异丙托铵和沙丁胺醇描述

异丙托溴铵和硫酸沙丁胺酯吸入溶液中的活性成分是硫酸沙丁胺醇和异丙托溴铵。

硫酸沙丁胺醇，是外消旋的沙丁胺醇盐和相对选择性的β2 -肾上腺素能支气管扩张化学上描述为α

1 - [（叔丁基氨基）甲基] -4-羟基-间二甲苯，α，α'-二醇硫酸（2：1）（盐）。它的分子量为576.7，经验公式为（C 13 H 21 NO 3 ） 2 •H 2 SO 4 。它是白色结晶性粉末，易溶于水，微溶于乙醇。世界卫生组织推荐的沙丁胺醇碱名称为沙丁胺醇。

图3.1-1。硫酸沙丁胺醇的化学结构。

异丙托溴铵是一种抗胆碱能的支气管扩张药，化学上称为8-氮杂双环[3.2.1]-辛烷，3-（3-羟基-1-氧代-2-苯基丙氧基）-8甲基-8-（1-甲基乙基）-，溴化物，一水合物（ end，syn ）-，（±）-;一种与阿托品化学相关的合成季铵化合物。它具有430.4的分子量和经验式是C 20 H 30布尔诺3•H 2 O.它是一种白色的结晶性在亲脂性溶剂，如乙醚，氯仿物质，易溶于水和低级醇，和不溶性，和碳氟化合物。

图3.1-2。异丙托溴铵的化学结构。

每个3 mL无菌单位剂量药瓶在含有氯化钠和1 N盐酸的等渗，无菌水溶液中，含0.5 mg异丙托溴铵（0.017％）和3 mg相当于2.5 mg沙丁胺醇基础硫酸沙丁胺醇（0.083％）。调节至pH 4

*相当于2.5毫克沙丁胺醇碱

异丙托溴铵和硫酸沙丁胺酯吸入溶液是澄清无色的溶液。在通过雾化给药之前不需要稀释。与所有其他雾化治疗一样，对于异丙托溴铵和硫酸沙丁胺酯吸入溶液，输送到肺部的量将取决于患者因素，使用的喷射雾化器和压缩机性能。在体外条件下，使用连接到PRONEB™压缩机系统的Pari-LC-Plus™雾化器（带面罩或烟嘴），从烟嘴中平均递送的剂量（％名义剂量）约为沙丁胺醇的46％和42 ％的异丙托溴铵的平均流速为3.6 L / min。平均雾化时间为15分钟或更短。异丙托溴铵和沙丁胺醇吸入溶液应以适当的流速通过面罩或口罩从喷射雾化器中施用（请参阅

剂量和给药）

异丙托铵和沙丁胺醇-临床药理学

异丙托溴铵和硫酸沙丁胺醇吸入溶液是β2 -肾上腺素能支气管扩张药，硫酸沙丁胺醇，和抗胆碱能支气管扩张药的组合，异丙托溴铵

硫酸沙丁胺醇

β-肾上腺素能药物的主要作用是刺激腺苷酸环化酶，该酶催化三磷酸腺苷（ATP）形成环状3'，5'-腺苷单磷酸（cAMP）。由此形成的cAMP介导细胞反应。体外研究和体内药理学研究已经表明，沙丁胺醇对异丙肾上腺素相比β2 -肾上腺素能受体具有优先作用。虽然人们认识到，β2 -肾上腺素能受体在支气管平滑肌的主要受体，最近的数据表明，β受体在人的心脏的10％至50％可以是β2 -受体拮抗剂。然而，尚未确定这些受体的精确功能。在大多数对照临床试验中已显示，沙丁胺醇以相当的剂量比异丙肾上腺素以支气管平滑肌松弛的形式对呼吸道具有更大的作用，而产生的心血管作用却较小。对照的临床研究和其他临床经验表明，与其他β-肾上腺素能激动剂药物一样，吸入沙丁胺醇可以对某些患者产生明显的心血管作用。

在大多数患者中，硫酸沙丁胺醇比异丙肾上腺素通过任何给药途径都具有更长的作用时间，因为它既不是儿茶酚胺的细胞摄取过程也不是儿茶酚-O-甲基转移酶代谢的底物。相反，该药物通过共轭代谢为沙丁胺醇4'- O-硫酸盐。

在硫酸沙丁胺醇大鼠中进行的静脉研究表明，沙丁胺醇穿过血脑屏障并达到大脑浓度，约为血浆浓度的5％。在血脑屏障以外的结构（松果和垂体腺）中，沙丁胺醇的浓度是整个大脑中浓度的100倍。

对实验室动物（小动物，啮齿动物和狗）的研究表明，同时使用β-激动剂和甲基黄嘌呤时，会发生心律失常和猝死（有心肌坏死的组织学证据）。这些发现的临床意义尚不清楚。

异丙托溴铵

异丙托溴铵是一种抗胆碱能（副交感神经）药，可阻断乙酰胆碱的毒蕈碱受体，并且根据动物研究，它似乎通过拮抗从迷走神经释放的乙酰胆碱的作用来抑制阴道介导的反射。抗胆碱能药可防止由于乙酰胆碱与支气管平滑肌毒蕈碱受体相互作用而引起的环鸟苷单磷酸酯（cGMP）细胞内浓度增加。

吸入异丙托铵后的支气管扩张主要是局部的，针对特定部位的作用，而不是全身性作用。如粪便排泄研究所示，吞咽了大部分吸入剂量。将1毫克剂量雾化给健康志愿者后，平均4％的剂量原样排泄在尿液中。

异丙托溴铵是最低限度地与血浆白蛋白和α1 -酸糖蛋白（0％至9体外％）。它被部分代谢为非活性酯水解产物。静脉内给药后，大约一半的尿素原样排泄在尿液中。消除的半衰期在静脉内给药后约1.6小时。据报道，到达全身循环的异丙托溴铵会以超过肾小球滤过率的速度迅速被肾脏清除。尚未对老年人和肝或肾功能不全的患者研究异丙托溴铵和硫酸沙丁胺醇吸入溶液或异丙托溴铵的药代动力学（请参阅注意事项）。

