.1 ）]

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血管事件[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]

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肝病[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]

COC用户通常报告的不良反应是：

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子宫不规则出血

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恶心

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乳房压痛

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头痛

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

评估左炔诺孕酮和炔雌醇的安全性和有效性的临床试验是一项为期12个月的随机，多中心，开放标签研究，纳入了18至40岁的女性，其中456人服用了至少一剂左炔诺孕酮和炔雌醇。 （接触的女性年限为345.14）[参见临床研究（14）]。

不良反应导致研究中断： 14.9％的妇女因不良反应而退出临床试验；导致左炔诺孕酮和炔雌醇组停用的最常见不良反应（≥1％，女性）是月经过多（5.7％），情绪波动（1.9％），体重/食欲增加（1.5％）和痤疮（1.3％）。 ）。

常见不良反应（≥2％的女性：头痛（20.6％），月经过多（11.6％），恶心（7.5％），痛经（5.7％），痤疮（4.6％），偏头痛（4.4％），乳房压痛（3.5 ％），体重增加（3.1％）和抑郁症（2.1％）。

严重不良反应：肺栓塞，胆囊炎。

上市后经验

在批准后使用左炔诺孕酮和炔雌醇的过程中已确认出现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

胃肠道疾病：腹胀，呕吐

一般疾病和给药部位情况：胸痛，疲劳，不适，周围水肿，疼痛

免疫系统疾病：过敏反应，包括瘙痒，皮疹和血管性水肿

调查：血压升高

肌肉骨骼和结缔组织疾病：肌肉痉挛，四肢疼痛

神经系统疾病：头晕，失去知觉

精神疾病：失眠

生殖和乳腺疾病：痛经

皮肤和皮下组织疾病：脱发

血管疾病：血栓形成，肺栓塞，肺血栓形成

药物相互作用

请咨询同时使用的药物标签，以获得有关与激素避孕药相互作用或酶改变潜能的更多信息。

其他药物对联合口服避孕药的影响

降低COC血浆浓度并可能降低COC功效的物质

诱导某些酶的药物或草药产品，包括细胞色素P450 3A4（CYP3A4），可能会降低血浆中COC的浓度，并可能降低COC的有效性或增加突破性出血。可能会降低激素避孕药功效的某些药物或草药产品包括苯妥英钠，巴比妥类药物，卡马西平，波生坦，非苯甲酸酯，灰黄霉素，奥卡西平，利福平，托吡酯，利福布汀，鲁非酰胺，阿瑞匹坦和含有圣约翰草的产品。口服避孕药与其他药物之间的相互作用可能导致突破性出血和/或避孕失败。建议女性在将酶诱导剂与COC一起使用时使用替代避孕方法或备用方法，并在停用酶诱导剂后继续备用避孕28天，以确保避孕的可靠性。

科尔塞维兰

胆汁酸螯合剂Colesevelam与COC一起使用可显着降低EE的AUC。当将两种药物分开服用4小时后，避孕药和西洛韦仑之间的药物相互作用降低。

增加血浆COCs浓度的物质

阿托伐他汀或瑞舒伐他汀与某些含有乙炔雌二醇（EE）的COC的共同给药可使EE的AUC值增加约20％至25％。抗坏血酸和对乙酰氨基酚可能会抑制结合，从而增加血浆EE浓度。 CYP3A4抑制剂如伊曲康唑，伏立康唑，氟康唑，葡萄柚汁或酮康唑可能会增加血浆激素浓度。

人类免疫缺陷病毒（HIV）/丙型肝炎病毒（HCV）蛋白酶抑制剂和非核苷逆转录酶抑制剂

在与HIV蛋白酶抑制剂共同给药的某些情况下（降低剂量，例如[nelfinavir，ritonavir，darunavir / ritonavir，（fos）amprenavir / ritonavir]，已注意到雌激素和/或孕激素的血浆浓度发生了显着变化（增加或减少）。 ，洛匹那韦/利托那韦和替普那韦/利托那韦]或增加[例如，茚地那韦和阿扎那韦/利托那韦] / HCV蛋白酶抑制剂（减少[例如，奈韦拉平]或增加[例如，依曲韦林]）。

联合口服避孕药对其他药物的影响

含有EE的COC可能会抑制其他化合物（例如环孢霉素，泼尼松龙，茶碱，替扎尼定和伏立康唑）的代谢，并增加其血浆浓度。

已经证明，COC可以降低对乙酰氨基酚，氯纤维酸，吗啡，水杨酸，替马西m和拉莫三嗪的血浆浓度。已经显示拉莫三嗪的血浆浓度显着降低，这可能是由于拉莫三嗪葡萄糖醛酸苷化的诱导。这可能会降低癫痫发作的控制；因此，可能需要调整拉莫三嗪的剂量。

