Breo Ellipta的适应症和用法

慢性阻塞性肺疾病的维持治疗

Breo Ellipta 100/25适用于慢性阻塞性肺疾病（COPD）（包括慢性支气管炎和/或肺气肿）患者的长期，每日一次的气流阻塞维持治疗。 Breo Ellipta 100/25还被表明可以减少有病情加重的患者的COPD病情加重。每天一次Breo Ellipta 100/25是治疗COPD的唯一指标。

重要使用限制

不建议使用Breo Ellipta缓解急性支气管痉挛。

哮喘的治疗

Breo Ellipta适用于18岁及以上患者的哮喘每日一次治疗。 BREO Ellipta应该用于在长期控制哮喘药物没有被充分控制的患者，如吸入皮质类固醇（ICS）或其疾病权证治疗开始既与ICS和长效β2 -肾上腺素能激动剂（LABA）。

重要使用限制

不建议使用Breo Ellipta缓解急性支气管痉挛。

Breo Ellipta剂量和用法

Breo Ellipta应该每天口服一次，每次1次吸入。

每天应同时使用Breo Ellipta。每24小时不要超过1次使用Breo Ellipta。

吸入后，患者应用水漱口而不吞咽，以帮助减少口咽念珠菌病的风险。

不建议更频繁地给药或按规定剂量吸入Breo Ellipta的次数更多的吸入剂（每天吸入1次以上），因为某些患者在高剂量时更可能出现不良反应。使用Breo Ellipta的患者不应出于任何原因使用其他LABA。 [见警告和注意事项（ 5.3 ， 5.5 ， 5.8 ， 5.12 ）。]

慢性阻塞性肺疾病

Breo Ellipta 100/25应该每天吸入1次。推荐的最大剂量是每天一次吸入Breo Ellipta 100/25，这是治疗COPD的唯一强度。

如果在两次给药之间出现呼吸急促，应采取吸入的短效β2-激动剂（抢救药物，例如沙丁胺醇）以立即缓解。

哮喘

推荐的起始剂量为Breo Ellipta 100/25或Breo Ellipta 200/25，每天1次吸入。

在选择Breo Ellipta的起始剂量强度时，应根据患者先前的哮喘治疗（包括ICS剂量）以及患者当前对哮喘症状的控制以及未来加重的风险来考虑患者的疾病严重程度。

建议的最大剂量是每天一次吸入Breo Ellipta 200/25。

发作的中位时间定义为开始治疗后约15分钟，平均起搏时间为1秒（FEV 1 ），比基线增加100 mL。个别患者的起病时间和症状缓解程度会有所不同。

对于不能对Breo Ellipta 100/25做出充分反应的患者，增加Breo Ellipta 200/25的剂量可能会进一步改善哮喘控制。

如果在两次服药之间出现哮喘症状，应采取吸入的短效β2-激动剂（救援药物，例如沙丁胺醇）以立即缓解。

如果先前有效的Breo Ellipta剂量治疗方案未能在哮喘控制方面提供足够的改善，则应重新评估该治疗方案，并选择其他治疗方案（例如，以更高的强度替代当前的Breo Ellipta强度，添加更多ICS，开始口服皮质类固醇激素治疗） ） 应该被考虑到。

剂型和优势

吸入粉剂：一次性浅灰色和浅蓝色塑料吸入器，含2片箔状泡罩带，仅用于口服吸入。一个试纸包含糠酸氟替卡松（每个泡罩100或200 mcg），另一个试纸包含维兰特罗（每个泡罩25 mcg）。

禁忌症

在以下情况下禁止使用Breo Ellipta：

•

需要加强治疗的状态性哮喘或其他慢性阻塞性肺病急性发作或哮喘的主要治疗[见警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

•

对牛奶蛋白严重过敏，或对糠酸氟替卡松，维兰特罗或任何赋形剂均表现为超敏[见警告和注意事项（ 5.11 ），说明（ 11 ）] 。

警告和注意事项

严重的哮喘相关事件–住院，插管，死亡

将LABA用作哮喘的单一疗法（无ICS）会增加与哮喘相关的死亡风险[参见Salmeterol多中心哮喘研究试验（SMART）] 。对照临床试验的可用数据还表明，将LABA用作单药治疗会增加儿童和青少年患者哮喘相关住院的风险。这些发现被认为是LABA单一疗法的一种类效应。当LABA与ICS固定剂量联合使用时，大型临床试验的数据表明，与单独的ICS相比，严重哮喘相关事件（住院，插管，死亡）的风险并未显着增加（请参阅与哮喘相关的严重事件）吸入皮质类固醇/长效Beta 2-肾上腺素激动剂） 。