大鼠的放射自显影研究表明异丙托溴铵不能穿透血脑屏障。

异丙托溴铵和硫酸沙丁胺酯吸入溶液

异丙托溴铵和硫酸沙丁胺酯吸入溶液有望通过两种截然不同的机制来减少支气管痉挛，从而最大程度地提高慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者对治疗的反应：拟交感神经药（硫酸阿布特罗）和抗胆碱能/副交感神经药（异丙托溴铵）。与同时以推荐剂量单独使用两种药物时相比，抗胆碱能药和β2拟交感神经药同时给药的设计可产生更大的支气管扩张作用。

在对Sprague-Dawley大鼠和Beagle狗进行的30天研究中，皮下注射剂量最高为205.5 mcg / kg异丙托铵，在大鼠中最高剂量为1000 mcg / kg沙丁胺醇，在狗中为3.16 mcg / kg异丙托溴铵和15 mcg / kg沙丁胺醇（低于以mg / m 2为基础的成人每日建议最大吸入剂量）不会导致单独应用沙丁胺醇引起的死亡或心脏毒性增强。

在一项双盲，双周期，交叉研究中，对15位男性和女性受试者分别服用了单次剂量的异丙托溴铵和硫酸沙丁胺酯吸入溶液或硫酸沙丁胺醇吸入溶液，剂量为建议的单次剂量的两倍，两次吸入间隔为15分钟。两种处理的雾化硫酸沙丁胺醇的总雾化剂量为6 mg，溴化异丙托溴铵和硫酸沙丁胺酯吸入溶液的溴化异丙托溴铵的总剂量为1 mg。两种治疗均在给药后0.8小时出现沙丁胺醇血浆峰值浓度。单独服用硫酸沙丁胺醇后沙丁胺醇的平均峰值浓度为4.86（±2.65）mg / mL，异丙托溴铵和硫酸沙丁胺酯吸入溶液的平均沙丁胺醇浓度为4.65（±2.92）mg / mL。两种处理的平均AUC值分别为26.6（±15.2）ng∙hr / mL（仅硫酸丁烯醇）和24.2（±14.5）ng∙hr / mL（异丙托溴铵和硫酸沙丁胺酯吸入溶液）。 t 1/2的平均值为7.2（±1.3）小时（仅硫酸沙丁胺醇）和6.7（±1.7）小时（溴化异丙托溴铵和硫酸沙丁胺酯吸入溶液）。服用两小瓶溴化异丙托溴铵和硫酸沙丁胺酯吸入溶液后，尿中的沙丁胺醇平均浓度为8.4（±8.9）％不变，这与从硫酸沙丁胺醇吸入溶液中获得的8.8（±7.3）％相似。两种治疗之间沙丁胺醇的药代动力学无统计学差异。对于异丙托溴铵，在两小瓶异丙托溴铵和硫酸沙丁胺酯吸入溶液后，尿中异丙托溴铵平均剂量的3.9（±5.1）％不变地排泄，这与以前报道的数据相当。

临床试验

在一项为期12周的随机，双盲，阳性对照，交叉研究中，对硫酸沙丁胺醇，异丙托溴铵和异丙托溴铵和硫酸沙丁胺醇吸入溶液进行了评估，对863位COPD患者的支气管扩张药疗效进行了评估，比较了异丙托溴铵和硫酸沙丁胺醇与硫酸沙丁胺醇和单独的异丙托溴铵。

与从硫酸沙丁胺醇或溴化异丙托溴铵相比，从基线到峰值响应测量，异丙托溴铵和硫酸沙丁胺酯吸入溶液的FEV 1变化明显更好。异丙托溴铵和硫酸沙丁胺醇吸入溶液也显示与硫酸沙丁胺醇相关的起效较快，达到峰值FEV 1的平均时间为1.5小时，与溴化异丙托溴铵有关的持续时间较长，在FEV 1中的响应时间为15％长达4.3小时。

图3. 1-3。 FEV 1的平均变化-在第14天测量

这项研究表明，异丙托溴铵和硫酸沙丁胺酯吸入溶液的每种成分均有助于改善肺功能，尤其是在给药后的前4至5个小时，并且异丙托溴铵和沙丁胺醇硫酸盐吸入溶液比硫酸沙丁胺醇或硫酸沙丁胺醇显着更有效。单独使用异丙托溴铵。

异丙托铵和沙丁胺醇的适应症和用法

异丙托溴铵和硫酸沙丁胺酯吸入溶液可用于治疗需要多于一种支气管扩张剂的与COPD相关的支气管痉挛。

禁忌症

异丙托溴铵和硫酸沙丁胺酯吸入溶液禁用于对任何其成分或对阿托品及其衍生物过敏的患者。

警告事项

矛盾性支气管痉挛

在异丙托溴铵和硫酸沙丁胺酯吸入溶液的临床研究中，未观察到反常的支气管痉挛。然而，吸入性异丙托溴铵和沙丁胺醇产品均发现了自相矛盾的支气管痉挛，可能危及生命。如果发生这种情况，应立即停用异丙托溴铵和硫酸沙丁胺酯吸入溶液，并开始其他治疗。

不要超过推荐剂量

据报导，与过量使用含有拟交感神经胺的吸入产品以及家庭使用雾化器有关的死亡事故。

心血管作用

与其他β肾上腺素能激动剂一样，异丙托溴铵和硫酸沙丁胺酯吸入剂可以通过脉搏率，血压和/或症状来对某些患者产生临床上显着的心血管效应。尽管对于推荐剂量的异丙托溴铵和硫酸沙丁胺酯吸入溶液，这种作用并不常见，但如果发生，则可能需要停药。此外，据报道，β激动剂会产生ECG变化，例如T波变平，QTc间隔延长和ST段压低。这些发现的临床意义尚不清楚。因此，对于患有心血管疾病，尤其是冠状动脉供血不足，心律不齐和高血压的患者，应谨慎使用异丙托溴铵和硫酸沙丁胺酯吸入溶液，与其他拟交感神经胺类药物一样。

