Anoro Ellipta的适应症和用法

Anoro Ellipta适用于慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的维持治疗。

重要使用限制

Anoro Ellipta不适用于缓解急性支气管痉挛或治疗哮喘。还没有确定Anoro Ellipta在哮喘中的安全性和有效性。

Anoro Ellipta剂量和用法

Anoro Ellipta（umeclidinium / vilanterol 62.5 mcg / 25 mcg）每天应以1次吸入的方式通过口服吸入途径给药。

每天应在同一时间使用Anoro Ellipta。每24小时不要超过1次使用Anoro Ellipta。

老年患者，肾功能不全或中度肝功能不全的患者无需调整剂量[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

剂型和优势

吸入粉剂：一次性浅灰色和红色塑料吸入器，内含2片箔状泡罩粉，仅供口服。一个试纸条包含梅草碱（每个水泡62.5 mcg），另一个试纸条包含维兰特罗（每个水泡25 mcg）。

禁忌症

对乳蛋白有严重超敏反应或已证明对umeclidinium，vilanterol或任何赋形剂超敏的患者禁用Anoro Ellipta的使用[见警告和注意事项（ 5.6 ），说明（ 11 ）] 。

一个长效β2 -肾上腺素能激动剂（LABA）的不具有吸入皮质类固醇（ICS）的使用是禁忌的哮喘患者[见警告和注意事项（ 5.1 ）]。 Anoro Ellipta不适用于哮喘的治疗。

警告和注意事项

严重的与哮喘有关的事件-住院，插管，死亡

尚无Anoro Ellipta在哮喘患者中的安全性和疗效。 Anoro Ellipta不适用于哮喘的治疗[参见禁忌症（ 4 ）] 。

使用LABA作为哮喘的单一疗法（无ICS）会增加与哮喘相关的死亡风险。对照临床试验的可用数据还表明，将LABA用作单药治疗会增加儿童和青少年患者哮喘相关住院的风险。这些发现被认为是LABA单一疗法的一种类效应。当将LABA与ICS固定剂量组合使用时，大型临床试验的数据表明，与单独的ICS相比，严重哮喘相关事件（住院，插管，死亡）的风险并未显着增加。

在一项为期28周的美国安慰剂对照试验中，比较了另一种LABA（沙美特罗）与安慰剂的安全性，每种试验均在常规哮喘治疗中进行了比较，结果显示接受沙美特罗治疗的受试者中与哮喘相关的死亡人数增加了（13 / 13,176安慰剂治疗的受试者中沙美特罗vs.3 / 13,179；相对风险：4.37 [95％CI：1.25，15.34]。与哮喘相关的死亡风险增加被认为是LABA的一种分类作用，其中包括维兰特罗，维那特罗是Anoro Ellipta中的活性成分之一。

尚无足以确定用Anoro Ellipta治疗的受试者中与哮喘相关的死亡率是否增加的试验。

现有数据并不表明在COPD患者中使用LABA会增加死亡风险。

疾病恶化和急性发作

在COPD迅速恶化或可能危及生命的发作期间，不应在患者体内启动Anoro Ellipta。 Anoro Ellipta尚未在COPD严重恶化的受试者中进行过研究。在这种情况下不适合启动Anoro Ellipta。

Anoro Ellipta不应用于缓解急性症状，即作为急诊治疗支气管痉挛的急性发作。对于缓解急性症状尚未进行Anoro Ellipta研究，因此不应使用额外剂量。急性症状时，应与吸入短效β-激动剂2进行处理。

当Anoro Ellipta开始治疗，患者谁一直在服用口服或吸入短效β定期2受体激动剂（例如，每日4次）应指示中止定期使用这些药物，并使用它们仅用于缓解急性呼吸道症状。当处方Anoro Ellipta，医疗服务提供者也应该规定一个吸入短效β-激动剂2，指导它如何被使用的患者。增加吸入，短效β-激动剂2是使用疾病恶化的信号为哪些提示就医被指示。

COPD可能在几个小时内急剧恶化，或者在几天或更长时间内长期恶化。如果Anoro Ellipta不再控制支气管收缩症状；患者的吸入，短效β-激动剂2变得不太有效;或病人需要更短效β2 -激动剂比通常，这些可能是疾病的恶化的标记物。在这种情况下，应立即重新评估患者和COPD治疗方案。在这种情况下，不建议将Anoro Ellipta的每日剂量增加到建议剂量以上。

过量使用Anoro Ellipta以及与其他长效Beta2-激动剂一起使用

Anoro Ellipta的服用量不应超过建议的剂量，剂量高于建议的剂量或与其他含有LABA的药物联合使用，否则可能会导致过量。与过量使用吸入拟交感神经药有关的临床上显着的心血管影响和死亡已有报道。出于任何原因，使用Anoro Ellipta的患者不应使用其他包含LABA的药物（例如沙美特罗，富马酸福莫特罗，酒石酸阿福特罗，茚达特罗）。