接受甲状腺激素替代疗法的女性可能需要增加甲状腺激素的剂量，因为使用COC会增加甲状腺结合球蛋白的血清浓度[见警告和注意事项（ 5.11 ）]。

与丙型肝炎疫苗（HCV）联合治疗同时使用-肝酶升高

由于可能会导致ALT升高，因此请勿将Introvale™与含ombitasvir / paritaprevir / ritonavir的HCV药物组合（含或不含dasabuvir）一起给药。

与实验室测试的相互作用

避孕类固醇的使用可能会影响某些实验室测试的结果，例如凝血因子，脂质，葡萄糖耐量和结合蛋白。

在特定人群中的使用

怀孕

对于在怀孕初期无意中使用COC的妇女，出生缺陷的风险几乎没有或没有增加。流行病学研究和荟萃分析尚未发现在怀孕前或怀孕初期接触低剂量COC后生殖器或非生殖器出生缺陷（包括心脏异常和四肢复位缺陷）的风险增加。

请勿使用COC诱导戒断出血作为妊娠试验。怀孕期间请勿使用COC治疗先兆流产或习惯性流产。

护理母亲

建议哺乳母亲尽可能使用其他形式的避孕措施，直到她为孩子断奶为止。 COC可以减少母乳喂养母亲的产奶量。一旦确定母乳喂养，这种情况就不太可能发生。但是，某些女性可能会随时发生这种情况。母乳中存在少量口服避孕类固醇和/或代谢产物。

儿科用

育龄妇女已经确定了左炔诺孕酮和炔雌醇的安全性和有效性。预计18岁以下的青春期后青少年与18岁以上的使用者的功效相同。未表明初潮前应使用左炔诺孕酮和炔雌醇。

老人用

尚未对绝经后妇女中的左炔诺孕酮和炔雌醇进行研究，因此未在该人群中使用。

肝功能不全

尚未在患有肝功能不全的受试者中研究左炔诺孕酮和炔雌醇的药代动力学。但是，肝功能不全患者中的类固醇激素代谢可能较差。肝功能的急性或慢性紊乱可能需要停止使用COC，直到肝功能指标恢复正常并且已排除COC因果关系为止[参见禁忌症（ 4 ）和警告和注意事项（ 5.2 ）]。

肾功能不全

尚未对具有肾功能不全的女性研究左炔诺孕酮和炔雌醇的药代动力学。

过量

尚无过量服用口服避孕药（包括儿童摄入）造成严重不良影响的报道。过量可能导致女性撤药出血和恶心。

内向描述

Introvale TM （左炔诺孕酮和炔雌醇片）是延长周期的联合口服避孕药，由84颗桃子活性片剂组成，每片含0.15 mg左炔诺孕酮，合成孕激素和0.03 mg炔雌醇，雌激素和7种白色惰性片剂（不含）激素）。

活性成分的结构式为：

左炔诺孕酮化学上为18,19-Dinorpregn-4-en-20-yn-3-one，13-乙基-17-羟基-，（17α）-，（-）-。

乙炔雌二醇是19-Norpregna-1,3,5（10）-trien-20-yne-3,17-diol，（17α）-。

•

每个桃子活性片剂均含有以下非活性成分：无水乳糖，硬脂酸镁，聚维酮，聚乙烯醇，聚乙二醇，二氧化钛，滑石粉，氧化铁黄，氧化铁红和氧化铁黑。

•

每个白色惰性片剂均包含以下惰性成分：无水乳糖，硬脂酸镁，聚维酮，聚乙烯醇，聚乙二醇，滑石粉和二氧化钛。

Introvale-临床药理学

作用机理

COC主要通过抑制排卵来降低怀孕的风险。其他可能的机制可能包括抑制精子穿透的宫颈粘液变化和减少植入可能性的子宫内膜变化。

药效学

没有对左炔诺孕酮和炔雌醇进行具体的药效学研究。

药代动力学

吸收性

尚未对左炔诺孕酮和炔雌醇的绝对生物利用度进行具体研究。但是，文献表明，左炔诺孕酮口服后可被迅速完全吸收（生物利用度接近100％），并且不经过首过代谢。 EE迅速且几乎完全从胃肠道吸收，但是由于肠道粘膜和肝脏的首过代谢，EE的生物利用度约为43％。

每天一次服用左炔诺孕酮和炔雌醇片剂连续给药后，左炔诺孕酮和EE的血浆浓度在7天内达到稳态。表5总结了正常健康女性在每日一次服用一种左炔诺孕酮/ EE组合片剂10天后，在禁食条件下左炔诺孕酮和乙炔雌二醇的平均血浆药代动力学参数。