立即超敏反应

服用异丙托溴铵和硫酸沙丁胺酯吸入溶液后，可能会立即发生对沙丁胺醇和/或异丙托溴铵的超敏反应，罕见的荨麻疹，血管性水肿，皮疹，瘙痒，口咽水肿，支气管痉挛和过敏反应均表明了这种反应。

预防措施

一般

与所有含有拟交感神经胺的产品一样，对于患有心血管疾病，尤其是冠状动脉供血不足，心律不齐和高血压的患者，应谨慎使用异丙托溴铵和硫酸沙丁胺酯吸入溶液；患有抽搐障碍，甲状腺功能亢进症或糖尿病的患者；对拟交感神经胺反应异常的患者。据报道，大剂量静脉注射沙丁胺醇会加重已有的糖尿病和酮症酸中毒。此外，β激动剂可能通过细胞内分流在某些患者中引起血清钾减少。减少通常是短暂的，不需要补充。

由于异丙托溴铵和硫酸沙丁胺酯吸入溶液中存在异丙托溴铵，因此在患有窄角型青光眼，前列腺肥大或膀胱颈阻塞的患者中应谨慎使用。

肝或肾功能不全的患者尚未研究异丙托溴铵和硫酸沙丁胺酯吸入溶液。在这些患者人群中应谨慎使用。

给患者的信息

异丙托溴铵和沙丁胺醇吸入溶液的作用应持续长达5小时。异丙托溴铵和硫酸沙丁胺酯吸入溶液的使用次数不应超过建议的频率。应指导患者在未咨询医护人员的情况下不要增加异丙托溴铵和硫酸沙丁胺酯吸入溶液的剂量或频率。如果症状恶化，应指导患者就医。

患者必须避免将眼睛暴露于该产品上，因为可能会出现暂时性瞳孔扩张，视力模糊，眼痛或沉淀或狭窄角性青光眼恶化，因此应确保使用适当的雾化器技术，尤其是使用口罩时。

如果患者在服用异丙托溴铵和硫酸沙丁胺酯吸入溶液时怀孕或开始护理，则应就其使用异丙托溴铵和硫酸沙丁胺酯吸入溶液的问题与医疗保健提供者联系。

请参阅产品包装插页中所示的患者使用说明。

药物相互作用

尽管异丙托溴铵很少吸收到体循环中，但与伴随使用的抗胆碱能药物存在一些加性相互作用的潜力。因此，建议将异丙托溴铵和硫酸沙丁胺酯吸入溶液与其他具有抗胆碱能特性的药物并用。

异丙托溴铵和硫酸沙丁胺酯吸入溶液及其他拟交感神经药的共同给药时应谨慎，因为这会增加不良心血管作用的风险。

这些药剂和硫酸沙丁胺醇彼此抑制作用。 β受体阻断剂应谨慎患者气道反应过度使用，并且如果使用的话，建议采用相对选择性的β1选择性试剂。

使用非激动钾的利尿剂（例如loop或噻嗪类利尿剂）可能会导致心电图（ECG）变化和/或低钾血症，β激动剂会严重恶化，尤其是当推荐的β激动剂剂量为超出。尽管尚不清楚这些作用的临床意义，但在将含β-激动剂的药物（如异丙托溴铵和硫酸沙丁胺酯吸入溶液）与不含钾的利尿剂并用时应谨慎。

对于使用单胺氧化酶抑制剂或三环抗抑郁药治疗的患者，或在停用此类药物的两周内，应谨慎使用异丙托溴铵和硫酸沙丁胺酯吸入溶液，因为硫酸沙丁胺醇可能会增强心血管系统的作用。

致癌，诱变，生育力受损

在对Sprague-Dawley大鼠进行的为期2年的研究中，硫酸沙丁胺醇在2 mg / kg或更高的日剂量（约等于最大建议每日吸入剂量）后引起中速室良性平滑肌瘤发生率的显着剂量相关增加对于成人，以mg / m 2为基础）。在另一项研究中，这种作用被普萘洛尔（一种非选择性β-肾上腺素拮抗剂）共同给药所阻断

在对CD-1小鼠进行的为期18个月的研究中，硫酸沙丁胺醇在高至500 mg / kg的饮食剂量下（以成人mg / m 2为基础，是成人每日建议最大吸入剂量的约140倍）没有致瘤性证据。在一项针对黄金仓鼠的22个月研究中，硫酸沙丁胺醇没有显示出饮食剂量高达50 mg / kg时有致瘤性的证据（约为成人每日建议最大吸入剂量mg / m的20倍）

2基础）

硫酸沙丁胺醇在Ames试验或酵母突变试验中没有致突变性。硫酸沙丁胺醇在人外周血淋巴细胞分析或AH1品系小鼠微核仁分析中不具有致死性。

在大鼠中进行的生殖研究表明，口服硫酸沙丁胺醇剂量最高至50 mg / kg时，没有生育能力受损的证据（大约是成人每日建议最大吸入剂量mg / m 2的25倍）。

在对Sprague-Dawley大鼠和CD-1小鼠进行的为期2年的研究中，异丙托溴铵在口服剂量高达6 mg / kg时没有致瘤性的证据（大约是成人每日建议最大吸入剂量的15倍和8倍）。 （以mg / m 2为基础）。