严重哮喘相关事件与吸入激素/长效β2 -肾上腺素能激动剂

进行了四（4）个为期26周，随机，双盲，主动控制的临床安全性临床试验，以评估将LABA与ICS固定剂量组合与单独ICS组合使用时发生严重哮喘相关事件的风险。患有哮喘的受试者。三（3）个试验包括12岁及12岁以上的成人和青少年：1个试验比较了布地奈德/福莫特罗与布地奈德，1个试验比较了丙酸氟替卡松/沙美特罗吸入粉与丙酸氟替卡松吸入粉，1个试验比较了莫米他松/糠酸/福莫特罗与莫米松糠酸酯。第四项试验包括4至11岁的儿科受试者，并将丙酸氟替卡松/沙美特罗吸入粉与丙酸氟替卡松吸入粉进行了比较。所有4项试验的主要安全终点是严重的哮喘相关事件（住院，插管，死亡）。盲目的评审委员会确定了事件是否与哮喘有关。

3项成人和青少年试验的设计排除风险系数为2.0，而儿科试验的设计排除风险系数为2.7。每个单独的试验均达到了预定的目标，并证明了ICS / LABA与ICS相比没有劣势。对这3项成人和青少年试验的荟萃分析显示，与单独使用ICS相比，ICS / LABA固定剂量联合用药与发生严重哮喘相关事件的风险没有显着增加（表1 ）。这些试验并非旨在排除与ICS相比使用ICS / LABA发生严重哮喘相关事件的所有风险。

ICS =吸入皮质类固醇，LABA =长效Beta 2-肾上腺素激动剂。

服用至少1剂研究药物的随机受试者。用于分析的计划的处理。

b使用Cox比例风险模型估算首次事件发生的时间，并通过3次试验中的每项对基线危害进行分层。

c在首次使用研究药物后的6个月内或在研究药物的最后日期后7天（以较晚的日期为准）发生事件的受试者人数。受试者可以有一个或多个事件，但是只有第一个事件才被分析。一个单一的，独立的，独立的裁决委员会确定事件是否与哮喘有关。

儿科安全性试验包括接受ICS / LABA（丙酸氟替卡松/沙美特罗吸入粉）或ICS（丙酸氟替卡松吸入）的6208名4至11岁的儿科患者。在该试验中，随机分为ICS / LABA的27 / 3,107（0.9％）个受试者和随机分为ICS的21 / 3,101（0.7％）个受试者经历了严重的哮喘相关事件。没有与哮喘相关的死亡或插管。根据预先确定的风险裕度（2.7），ICS / LABA与ICS相比，没有出现严重的与哮喘相关的事件的风险显着增加，首次发生时间的估计风险比为1.29（95％CI：0.73） ，2.27）。

沙美特罗多中心哮喘研究试验（SMART）

一项为期28周的美国安慰剂对照试验，比较了沙美特罗和安慰剂的安全性（均添加到常规哮喘治疗中），沙美特罗的接受治疗的受试者与哮喘相关的死亡增加（沙美特罗治疗的受试者为13 / 13,176，而沙美特尔为3 / 13,179；接受安慰剂治疗的受试者；相对风险：4.37 [95％CI：1.25，15.34]。 SMART中不需要使用后台ICS。哮喘相关死亡的风险增加被认为是LABA单一疗法的一种类效应。

疾病恶化和急性发作

在COPD或哮喘快速恶化或可能危及生命的发作期间，不应在患者中开始Breo Ellipta。 Breo Ellipta尚未在患有严重恶化的COPD或哮喘的受试者中进行过研究。不适合在这种情况下启动Breo Ellipta。

COPD可能在几个小时内急剧恶化，或者在几天或更长时间内长期恶化。如果Breo Ellipta 100/25不再控制支气管收缩症状；患者的吸入，短效，β2 -激动剂的效果就会减少;或病人需要更短效β2 -激动剂比通常，这些可能是疾病的恶化的标记物。在这种情况下，应立即重新评估患者和COPD治疗方案。对于COPD，在这种情况下不宜增加Breo Ellipta的每日剂量100/25。