与强细胞色素P450 3A4抑制剂的药物相互作用

应谨慎考虑Anoro Ellipta与酮康唑和其它已知的强细胞色素P450 3A4（CYP3A4）抑制剂（例如，利托那韦，克拉霉素，考尼伐坦，茚地那韦，伊曲康唑，洛匹那韦，奈法唑酮，奈非那韦，沙奎那韦，泰利霉素，醋竹桃霉素，伏立康唑的联合给药时行使），因为可能会增加心血管不良反应[请参阅药物相互作用（ 7.1 ），临床药理学（ 12.3 ）] 。

矛盾性支气管痉挛

与其他吸入药物一样，Anoro Ellipta可能产生反常的支气管痉挛，可能危及生命。如果在用Anoro Ellipta给药后发生反常的支气管痉挛，应立即用吸入的短效支气管扩张剂治疗； Anoro Ellipta应该立即停用；并且应该建立替代疗法。

过敏反应

服用Anoro Ellipta后可能会发生过敏反应，过敏性反应，血管性水肿，皮疹和荨麻疹。如果发生此类反应，请中止Anoro Ellipta。有报告称，吸入其他含乳糖的粉状药物后，患有严重乳蛋白过敏的患者出现过敏反应。因此，患有严重乳蛋白过敏的患者不应使用Anoro Ellipta [请参阅禁忌症（ 4 ）] 。

心血管作用

维兰特罗，像其它β2 -激动剂，如由脉搏率，收缩压或舒张压，或症状的增加测得的可产生在一些患者中的临床上显著心血管效应[见临床药理学（ 12.2 ）]。如果发生此类影响，可能需要停用Anoro Ellipta。此外，据报道，β-激动剂会产生心电图变化，例如T波变平，QTc间隔延长和ST段抑制，尽管这些发现的临床意义尚不清楚。据报导，过量吸入吸入拟交感神经药可导致死亡。

因此，对于患有心血管疾病，特别是冠状动脉供血不足，心脏心律不齐和高血压的患者，应谨慎使用Anoro Ellipta。

在一项52周的COPD受试者试验中，治疗中任何重大不良心脏事件（包括非致命性中枢神经系统出血和脑血管疾病，非致命性心肌梗塞，非致命性急性心肌梗塞）的暴露调整率，并且因心血管事件而裁定的治疗中死亡，糠酸氟替卡松/ umeclidinium /维兰特罗100 mcg / 62.5 mcg / 25 mcg（n = 4,151）为每100患者年2.2，糠酸氟替卡松/每100患者年1.9维兰特罗100 mcg / 25 mcg（n = 4,134），而Anoro Ellipta（n = 2,070）每100患者年2.2。接受糠酸氟替卡松/ umeclidinium /维兰特罗的4,151例患者中有20例（由于心血管事件而导致的经判决的治疗中死亡）（4,134例）（每100病人-年0.78例）接受了氟替卡松糠酸/维兰特罗的治疗，其中有27例2,070名患者中有16名（每100名患者年0.94名）接受了Anoro Ellipta治疗。

共存条件

与所有含有拟交感神经胺的药物一样，Anoro Ellipta在惊厥性疾病或甲状腺毒症患者以及对拟交感神经胺反应异常的患者中应谨慎使用。相关的β2肾上腺素能受体兴奋剂沙丁胺醇，当静脉给药的剂量，据报道，会加重现有的糖尿病酮症酸中毒和。

窄角型青光眼恶化

窄角型青光眼患者应谨慎使用Anoro Ellipta。处方者和患者还应警惕急性窄角型青光眼的体征和症状（例如，眼痛或不适，视力模糊，视觉晕圈或彩色图像以及结膜充血和角膜水肿引起的红眼）。指示患者如果出现任何这些体征或症状，应立即咨询医疗保健提供者。

尿Re留的恶化

尿retention留患者应谨慎使用Anoro Ellipta。处方者和患者应警惕尿retention留的体征和症状（例如，排尿困难，排尿疼痛），尤其是在前列腺增生或膀胱颈阻塞的患者中。如果出现任何这些体征或症状，请指示患者立即咨询医疗保健提供者。

低钾血症和高血糖症

β-肾上腺素能激动药可能通过细胞内分流在某些患者中产生明显的低钾血症，这可能会产生不利的心血管作用。血清钾的减少通常是短暂的，不需要补充。 β-激动剂药物可能会在某些患者中产生短暂的高血糖症。在4个为期6个月的临床试验中，对患有COPD的受试者进行了Anoro Ellipta评估，没有证据表明对血清葡萄糖或钾有治疗作用。

不良反应

其他部分将详细描述以下不良反应：

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严重的哮喘相关事件-住院，插管，死亡。 LABA，如维兰特罗（Anorro Ellipta中的有效成分之一），作为哮喘的单一疗法（无ICS），会增加发生哮喘相关事件的风险。 Anoro Ellipta不适用于哮喘的治疗[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

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悖论性支气管痉挛[见警告和注意事项（ 5.5 ）]

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心血管作用[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）]

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窄角型青光眼恶化[请参阅警告和注意事项（ 5.9 ）]

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尿retention留的恶化[请参阅警告和注意事项（ 5.10 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