异丙托溴铵在Ames试验和小鼠显性致死试验中没有致突变性。在小鼠微核仁试验中，异丙托溴铵不是致死性的。

在大鼠中进行的一项生殖研究表明，以90 mg / kg的剂量口服异丙托溴铵（成年成人最大建议吸入剂量的mg / m 2约为其240倍）时，受孕程度降低且吸收增加。剂量为50 mg / kg（以mg / m 2为基础，大约是成人每日最大推荐吸入剂量的140倍）未观察到这些作用。

怀孕

硫酸沙丁胺醇

怀孕类别C

硫酸沙丁胺醇已被证明在小鼠中具有致畸性。一项对CD-1小鼠皮下注射硫酸沙丁胺醇的研究表明，在0.25 mg / kg（低于以mg / m 2为基础的成人每日建议最大吸入剂量）的情况下，111胎（4.5％）胎儿中有5胎发生pa裂。 2.5 mg / kg的胎儿中有10胎（9.3％）（以mg / m 2为基础，大约等于成人建议的每日最大吸入剂量）。当以0.025 mg / kg的剂量皮下给药（低于以mg / m 2为基础的成人建议的最大每日吸入剂量）时，该药物不会引起pa裂的形成。用2.5 mg / kg异丙肾上腺素皮下治疗的72名（22.5％）胎儿中有22名（30.5％）胎儿发生pa裂（阳性对照）。

在Stride家兔中进行的一项生殖研究显示，在口服沙丁胺醇50 mg / kg时（在成人中，每日建议最大吸入剂量以mg / m 2为基础，约55倍），沙丁胺醇在19个胎儿中有7个（37％） 。

一项给怀孕大鼠服用放射性标记的硫酸沙丁胺醇的研究表明，药物相关的物质从母体循环转移到胎儿。

在全球范围内的营销经验中，已经报道了接受沙丁胺醇治疗的患者的后代有各种先天性异常，包括c裂和四肢缺陷。一些母亲在怀孕期间服用多种药物。由于无法分辨出一致的缺损模式，因此尚未确定沙丁胺醇使用与先天性异常之间的关系。

异丙托溴铵

怀孕类别B

在CD-1小鼠，Sprague-Dawley大鼠和新西兰兔中进行的生殖研究表明，口服剂量分别高达10、100和125 mg / kg时，无致畸性的证据（约为每日建议最大剂量的15、270和680倍）成人的吸入剂量（以mg / m 2为基础）。在大鼠和兔子的生殖研究中，没有证据表明分别高达1.5和1.8 mg / kg的吸入剂量有致畸性（以mg / m 2为基础，大约是成人每日最大推荐吸入剂量的4倍和10倍）。孕妇对溴化异丙托溴铵和硫酸沙丁胺酯吸入溶液，硫酸沙丁胺醇或溴化异丙托溴铵的使用尚无充分且得到良好控制的研究。仅在潜在的益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在妊娠期间使用异丙托溴铵和硫酸沙丁胺酯吸入溶液。

人工与分娩

一些报告显示口服硫酸沙丁胺醇会延迟早产。由于沙丁胺醇有可能干扰子宫收缩，因此在工作期间应使用异丙托溴铵和沙丁胺醇硫酸盐吸入溶液的使用仅限于那些获益明显超过风险的患者。

护理母亲

目前尚不知道异丙托溴铵和硫酸沙丁胺酯吸入溶液的成分是否会在人乳中排泄。尽管脂质不溶性季铵盐进入母乳，但异丙托溴铵不太可能在很大程度上到达婴儿，特别是作为雾化溶液服用时。由于在某些动物中显示出硫酸沙丁胺醇具有致癌性的潜力，因此应考虑该药物对母亲的重要性，决定是否停止护理或停用异丙托溴铵和硫酸沙丁胺酯吸入溶液。

儿科用

尚未确定异丙托溴铵和沙丁胺醇吸入溶液对18岁以下患者的安全性和有效性。

老人用

在异丙托溴铵和硫酸沙丁胺酯吸入溶液临床研究的受试者总数中，有62％为65岁及以上，而19％为75岁及以上。在这些受试者与较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年与较年轻患者之间的反应差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。

不良反应

有关异丙托溴铵和沙丁胺醇吸入溶液的不良反应信息来自于为期12周的对照临床试验。

在使用异丙托溴铵和硫酸沙丁胺酯吸入溶液治疗的患者中，超过1％的患者报告了其他不良反应，包括便秘和声音改变。

在临床试验中，可能的过敏型反应（包括皮疹，瘙痒和荨麻疹）的发生率为0.3％。

有关单独或组合使用硫酸沙丁胺醇和异丙托溴铵的已发表文献的其他信息包括窄角型青光眼的沉淀或恶化，急性眼痛，视力模糊，散瞳，反常支气管痉挛，喘息，COPD症状加重，嗜睡，酸痛，潮红，上呼吸道感染，心pit，味觉变态，心跳加快，鼻窦炎，背痛，喉咙痛和代谢性酸中毒。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

过量

异丙托溴铵和硫酸沙丁胺酯吸入溶液的过量用药效果主要与硫酸沙丁胺醇有关，因为异丙托溴铵在口服或气雾剂给药后不能全身吸收。剂量过高的预期症状是过度的β-肾上腺素刺激和/或出现或夸大的症状，例如癫痫发作，心绞痛，高血压或低血压，心动过速（每分钟高达200次心跳），心律不齐，神经质，头痛，震颤，干燥口腔，心pa，恶心，头晕，疲劳，全身乏力，失眠和夸大“不良反应”中列出的药理作用。低钾血症也可能发生。与所有拟交感神经药一样，心脏骤停甚至死亡可能与滥用异丙托溴铵和硫酸沙丁胺酯吸入溶液有关。治疗包括停用异丙托溴铵和硫酸沙丁胺酯吸入溶液以及适当的对症治疗。考虑到此类药物可产生支气管痉挛，可以考虑明智地使用心脏选择性β受体阻滞剂。没有足够的证据确定透析是否对异丙托溴铵和硫酸沙丁胺酯吸入溶液的过量使用有益。