越来越多地使用吸入，短效β-激动剂2的是哮喘恶化的标记物。在这种情况下，患者需要立即重新评估并重新评估治疗方案，并特别考虑可能需要用更高的强度替代目前的Breo Ellipta强度，增加ICS或启动全身性皮质类固醇激素。患者每天一次Breo Ellipta吸入不应超过1次。

Breo Ellipta不应用于缓解急性症状，即，作为治疗急性支气管痉挛发作的急救疗法。 Breo Ellipta尚未用于缓解急性症状的研究，因此不应使用额外剂量。急性症状时，应与吸入短效β-激动剂2进行处理。

当BREO Ellipta开始治疗，患者谁一直在服用口服或吸入短效β定期2受体激动剂（例如，每日4次）应指示中止定期使用这些药物，并使用它们仅用于缓解急性呼吸道症状。当处方BREO Ellipta，医疗服务提供者也应该规定一个吸入短效β-激动剂2，指导它如何被使用的患者。

过度使用Breo Ellipta以及与其他长效Beta2-激动剂一起使用

Breo Ellipta的使用量不应超过建议的剂量，剂量不应超过建议的剂量，或与其他含有LABA的药物联合使用，否则可能会导致过量。与过量使用吸入拟交感神经药有关的临床上显着的心血管影响和死亡已有报道。由于任何原因，使用Breo Ellipta的患者均不应使用其他包含LABA的药物（例如沙美特罗，富马酸福莫特罗，酒石酸阿福特罗，茚达特罗）。

吸入糖皮质激素的局部作用

在临床试验中，在用Breo Ellipta治疗的受试者中发生了白色念珠菌的口腔和咽部局部感染的发展。当发生这种感染时，应在继续使用Breo Ellipta进行治疗的同时进行适当的局部或全身（即口服）抗真菌治疗，但有时可能需要中断Breo Ellipta的治疗。建议患者在吸入后用水漱口，而不要吞咽，以帮助减少口咽念珠菌病的风险。

肺炎

在临床试验中，在接受Breo Ellipta 100/25的COPD患者中观察到肺炎的发生率增加。导致住院的肺炎发病率也增加了。在某些情况下，这些肺炎事件是致命的。内科医师应对COPD患者可能发生的肺炎保持警惕，因为这种感染的临床特征与COPD恶化的症状重叠。

在对3255名中度至重度COPD患者进行了为期12个月的重复试验中，他们在去年经历了COPD恶化，据报道，接受氟替卡松糠酸酯/维兰特罗50 mcg / 25 mcg的受试者肺炎发生率更高：6％（48 820个科目）； Breo Ellipta 100/25：6％（806名受试者中的51名）；或Breo Ellipta 200/25：7％（811名受试者中的55名）比接受维兰特罗25 mcg的受试者：3％（818名受试者中的27名）。接受维兰特罗或糠酸氟替卡松/维兰特罗50 mcg / 25 mcg的受试者没有致命的肺炎。在接受Breo Ellipta 100/25的1名受试者和接受Breo Ellipta 200/25的7名受试者中存在致命性肺炎（每个治疗组<1％）。

在一项针对16568名中度COPD和心血管疾病患者的中位治疗持续时间为1.5年的死亡率试验中，Breo Ellipta 100/25的肺炎年发生率为3.4 / 100人-年，安慰剂3.2，糠酸氟替卡松3.3 100 mcg，维兰特罗25 mcg为2.3。在接受Breo Ellipta 100/25治疗的13名受试者，接受安慰剂的9名受试者，接受糠酸氟替卡松100 mcg的10名受试者以及接受vilanterol 25 mcg的6名受试者中因肺炎而做出的经判决的治疗性死亡（每100病人年<0.2）治疗组）。

免疫抑制

使用抑制免疫系统药物的人比健康人更容易受到感染。例如，使用皮质类固醇的易感儿童或成人，水痘和麻疹的病程可能更严重甚至致命。对于没有这些疾病或未进行适当免疫的儿童或成人，应特别注意避免接触。皮质类固醇给药的剂量，途径和持续时间如何影响发生传播性感染的风险尚不清楚。还不清楚潜在疾病和/或先前的皮质类固醇治疗对风险的贡献。如果患者暴露于水痘，则可能需要预防使用水痘带状疱疹免疫球蛋白（VZIG）。如果患者暴露于麻疹，则可能需要使用合并的肌内免疫球蛋白（IG）进行预防。 （有关完整的VZIG和IG处方信息，请参阅相应的包装插页。）如果出现水痘，可以考虑使用抗病毒药进行治疗。