表5服用左炔诺孕酮和乙炔雌二醇（n = 44）10片后，健康女性在禁食条件下的平均±SD药代动力学参数

一个C平均= 0-24 / 24

食物效应

还没有评估食物对口服左炔诺孕酮和炔雌醇后左炔诺孕酮和EE吸收的速率和程度的影响。

分配

左炔诺孕酮和EE的表观分布体积据报道分别约为1.8 L / kg和4.3 L / kg。左炔诺孕酮的蛋白质结合率约为97.5％至99％，主要结合性激素结合球蛋白（SHBG），在较小程度上结合血清白蛋白。 EE约占血清白蛋白的95％至97％。 EE不结合SHBG，但诱导SHBG合成，从而导致左炔诺孕酮清除率降低。每天重复服用左炔诺孕酮/ EE口服避孕药后，左炔诺孕酮血浆中的血药积累量高于单剂量药代动力学所预测的水平，部分原因是由于EE引起的SHBG水平升高，以及肝脏代谢能力降低。

代谢

吸收后，左炔诺孕酮在17β-OH位置偶联形成硫酸盐，并在较小程度上在血浆中形成葡萄糖醛酸偶联物。血浆中也存在大量的结合和未结合的3α，5β-四氢左炔诺孕酮，以及更少量的3α，5α-四氢左炔诺孕酮和16β-羟基左炔诺孕酮。左炔诺孕酮及其I期代谢物主要以葡糖醛酸苷结合物的形式排出。个体之间的代谢清除率可能相差几倍，这可能部分解释了使用者中左炔诺孕酮浓度的广泛差异。

EE的首过代谢涉及在肠壁中形成EE-3-硫酸盐，然后通过肝细胞色素P-450 3A4（CYP3A4）对剩余的未转化EE的一部分进行2-羟基化。 CYP3A4的水平在个体之间差异很大，可以解释EE羟基化率的变化。尽管比2-羟基化程度要小得多，但也可能在4-，6-和16-位发生羟基化。各种羟基化代谢物进一步进行甲基化和/或缀合。

排泄

左炔诺孕酮及其代谢产物约有45％从尿中排出，约32％从粪便中排出，大部分为葡糖醛酸结合物。单次服用左炔诺孕酮和炔雌醇后，左炔诺孕酮的最终消除半衰期约为30小时。

EE以葡萄糖醛酸苷和硫酸盐结合物的形式排泄在尿液和粪便中，并经历肠肝循环。发现单剂量左炔诺孕酮和炔雌醇后，EE的终末消除半衰期约为15小时。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

[见警告和注意事项（ 5.2 ， 5.10 ），并使用在特殊人群（ 8.1 ）]。

临床研究

在一项为期12个月的多中心，随机，开放标签的临床试验中，研究了456名18至40岁的女性，以评估左炔诺孕酮和炔雌醇的安全性和有效性，完成了809个91天的暴露周期。参加者的种族人口统计如下：白人（77％），非洲裔美国人（11％），西班牙裔（7％），亚洲人（2％）和其他（3％）。

没有排除体重指数（BMI）或体重的因素。这些接受治疗的妇女的体重范围为84到304磅，平均体重为157磅，中位数为147磅。在接受试验的女性中，当前或最近使用过激素避孕药的女性占63％，以前使用过激素避孕药的女性（过去曾使用过激素避孕药，但在入组前的6个月内未使用过），并且有8％的女性是新的开始使用激素的女性。

基于开始治疗后发生的4次怀孕，在397名18至35岁的女性中，怀孕率（每100妇女年使用1.98怀孕（95％CI：0.54至5.03））。在最后一次服用组合药后的14天内。没有发生怀孕的周期，但包括使用后备避孕的周期，不包括在效绩指标的计算中。

供应/存储和处理方式

供应方式

Introvale TM片剂（左炔诺孕酮和炔雌醇，USP）可在延长周期的泡罩卡中获得（NDC 70700-117-87） ，每片含13周片剂：84颗桃子活性片剂，每片含0.15 mg左炔诺孕酮和0.03毫克乙炔雌二醇和7片白色惰性片剂包装在一个纸箱中。活性片剂的一侧为桃红色，圆形，薄膜包衣，凹陷的“ SZ ”，另一侧为“ J4 ”。惰性药片为白色，圆形，薄膜包衣，一侧凹有“ SZ ”，另一侧凹有“ J1 ”。

储存条件

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存放在20°至25°C（68°至77°F）[请参阅USP控制的室温]。

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避光

病人咨询信息

请参阅FDA批准的患者标签（患者信息和使用说明）。

为患者提供以下信息：

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吸烟会增加使用COC引起严重心血管事件的风险，并且35岁以上吸烟的女性不应该使用COC [请参阅带框警告]。

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与最初使用COC或重新开始（遵循4周或更长时间的无丸剂间隔）相同或不同之后，与不使用COC的用户相比，VTE的风险增加最大。