小鼠中硫酸沙丁胺醇的口服中位致死剂量大于2000 mg / kg（大约是异丙托溴铵和沙丁胺醇吸入溶液的最大每日推荐吸入剂量（以mg / m 2为基础）的540倍）。硫酸沙丁胺醇在成年大鼠和小型幼鼠中的皮下中值致死剂量分别约为450和2000 mg / kg（约为异丙醇异丙溴铵和沙丁胺醇吸入溶液每日推荐最大吸入剂量mg / m 2的240和1100倍）分别）。尚未确定动物的吸入中值致死剂量。小鼠，大鼠和狗中异丙托溴铵的口服中位致死剂量分别大于1000 mg / kg，约1700 mg / kg和约400 mg / kg（约为每日建议最大吸入剂量的1400倍，4600倍和3600倍）在成人中分别以mg / m 2为基础）。

异丙托铵和沙丁胺醇的剂量和给药

异丙托溴铵和沙丁胺醇硫酸盐吸入溶液的推荐剂量为每天3次通过雾化给药的3 mL小瓶，如果需要的话，每天最多可再增加2 mL 3 mL剂量。尚未研究超过这些剂量的额外剂量或异丙托溴铵和硫酸沙丁胺醇吸入溶液给药频率增加的安全性和有效性，除了推荐剂量的异丙托溴铵和异丙酚外，额外剂量的硫酸沙丁胺醇或异丙托溴铵的安全性和有效性也没有得到研究。尚未研究硫酸沙丁胺酯吸入溶液。

如医学上指示，可以继续使用异丙托溴铵和硫酸沙丁胺酯吸入溶液，以控制支气管痉挛的反复发作。如果以前有效的治疗方案不能提供通常的缓解，则应立即寻求医疗建议，因为这通常是COPD恶化的征兆，这需要重新评估治疗方法。

在一项美国临床研究中，使用连接到PRONEB™压缩机的Pari-LC-Plus™雾化器（带面罩或烟嘴）向每位患者提供溴化异丙托溴铵和硫酸沙丁胺酯吸入溶液。尚未确定其他雾化器和压缩机提供的异丙托溴铵和硫酸沙丁胺醇吸入溶液的安全性和有效性。

异丙托溴铵和沙丁胺醇吸入溶液应通过喷射雾化器进行管理，该喷射雾化器应连接到具有足够空气流量的空气压缩机，并配备烟嘴或合适的口罩。

异丙托溴铵和沙丁胺醇如何供应

异丙托溴铵和硫酸沙丁胺酯吸入溶液以3 mL无菌溶液形式提供，用于在无菌低密度聚乙烯单位剂量小瓶中雾化。存放在小袋中直至使用。纸箱供应如下。

NDC 69097-840-53每箱30包/每箔袋1小瓶

存放在2°C至25°C（36°F至77°F）之间。避光。

由制造：

Ritedose公司

哥伦比亚，SC 29203 for

Ritedose Pharmaceuticals，LLC

哥伦比亚，SC 29203

发行人：

Cipla USA Inc.

独立大道10号套房300，

新泽西州沃伦07059

2/2020

患者使用说明

异丙托溴铵和硫酸沙丁胺醇

吸入溶液

每3毫升0.5毫克/ 3毫克

患者使用说明

每次您开处方时都要完整阅读此患者信息，因为信息可能已更改。请将这些说明与您的药物一起保存，因为您可能想再次阅读它们。

异丙托溴铵和沙丁胺醇吸入溶液只能在医师指导下使用。您的医师和药剂师将获得有关异丙托溴铵和沙丁胺醇硫酸盐吸入溶液的更多信息，以及其处方病情。如果您还有其他问题，请与他们联系。

储存药物

在2°C至25°C（36°F至77°F）之间存储溴化异丙托溴铵和硫酸沙丁胺酯吸入溶液。小瓶在使用前应避光，因此，请将未使用的小瓶放在铝箔袋或纸箱中。请勿在纸箱上印刷的有效期（EXP）之后使用。

剂量

异丙托溴铵和硫酸沙丁胺酯吸入溶液以单剂量，包含3毫升溶液的即用型小瓶形式提供。无需混合或稀释。每次雾化器处理均使用一个新的小瓶。

请遵循这些指示来使用您的电容器/压缩机或您的医疗保健提供者提供的指示。下面是一个典型的例子。

使用说明

1.从铝箔袋中取出一个小瓶。将剩余的小瓶放回袋中进行存储。

2.将瓶盖完全从小瓶中拧出，将内容物挤入雾化器储罐中（图1）

3.将雾化器连接至烟嘴或面罩（图2）。

4.将雾化器连接到压缩机。

5.Sit in a comfortable, upright position; place the mouth piece in your mouth (Figure 3) or put on the face mask (Figure 4); and turn on the compressor.

6.Breathe as calmly, deeply and evenly as possible through your mouth until no more mist is formed in the nebulizer chamber (about 5-15 minutes). At this point, the treatment is finished.

7.Clean the nebulizer (see manufacturer's instructions).

由制造：

The Ritedose Corporation

Columbia, SC 29203 for

Ritedose Pharmaceuticals, LLC

Columbia, SC 29203

发行人：

Cipla USA Inc.

10 Independence Boulevard , Suite 300,

Warren , NJ 07059

2 /2020

患者信息

Ipratropium Bromide and Albuterol Sulfate Inhalation Solution

0.5 mg / 3 mg per 3 mL

Prescription Only.

Read the patient information that comes with Ipratropium Bromide 0.5 mg and Albuterol Sulfate 3 mg before you start using it and each time you get a refill. There may be new information. This leaflet does not take the place of talking with your doctor about your medical condition or your treatment.

What is Ipratropium Bromide 0.5 mg and Albuterol Sulfate 3 mg?