如果患有呼吸道活动性或静止性结核感染的患者，应谨慎使用ICS；系统性真菌，细菌，病毒或寄生虫感染；或单纯眼疱疹。

从全身性皮质类固醇疗法转移患者

从全身活动性皮质类固醇转移至ICS的患者需要特别护理，因为哮喘患者从全身性皮质类固醇转移至全身性较差的ICS期间和之后都发生了由于肾上腺功能不全导致的死亡。从全身性皮质类固醇戒断后，需要数月的时间恢复下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）功能。

以前一直接受20 mg或更多的泼尼松（或其等效物）治疗的患者可能是最易感的，特别是当其全身性皮质类固醇几乎完全撤出时。在抑制HPA的这段时间内，患者可能会遭受创伤，手术或感染（尤其是肠胃炎）或其他与严重电解质损失有关的疾病，出现肾上腺功能不全的症状和体征。尽管Breo Ellipta可以控制这些发作期间的COPD或哮喘症状，但在推荐剂量下，它全身提供的糖皮质激素的生理剂量低于正常生理水平，并且不提供应对这些紧急情况所需的盐皮质激素活性。

在压力，严重的COPD恶化或严重的哮喘发作期间，应指导已退出全身性皮质类固醇激素的患者立即恢复口服大剂量的皮质类固醇激素，并联系他们的医生进行进一步指导。还应指示这些患者携带警告卡，表明他们在压力，严重COPD恶化或严重哮喘发作期间可能需要补充全身性糖皮质激素。

需要口服皮质类固醇的患者应在转入Breo Ellipta后逐渐停止使用全身性皮质类固醇。减少泼尼松可以通过在Breo Ellipta治疗期间每周将每日泼尼松剂量减少2.5 mg来实现。停用皮质类固醇激素期间，应仔细监测肺功能（FEV 1或呼气峰流量），使用β-激动剂以及COPD或哮喘症状。此外，应观察患者肾上腺功能不全的体征和症状，例如疲劳，精神不振，虚弱，恶心和呕吐以及低血压。

将患者从全身性皮质类固醇疗法转移至Breo Ellipta可能会掩盖以前被全身性皮质类固醇疗法抑制的过敏性疾病（例如，鼻炎，结膜炎，湿疹，关节炎，嗜酸性疾病）。

从口服皮质类固醇戒断期间，尽管呼吸功能得以维持或什至有所改善，一些患者仍可能会出现全身性主动皮质类固醇戒断症状（例如，关节和/或肌肉疼痛，疲倦，抑郁）。

皮质亢进和肾上腺抑制

吸入的氟替卡松糠酸酯被吸收到循环系统中，并具有全身活性。用Breo Ellipta的治疗剂量未观察到糠酸氟替卡松对HPA轴的作用。但是，超过推荐剂量或与强力细胞色素P450 3A4（CYP3A4）抑制剂并用可能会导致HPA功能障碍[见警告和注意事项（ 5.9 ），药物相互作用（ 7.1 ）] 。

由于敏感患者可能会大量吸收ICS，因此应仔细观察使用Breo Ellipta治疗的患者是否有全身皮质类固醇作用的证据。在肾上腺反应不足的情况下，应特别注意患者术后或压力期间的观察。

少数对这些效应敏感的患者可能会出现全身性皮质类固醇激素效应，例如皮质激素过多和肾上腺抑制（包括肾上腺危机）。如果发生此类影响，应按照公认的减少全身​​性皮质类固醇激素的程序缓慢减少Breo Ellipta，并应考虑采用其他治疗COPD或哮喘症状的治疗方法。

与强细胞色素P450 3A4抑制剂的药物相互作用

当考虑将Breo Ellipta与酮康唑和其他已知的强CYP3A4抑制剂（如ritonavir，clarithromycin，conivaptan，indinavir，itraconazole，lopinavir，nefazodone，nelfinavir，saquinavir，tecolomomytic，tecolithomycin并用）增加时，应注意谨慎并可能增加心血管不良反应[见药物相互作用（ 7.1 ），临床药理学（ 12.3 ）]。

矛盾性支气管痉挛

与其他吸入药物一样，Breo Ellipta可能产生反常的支气管痉挛，可能危及生命。如果在使用Breo Ellipta给药后发生反常的支气管痉挛，应立即使用吸入的短效支气管扩张剂进行治疗； Breo Ellipta应该立即停产；并且应该建立替代疗法。

过敏反应，包括过敏反应

服用Breo Ellipta后可能会发生过敏反应，例如过敏反应，血管性水肿，皮疹和荨麻疹。如果发生此类反应，请中止Breo Ellipta。有报告称，吸入其他含乳糖的粉状药物后，患有严重乳蛋白过敏的患者出现过敏反应。因此，患有严重乳蛋白过敏的患者不应使用Breo Ellipta [请参阅禁忌症（ 4 ）] 。

心血管作用

维兰特罗，像其它β2 -激动剂，如由脉搏率，收缩压或舒张压，和也心律失常，如室性心动过速和外收缩的增加测得的可产生在一些患者中的临床上显著心血管效果。如果发生此类影响，可能需要停用Breo Ellipta。此外，据报道，β-激动剂会产生心电图变化，例如T波变平，QTc间隔延长和ST段抑制，尽管这些发现的临床意义尚不清楚。据报导，过量吸入吸入拟交感神经药可导致死亡。

在健康受试者中，大剂量吸入糠酸氟替卡松/维兰特罗（维兰特罗推荐剂量的4倍，分别代表全身性暴露量比COPD或哮喘患者高12或10倍）与临床显着延长有关QTc间隔的时间间隔，可能会导致室性心律失常。因此，在患有心血管疾病，尤其是冠状动脉供血不足，心律不齐和高血压的患者中，应谨慎使用Breo Ellipta和其他拟交感神经胺类药物。

在一项针对16568名中度COPD和心血管疾病患者的中位治疗持续时间为1.5年的死亡率试验中，裁决的心血管事件（心肌梗塞，中风，不稳定型心绞痛，短暂性脑缺血发作或治疗中死亡的复合发生率）的年发生率（因心血管事件而定）对于Breo Ellipta 100/25，每100个患者年为2.5，对于安慰剂为2.7，对于糠酸氟替卡松为100 mcg，为2.4，对维兰特罗25 mcg为2.6。在82名接受Breo Ellipta 100/25的受试者，86名接受安慰剂的受试者，80名接受氟替卡松糠酸酯100 mcg的受试者和90例接受维兰特罗25 mcg的受试者中，因心血管事件而导致的经判决的在职治疗死亡发生率（年发生率介于1.2到1.3之间）每100个病人年（治疗组）。

降低骨矿物质密度

长期服用含ICS的产品可观察到骨矿物质密度（BMD）下降。关于骨折等长期后果，BMD小变化的临床意义尚不清楚。骨矿物质含量降低的主要危险因素，例如长时间的固定，骨质疏松症的家族史，绝经后的状况，吸烟，老年，营养不良或长期服用会降低骨量的药物（例如抗惊厥药，口服皮质类固醇）的患者）应按照既定的护理标准进行监控和治疗。由于COPD患者通常具有多种降低BMD的危险因素，因此建议在开始Breo Ellipta之前以及之后定期进行BMD评估。如果发现BMD显着降低，并且仍然认为Breo Ellipta对于该患者的COPD治疗具有医学重要性，则应强烈考虑使用药物来治疗或预防骨质疏松症。

在3255名中度至重度COPD受试者的12个月重复试验中，接受糠酸氟替卡松/维兰特罗联合治疗的受试者中有2％报道了骨折（50 mcg / 25 mcg：2％[820名受试者中的14名]； 100 mcg / 25 mcg：2％[806名受试者中的19名]；或200 mcg / 25 mcg：2％[811名受试者中的14名]），而接受维兰特罗25 mcg单独治疗的受试者（818名受试者中的8名）的<1％。

在一项对16568名中度COPD和心血管疾病患者的中位治疗持续时间为1.5年的死亡率试验中也观察到了类似的发现。

青光眼和白内障

长期服用ICS后，COPD或哮喘患者中有青光眼，眼压升高和白内障的报道。对于出现眼部症状或长期使用Breo Ellipta的患者，可以考虑转诊给眼科医生。

共存条件

像所有含有拟交感神经胺的药物一样，Breo Ellipta在惊厥性疾病或甲状腺毒症患者以及对拟交感神经胺有异常反应的患者中应谨慎使用。相关的β2肾上腺素能受体兴奋剂沙丁胺醇，当静脉给药的剂量，据报道，会加重现有的糖尿病酮症酸中毒和。