Ipratropium Bromide 0.5 mg and Albuterol Sulfate 3 mg is a combination of two medicines called bronchodilators. Ipratropium Bromide 0.5 mg and Albuterol Sulfate 3 mg contains albuterol sulfate, which is a beta-adrenergic agonist, and ipratropium bromide, which is an anticholinergic. These two medicines work together to help open the airways in your lungs. Ipratropium Bromide 0.5 mg and Albuterol Sulfate 3 mg is used to help treat airway narrowing (bronchospasm) that happens with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) in adult patients who need to use more than one bronchodilator medicine.

Who should not use Ipratropium Bromide 0.5 mg and Albuterol Sulfate 3 mg?

Do not use Ipratropium Bromide 0.5 mg and Albuterol Sulfate 3 mg if you: Are allergic to any of the ingredients in Ipratropium Bromide 0.5 mg and Albuterol Sulfate 3 mg or to atropine. The active ingredients are albuterol sulfate and ipratropium bromide. See the end of this leaflet for a complete list of ingredients in Ipratropium Bromide 0.5 mg and Albuterol Sulfate 3 mg

Ipratropium Bromide 0.5 mg and Albuterol Sulfate 3 mg has not been studied in patients younger than 18 years of age.

What should I tell my doctor before I start using Ipratropium Bromide 0.5 mg and Albuterol Sulfate 3 mg?

Tell your doctor about all of your conditions, including if you:

• Have heart problems. This includes coronary artery disease and heart rhythm problems.
• Have high blood pressure
• Have diabetes
• Have or had seizures
• Have a thyroid problem called hyperthyroidism
• Have an eye problem called narrow-angle glaucoma
• Have liver or kidney problems
• Have problems urinating due to bladder-neck blockage or an enlarged prostate (men)
• 正在怀孕或打算怀孕。 It is not known if Ipratropium Bromide 0.5 mg and Albuterol Sulfate 3 mg can harm your unborn baby. You and your doctor will have to decide if Ipratropium Bromide 0.5 mg and Albuterol Sulfate 3 mg is right for you during a pregnancy.
• Are breastfeeding. It is not known if Ipratropium Bromide 0.5 mg and Albuterol Sulfate 3 mg passes into your milk or if it can harm your baby. You and your doctor should decide whether you should take Ipratropium Bromide 0.5 mg and Albuterol Sulfate 3 mg or breastfeed, but not both.

Tell your doctor about all the medicines you take including prescription and non-prescription medicines, vitamins and herbal supplements. Ipratropium Bromide 0.5 mg and Albuterol Sulfate 3 mg and other medicines can interact. This may cause serious side effects. Especially tell your doctor if you take:

• Other medicines that contain anticholinergics such as ipratropium bromide. This also includes medicines used for Parkinson's disease.
• Other medicines that contain beta-agonists such as albuterol sulfate. These are usually used to treat airway narrowing (bronchospasm).
• Medicines called beta-blockers. These are usually used for high blood pressure or heart problems.
• Medicines called "water pills" (diuretics)
• Medicines for depression called monoamine oxidase inhibitors (MAOIs) or tricyclic antidepressants.

Ask your doctor or pharmacist if you are not sure if you take any of these types of medicines.知道你吃的药。 Keep a list of them and show it to your doctor and pharmacists when you get a new medicine.

How should I use Ipratropium Bromide 0.5 mg and Albuterol Sulfate 3 mg?

• Read the Patient's Instructions for Use that you get with your prescription. Talk to your doctor or pharmacist if you have any questions.
• Take Ipratropium Bromide 0.5 mg and Albuterol Sulfate 3 mg exactly as prescribed by your doctor. Do not change your dose or how often you use Ipratropium Bromide 0.5 mg and Albuterol Sulfate 3 mg without talking to your doctor. Inhale Ipratropium Bromide 0.5 mg and Albuterol Sulfate 3 mg through your mouth and into your lungs using a machine called a nebulizer.
• Ipratropium Bromide 0.5 mg and Albuterol Sulfate 3 mg may help to open your airways for up to 5 hours after taking this medicine. If Ipratropium Bromide 0.5 mg and Albuterol Sulfate 3 mg does not help your airway narrowing (bronchospasm) or your bronchospasm gets worse, call your doctor right away or get emergency help if needed.

What should I avoid while using Ipratropium Bromide 0.5 mg and Albuterol Sulfate 3 mg?

Do not get Ipratropium Bromide 0.5 mg and Albuterol Sulfate 3 m g in your eyes. Be careful not to spray Ipratropium Bromide 0.5 mg and Albuterol Sulfate 3 mg in your eyes while you are using your nebulizer. Ipratropium Bromide 0.5 mg and Albuterol Sulfate 3 mg can cause the following short-term eye problems:

• Enlarged pupils
• Blurry vision
• Eye pain

Ipratropium Bromide 0.5 mg and Albuterol Sulfate 3 mg can cause a serious eye problem called narrow-angle glaucoma or worsen the narrow-angle glaucoma you already have.

What are the possible side effects with Ipratropium Bromide 0.5 mg and Albuterol Sulfate 3 mg?

Ipratropium Bromide 0.5 mg and Albuterol Sulfate 3 mg may cause the following serious side effects:

• Worsening of the narrowing in your airways (bronchospasm). This side effect can be life-threatening and has happened with both of the medicines that are in Ipratropium Bromide 0.5 mg and Albuterol Sulfate 3 mg. Stop Ipratropium Bromide 0.5 mg and Albuterol Sulfate 3 mg and call your doctor right away or get emergency help if your breathing problems get worse while or after using Ipratropium Bromide 0.5 mg and Albuterol Sulfate 3 mg
• Serious and life-threatening allergic reactions. Symptoms of a serious allergic reaction include:
  • Hives, rash
  • Swelling of your face, eyelids, lips, tongue, or throat, and trouble swallowing
  • Worsening of your breathing problems such as wheezing, chest tightness or shortness of breath
  • Shock (loss of blood pressure and consciousness)

The most common side effects with Ipratropium Bromide 0.5 mg and Albuterol Sulfate 3 mg include lung disease, sore throat, chest pain, constipation, diarrhea, bronchitis, urinary tract infection, leg cramps, nausea, upset stomach, voice changes, and pain.