5.16高血糖和低钾血症

有报道称，Breo Ellipta可使血糖水平升高。有糖尿病史或有糖尿病危险因素的患者应考虑这一点[见不良反应（ 6.3 ）] 。

β-肾上腺素能激动药可能通过细胞内分流在某些患者中产生明显的低钾血症，这可能会产生不利的心血管作用。血清钾的减少通常是短暂的，不需要补充。在评估Breo Ellipta在COPD或哮喘患者中的临床试验中，没有证据表明对血清钾有治疗作用。

对生长的影响

当对儿童和青少年给药时，口服糖皮质激素可能会导致生长速度下降。 [请参阅在特定人群中使用（ 8.4 ）。]

不良反应

使用LABA可能会导致以下结果：

•

严重的哮喘相关事件–住院，插管，死亡[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]

•

心血管作用[请参阅警告和注意事项（ 5.12 ）]

全身和局部使用皮质类固醇激素可能导致以下情况：

•

白色念珠菌感染[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]

•

COPD中肺炎的风险增加[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）]

•

免疫抑制[见警告和注意事项（ 5.6 ）]

•

皮质亢进和肾上腺抑制[请参阅警告和注意事项（ 5.8 ）]

•

降低骨矿物质密度[请参阅警告和注意事项（ 5.13 ）]

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

慢性阻塞性肺疾病的临床试验经验

Breo Ellipta的临床计划包括两项2个月的6个月肺功能试验，2项12个月的急性加重试验，1项死亡率试验和6项其他持续时间较短的试验，其中包括24,000多名COPD患者。共有6,174名COPD受试者接受了至少1剂Breo Ellipta 100/25剂量，1,087名受试者接受了更高强度的糠酸氟替卡松/维兰特罗。以下描述的安全性数据基于6个月和12个月的验证性试验。在其他试验中观察到的不良反应与在确认试验中观察到的相似。

6个月试用

表2中与Breo Ellipta 100/25相关的不良反应发生率基于2个安慰剂对照的6个月临床试验（试验1和2； n = 1,224和n = 1,030）。在2254名受试者中，男性占70％，白人占84％。他们的平均年龄为62岁，平均吸烟史为44包年，其中54％被确定为当前吸烟者。筛查时，平均支气管扩张剂后预测FEV 1百分比为48％（范围：14％至87％），平均支气管扩张剂后FEV 1 /强迫肺活量（FVC）比为47％（范围：17％至88％），并且平均可逆性百分比为14％（范围：-41％至152％）。

受试者每天一次接受以下1次吸入：Breo Ellipta 100/25，Breo Ellipta 200/25，糠酸氟替卡松/维兰特罗50 mcg / 25 mcg，糠酸氟替卡松100 mcg，糠酸氟替卡松200 mcg，维尔泰洛尔25 mcg或安慰剂。

a包括口腔念珠菌病，口咽念珠菌病，念珠菌病和真菌性口咽炎。

12个月试用

长期安全性数据基于两项为期12个月的试验（试验3和4； n = 1,633和n = 1,622）。试验3和4包括3255名受试者，其中男性占57％，白人占85％。他们的平均年龄为64岁，平均吸烟史为46包年，其中44％被确定为当前吸烟者。筛查时，平均支气管扩张剂后预测FEV 1百分比为45％（范围：12％至91％），平均支气管扩张剂后FEV 1 / FVC比值为46％（范围：17％至81％），表明该人群中度到非常严重的气流障碍。受试者每天一次接受以下1次吸入：Breo Ellipta 100/25，Breo Ellipta 200/25，糠酸氟替卡松/维兰特罗50 mcg / 25 mcg或维兰特罗25 mcg。除了表2所示的反应外，在使用Breo Ellipta 100/25（n = 806）治疗12个月的受试者中，≥3％发生了不良反应，包括背痛，肺炎[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）] ，支气管炎，鼻窦炎，咳嗽，口咽痛，关节痛，流行性感冒，咽炎和发热。