These are not all the side effects with Ipratropium Bromide 0.5 mg and Albuterol Sulfate 3 mg. For a complete list, ask your doctor or pharmacist.

How should I store Ipratropium Bromide 0.5 mg and Albuterol Sulfate 3 mg?

• Store Ipratropium Bromide 0.5 mg and Albuterol Sulfate 3 mg between 36° and 77°F (2° and 25°C).避光。 Keep the unused vials in the foil pouch or carton.
• Safely discard Ipratropium Bromide 0.5 mg and Albuterol Sulfate 3 mg that is out-of-date or no longer needed.
• Keep Ipratropium Bromide 0.5 mg and Albuterol Sulfate 3 mg and all medicines out of the reach of children.

General advice about Ipratropium Bromide 0.5 mg and Albuterol Sulfate 3 mg

Medicines are sometimes prescribed for conditions that are not mentioned in the patient information leaflets. Do not use Ipratropium Bromide 0.5 mg and Albuterol Sulfate 3 mg for a condition for which it was not prescribed. Do not give Ipratropium Bromide 0.5 mg and Albuterol Sulfate 3 mg to other people, even if they have the same symptoms you have.可能会伤害他们。

This leaflet summarizes the most important information about Ipratropium Bromide 0.5 mg and Albuterol Sulfate 3 mg.如果您想了解更多信息，请咨询您的医生。 You can ask your doctor or pharmacist for information about Ipratropium Bromide 0.5 mg and Albuterol Sulfate 3 mg that is written for healthcare professionals.

What are the ingredients in Ipratropium Bromide 0.5 mg and Albuterol Sulfate 3 mg?

Active Ingredients: ipratropium bromide and albuterol sulfate

Inactive Ingredients: sodium chloride and 1 N hydrochloric acid

制造者：

The Ritedose Corporation

Columbia, SC 29203 for

Ritedose Pharmaceuticals, LLC

Columbia, SC 29203

Distributed By:

Cipla USA Inc.

10 Independence Boulevard , Suite 300,

Warren, NJ 07059

2/2020

包装标签，主要显示面板

NDC 69097-840-53

Ipratropium Bromide and Albuterol Sulfate

Inhalation Solution

0.5 mg / 3 mg per 3 mL

FOR ORAL INHALATION ONLY

STORAGE CONDITIONS: PROTECT FROM LIGHT. Unit-dose vials should remain stored in the protective foil pouch at all times. Once removed from the foil pouch, the individual vials should be used within one week

Discard if the solution is not colorless

Store between 2°C and 25°C (36°F and 77°F)

KEEP OUT OF REACH OF CHILDREN.

USUAL DOSAGE: See accompanying prescribing information

USE ONLY AS DIRECTED BY YOUR PHYSICIAN

DO NOT EXCEED RECOMMENDED DOSAGE

ATTENTION PHARMACIST: Detach "Patient's Instructions For Use" from package insert and dispense with solution

仅接收

30 x 3 mL Sterile Unit-Dose Vials

对于消费者

适用于沙丁胺醇/异丙托溴铵：吸入气雾剂粉末，吸入溶液，吸入喷雾

需要立即就医的副作用

除沙丁胺醇/异丙托溴铵及其需要的作用外，还可能引起某些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用沙丁胺醇/异丙托铵时，如果有以下任何副作用，请立即与医生联系：

比较普遍;普遍上

• 身体酸痛或疼痛
• 发冷
• 咳嗽
• 咳嗽产生粘液
• 呼吸困难
• 耳部充血
• 发热
• 头痛
• 失去声音
• 流鼻涕
• 打喷嚏
• 咽喉痛
• 鼻塞
• 胸闷
• 异常疲倦或虚弱

不常见

• 膀胱疼痛
• 血尿或浑浊
• 模糊的视野
• 排尿时燃烧燃烧，爬行，发痒，麻木，刺，“针刺”或刺痛感
• 胸痛
• 拥塞
• 腹泻
• 排尿困难，灼热或疼痛
• 头晕
• 晕倒
• 快，慢，不规则，剧烈或心跳或脉搏加快
• 尿频
• 普遍感到不适或生病
• 嘶哑
• 痰液增加
• 关节痛
• 食欲不振
• 下背部或侧面疼痛
• 肌肉酸痛
• 恶心
• 紧张
• 嘈杂的呼吸
• 疼痛
• 眼睛和che骨周围疼痛或压痛
• 敲打耳朵
• 腿，手臂，手或脚的晃动
• 发抖
• 出汗
• 肿胀
• 脖子上的腺体肿胀
• 手或脚颤抖或颤抖
• 睡眠困难
• 吞咽麻烦
• 声音变化
• 呕吐

罕见

• 皮疹或荨麻疹
• 脸，嘴唇，眼睑，嘴或喉咙肿胀

发病率未知

• 胸部不适
• 排尿次数减少
• 尿量减少
• 排尿困难（运球）
• 皮肤瘙痒
• 面部，眼睑，嘴唇，舌头，喉咙，手，腿，脚或性器官上的大型蜂巢状肿胀
• 手臂，下颌，背部或颈部疼痛或不适
• 眼睑或眼睛，面部，嘴唇或舌头周围浮肿或肿胀
• 皮肤发红
• 贴边

不需要立即就医的副作用

沙丁胺醇/异丙托铵可能会产生某些副作用，这些副作用通常不需要医治。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

不常见

• 胃酸或酸
• 味道差，异常或不愉快（后味）
• ching
• 口味改变
• 腹泻
• 移动困难
• 口干
• 胃灼热
• 消化不良
• 肌肉疼痛或僵硬
• 胃部不适，不适或疼痛
• 声音变化