死亡率审判

安全性数据可从患有中枢性COPD（中度气流受限[≥50％和≤70％预测FEV 1 ]的患者）的死亡试验中获得，这些患者既有心血管疾病的病史，也有患心血管疾病的风险，并接受了治疗至4年（中位治疗时间为1.5年）。该试验包括16,568名受试者，其中4,140名受试者接受了Breo Ellipta 100/25的治疗。除了表2所示的COPD试验中的事件外，在使用Breo Ellipta 100/25治疗且≥30.0的受试者中发生≥3％的不良反应还包括肺炎，背痛，高血压和流感。

哮喘的临床试验经验

在18项为期4至76周的双盲，平行组，对照试验（含安慰剂的11项）中研究了Breo Ellipta治疗哮喘的研究，纳入了9,969名哮喘患者。在2,369位受试者中研究了Breo Ellipta 100/25，在956位受试者中研究了Breo Ellipta 200/25。尽管这些试验纳入了12至17岁的受试者，但Breo Ellipta未被批准用于该年龄组[请参见在特定人群中使用（ 8.4 ）] 。以下描述的安全性数据基于两项12周的功效试验，一项24周的功效试验和2项长期试验。

12周试用

试验1是一项为期12周的试验，评估了Breo Ellipta 100/25在成人和青少年哮喘患者中的疗效，与糠酸氟替卡松100 mcg和安慰剂相比。在609名受试者中，女性占58％，白人占84％；平均年龄为40岁。表3中显示了与Breo Ellipta 100/25相关的不良反应的发生率。

a包括口腔念珠菌病和口咽念珠菌病。

试验2是一项为期12周的试验，评估了Breo Ellipta 100/25，Breo Ellipta 200/25和糠酸氟替卡松100 mcg在成年和青少年哮喘患者中的疗效。该试验没有安慰剂组。在1,039名受试者中，女性为60％，白人为88％；平均年龄是46岁。表4显示了与Breo Ellipta 100/25和Breo Ellipta 200/25相关的不良反应的发生率。

24周试用

试验3是一项为期24周的试验，评估了成人和青少年哮喘患者每天一次Breo Ellipta 200/25，糠酸氟替卡松200 mcg和丙酸氟替卡松500 mcg的疗效。在586名受试者中，女性占59％，白人占84％；平均年龄是46岁。该试验没有安慰剂组。除表3和表4所示的反应外，在使用Breo Ellipta 200/25治疗的受试者中，≥2％发生的不良反应包括病毒性呼吸道感染，咽炎，发热和关节痛。

12个月试用

长期安全性数据基于一项为期12个月的试验，该试验评估了Breo Ellipta 100/25每天一次（n = 201），Breo Ellipta 200/25每天一次（n = 202）和丙酸氟替卡松500 mcg两次的安全性成人和青少年哮喘患者每天（n = 100）（试验4）。总体而言，女性占63％，白人占67％。平均年龄为39岁；青少年（12至17岁）占人口的16％。除了表3和表4所示的反应外，在使用Breo Ellipta 100/25或Breo Ellipta 200/25治疗12个月的受试者中，≥2％发生了不良反应，包括发热，背痛，收缩期，上腹部痛，呼吸道感染，变应性鼻炎，咽炎，鼻炎，关节痛，室上性前收缩，室性前收缩，急性鼻窦炎和肺炎。

加重试验

在24至76周的试验中，受试者接受了Breo Ellipta 100/25（n = 1,009）或糠酸氟替卡松100 mcg（n = 1,010）（试验5）。参加该试验的受试者有1次或更多次哮喘发作的病史，需要在进入试验前一年进行口服/全身性皮质类固醇激素治疗或急诊就诊或住院住院治疗哮喘。总体而言，女性为67％，白人为73％；平均年龄为42岁（12至17岁的青少年占总人口的14％）。尽管该试验纳入了12至17岁的受试者，但Breo Ellipta未被批准用于该年龄组[请参见在特定人群中使用（ 8.4 ）] 。使用Breo Ellipta 100/25治疗的10名受试者（1％）发生了与哮喘相关的住院治疗，而使用糠酸氟替卡松100 mcg治疗的7名受试者（0.7％）发生了哮喘。在12至17岁的受试者中，与Breo Ellipta 100/25（n = 151）治疗的4名受试者（2.6％）发生哮喘相关的住院治疗，而糠酸氟替卡松100 mcg（n = 130）治疗的0名受试者发生哮喘相关的住院治疗。在该试验中未观察到哮喘相关的死亡或哮喘相关的插管。

上市后经验

除了临床试验中报告的不良反应外，在批准使用Breo Ellipta的过程中还发现了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。由于这些事件的严重性，报告频率，与Breo Ellipta的因果关系或这些因素的组合，因此选择将这些事件包括在内。

心脏疾病

心pit，心动过速。

免疫系统疾病

过敏反应，包括过敏反应，血管性水肿，皮疹和荨麻疹。

代谢与营养失调

高血糖症。

肌肉骨骼和结缔组织疾病

肌肉痉挛。

神经系统疾病

震颤

精神病

紧张。

呼吸系统，胸部和纵隔疾病

矛盾性支气管痉挛。

药物相互作用

细胞色素P450 3A4抑制剂

糠酸氟替卡松和维兰特罗是Breo Ellipta的单独成分，都是CYP3A4的底物。强CYP3A4抑制剂酮康唑的同时给药增加了氟替卡松糠酸酯和维兰特罗的全身暴露。应谨慎考虑BREO Ellipta与酮康唑和其它已知的强CYP3A4抑制剂（例如，利托那韦，克拉霉素，考尼伐坦，茚地那韦，伊曲康唑，洛匹那韦，奈法唑酮，奈非那韦，沙奎那韦，泰利霉素，醋竹桃霉素，伏立康唑）联合给药时[见警告和注意事项（ 5.9 ），临床药理学（ 12.3 ）] 。

单胺氧化酶抑制剂和三环抗抑郁药

维兰特罗，像其它β2 -激动剂，应当格外小心，以患者被单胺氧化酶抑制剂，三环抗抑郁药，或已知延长QT间期周或2周这样的试剂的停药内药物治疗给药，因为肾上腺素的效果这些药物可能会增强心血管系统的激动剂。已知延长QTc间隔的药物会增加室性心律失常的风险。

β-肾上腺素受体阻断剂

β受体阻滞剂不仅可以阻止β激动剂（如维兰特罗，Breo Ellipta的一种成分）的肺部作用，而且还可能在COPD或哮喘患者中产生严重的支气管痉挛。因此，患有COPD或哮喘的患者通常不应使用β受体阻滞剂治疗。但是，在某些情况下，对于这些患者，使用β-肾上腺素能阻断剂可能没有可接受的替代方法。可以考虑使用心脏选择性β受体阻滞剂，尽管应谨慎使用。

非钾利尿剂

使用非钾保留性利尿剂（例如loop或噻嗪类利尿剂）可能导致心电图改变和/或低钾血症，β-激动剂可能会严重恶化，尤其是当超过推荐剂量的β-激动剂时。尽管尚不清楚这些作用的临床意义，但建议同时使用β-激动剂和非钾保留性利尿剂。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

关于孕妇使用Breo Ellipta，糠酸氟替卡松或维兰特罗的数据不足。在孕妇中使用Breo Ellipta有临床考虑。 （请参阅临床注意事项。）在一项动物生殖研究中，在器官形成期间，单独或联合吸入妊娠大鼠的氟替卡松糠酸酯和维兰特罗均未引起胎儿结构异常。在这项研究中，氟替卡松糠酸酯和维兰特罗的最高剂量分别约为成人最大推荐人类每日吸入剂量（MRHDID）200和25 mcg的5倍和40倍。 （请参阅数据。）

对于所指示的人群，估计重大的先天缺陷和流产的风险是未知的。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中重大先天缺陷和流产的估计风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎的风险：在哮喘控制不良或中度的女性中，发生几种围产期结局的风险增加，例如母亲先兆子痫和早产，低出生体重以及胎龄低。新生儿。应密切监测孕妇并在必要时调整用药以维持最佳的哮喘控制。

分娩和分娩：目前尚无人类研究评估Breo Ellipta在分娩和分娩期间的影响。由于可能会产生β受体激动剂干扰子宫收缩力，因此在分娩过程中使用Breo Ellipta的患者应仅限于获益明显超过风险的患者。

数据

动物数据：糠酸氟替卡松和紫草醇：在胚胎胎儿发育研究中，妊娠大鼠在器官发生期间分别接受氟替卡松糠酸酯和维兰特罗的剂量分别高达MRHDID的5倍和40倍，单独或联合使用（以mcg / m计） 2