发病率未知

• 瞳孔变大，变大或变大（眼睛的黑色部分）
• 失明
• 近视或远视改变
• 视力下降
• 难以集中眼睛
• 干喉
• 眼痛
• 增强眼睛对光的敏感性
• 使用本药前不出现瘙痒，发红，流泪或其他刺激眼睛的症状，或在使用过程中恶化
• 力量不足或丧失
• 嘈杂的呼吸
• 眼睛白色部分或眼睑内部发红
• 眼睛肿胀
• 口腔肿胀或发炎
• 撕裂

对于医疗保健专业人员

适用于沙丁胺醇/异丙托溴铵：吸入气雾剂，吸入溶液

呼吸道

常见（1％至10％）：咳嗽，呼吸困难，支气管炎，鼻咽炎，上呼吸道感染，咽喉痛，喘息，呼吸系统疾病，鼻窦炎，支气管痉挛，发声困难，痰增加

稀有（少于0.1％）：喉痉挛

上市后报告：喉咙发炎，反常支气管痉挛，鼻充血，咽水肿^[参考]

神经系统

常见（1％至10％）：头痛，头晕，震颤，神经质，失眠

上市后报道：中枢神经系统刺激，精神障碍^[参考]

其他

常见（1％至10％）：虚弱，类似流感的疾病，胸部不适^[参考]

心血管的

常见（1％至10％）：高血压，心，心动过速，心律不齐，心绞痛，收缩压升高

罕见（小于0.1％）：舒张压下降

上市后报告：心肌缺血，室上性心动过速和/或房颤^[参考]

过敏症

上市后报告：皮疹，瘙痒和荨麻疹（包括巨大的荨麻疹），包括舌头，嘴唇和面部的血管性水肿，喉痉挛和过敏反应^[参考]

眼科

在文献中有大量病例报道，通过异丙托铵和沙丁胺醇通过雾化溶液沉淀青光眼。据认为，这是通过与眼睛直接接触而发生的，并且由于结合使用β激动剂和抗胆碱能药物都可以增加眼内压，因此可以看到这种情况。有一份关于青光眼与急诊科使用雾化的沙丁胺醇和异丙托铵气雾剂有关的报道。在易患青光眼的患者中使用该组合时应谨慎。应格外小心，避免接触眼睛。 ^[参考]

常见（1％至10％）：眼痛

上市后报道：青光眼，视力模糊，瞳孔散大，结膜充血，晕圈，适应障碍，眼刺激，角膜浮肿，眼压升高^[参考]

胃肠道

常见（1％至10％）：腹泻，恶心，口干，便秘，呕吐，消化不良，味觉变态，喉咙干燥

上市后报道：胃肠道蠕动障碍（例如腹泻），分泌物干燥，口腔炎，口腔水肿^[参考]

肌肉骨骼

常见（1％至10％）：肌肉痉挛，肌痛，关节痛

上市后报告：肌肉无力^[参考]

新陈代谢

常见（1％至10％）：低钾血症

未报告频率：乳酸性酸中毒^[参考]

皮肤科

常见（1％至10％）：瘙痒，皮疹

上市后报告：血管性水肿，多汗症，皮肤反应^[参考]

泌尿生殖

常见（1％至10％）：尿路感染，排尿困难

上市后报告：尿retention留^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

成年人慢性阻塞性肺疾病的常用剂量-维持

吸入气雾剂：
每天口服4次，每次1次吸入（沙丁胺醇-异丙托溴铵100 mcg-20 mcg）。可以根据需要进行其他吸入。
最大剂量：24小时内吸入6次

吸入溶液：
每天四次通过雾化1个3 mL的小瓶（沙丁胺醇-异丙托溴铵2.5 mg-0.5 mg）
最大剂量：如果需要，每天最多补充2个3 mL剂量

评论：
-可以按照医学指示继续吸入溶液，以控制支气管痉挛的反复发作。
-如果以前有效的治疗方案无法提供通常的缓解，则应立即寻求医疗建议，因为这通常是COPD恶化的征兆，可能需要重新评估治疗方法。

用途：在患有常规阻塞性支气管扩张剂的慢性阻塞性肺疾病（COPD）的患者中，其仍具有支气管痉挛的证据并且需要第二次支气管扩张剂

肾脏剂量调整

肾功能不全的患者尚未对该药物进行研究。建议注意。

肝剂量调整

肝功能不全的患者尚未对该药物进行研究。建议注意。

预防措施

禁忌症：
-对活性成分或任何成分过敏
-对阿托品及其衍生物过敏

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

行政建议：
-仅用于口服吸入。
-吸入溶液：应通过连接到具有足够空气流量的空气压缩机的射流雾化器进行管理，该空气压缩机应配备吹口或合适的口罩。
-吸入气雾剂：在首次使用前或如果未使用超过21天，请通过向地面喷洒吸入器直至可见气雾云来灌注设备，然后再重复该过程三遍。如果超过3天不使用，请在使用前喷一次吸入器。
-尚未研究额外剂量，额外剂量或超过建议剂量的增加给药频率的安全性和有效性。请勿超过建议的使用频率。
-应咨询制造商的产品信息。

监控：
-代谢：钾水平
-眼：窄角型青光眼患者

患者建议：
-避免喷入眼内，因为它可能导致小角度青光眼沉淀或恶化，瞳孔散大，眼内压增高，急性眼痛或不适，视力暂时模糊，视晕或与结膜和角膜红眼有关的彩色图像拥塞。如果出现这些症状，请立即咨询医生。
-从事需要平衡和视力的活动时，例如驾驶汽车或操作设备或机械时，请小心使用。
-如果排尿困难，请咨询医生。
-如果症状缓解的治疗效果降低，症状恶化和/或需要比平常更频繁地使用产品，应立即寻求医疗护理。
-其他吸入药物只能在用这种组合药物治疗时按照医生的指示服用。