Anoro Ellipta的临床计划包括4项为期6个月的肺功能试验，一项为期12个月的长期安全性研究以及其他9项持续时间较短的试验，其中8,138名患有COPD的受试者。共有1,124名受试者接受了至少1剂Anoro Ellipta（梅克汀/维兰特罗62.5 mcg / 25 mcg），而1,330名受试者接受了更高剂量的梅克汀/维兰特罗（125 mcg / 25 mcg）。以下描述的安全性数据基于四个6个月和1个12个月的试验。在其他试验中观察到的不良反应与在确认试验中观察到的相似。

6个月试用

表1中与Anoro Ellipta相关的不良反应发生率基于4个为期6个月的试验：2个安慰剂对照试验（试验1，NCT＃01313650和试验2，NCT＃01313637）； N = 1,532和N = 1,489）和2项主动对照试验（试验3，NCT＃01316900和试验4，NCT＃01316913）； N = 843和N = 869）。在4,733名受试者中，男性占68％，白人占84％。他们的平均年龄为63岁，平均吸烟史为45包年，其中50％被确定为当前吸烟者。筛查时，平均1秒支气管扩张剂后预测的强制呼气量（FEV 1 ）为48％（范围：13％至76％），平均支气管扩张剂后FEV 1 /强迫肺活量（FVC）的比率为0.47（范围：0.13）至0.78），平均可逆性百分比为14％（范围：-45％至109％）。

受试者每天一次接受以下1剂：Anoro Ellipta，umeclidinium /维兰特罗125 mcg / 25 mcg，umeclidinium 62.5 mcg，umeclidinium 125 mcg，vilanterol 25 mcg，活性对照或安慰剂。

发生率低于1％但比安慰剂更常见的其他Anoro Ellipta不良反应包括：生产性咳嗽，口干，消化不良，腹痛，胃食管反流病，呕吐，肌肉骨骼胸痛，胸部不适，乏力，房颤，心室前收缩，室上前收缩，心肌梗塞，瘙痒，皮疹和结膜炎。

12个月试用

在一项长期安全性试验（5号临床试验，NCT＃01316887试验）中，335名受试者接受了umeclidinium / vilanterol 125 mcg / 25 mcg或安慰剂治疗长达12个月。长期安全性试验的人口统计学和基线特征与上述安慰剂对照的功效试验相似。在该试验中，接受乌米地丁/维兰特罗125 mcg / 25 mcg的组中出现不良反应的频率≥1％，超过了安慰剂组的不良反应是：头痛，背痛，鼻窦炎，咳嗽，尿路感染，关节痛，恶心，眩晕，腹痛，胸膜炎疼痛，病毒性呼吸道感染，牙痛和糖尿病。

上市后经验

除了临床试验中报告的不良反应外，在批准使用Anoro Ellipta的过程中还发现了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。由于这些事件的严重性，报告频率，与Anoro Ellipta的因果关系或这些因素的组合，因此选择将这些事件包括在内。

心脏疾病

心pit。

眼疾

视力模糊，青光眼，眼压升高。

免疫系统疾病

过敏反应，包括过敏反应，血管性水肿和荨麻疹。

神经系统疾病

味觉障碍，震颤。

精神病

焦虑。

肾脏和泌尿系统疾病

排尿困难，尿retention留。

呼吸系统，胸部和纵隔疾病

发声困难，自相矛盾的支气管痉挛。

药物相互作用

细胞色素P450 3A4抑制剂

Vianterol是Anoro Ellipta的一种成分，是CYP3A4的底物。强CYP3A4抑制剂酮康唑的同时给药会增加全身暴露于维兰特罗。应谨慎考虑Anoro Ellipta与酮康唑和其它已知的强CYP3A4抑制剂（例如，利托那韦，克拉霉素，考尼伐坦，茚地那韦，伊曲康唑，洛匹那韦，奈法唑酮，奈非那韦，沙奎那韦，泰利霉素，醋竹桃霉素，伏立康唑）联合给药时[见警告和注意事项（ 5.4 ），临床药理学（ 12.3 ）] 。

单胺氧化酶抑制剂和三环抗抑郁药

维兰特罗，像其它β2 -激动剂，应当格外小心，以患者被单胺氧化酶抑制剂，三环抗抑郁药，或已知延长QT间期周或2周这样的试剂的停药内药物治疗给药，因为肾上腺素的效果这些药物可能会增强心血管系统的激动剂。已知延长QTc间隔的药物会增加室性心律失常的风险。

β-肾上腺素受体阻断剂

β受体阻滞剂不仅可以阻断β激动剂的肺部作用，如维兰特罗（Anoro Ellipta的成分），而且还可能在COPD患者中产生严重的支气管痉挛。因此，患有COPD的患者通常不应使用β受体阻滞剂治疗。但是，在某些情况下，对于这些患者，使用β-肾上腺素能阻断剂可能没有可接受的替代方法。可以考虑使用心脏选择性β受体阻滞剂，尽管应谨慎使用。

非钾利尿剂

使用非钾保留性利尿剂（例如loop或噻嗪类利尿剂）可能导致的心电图改变和/或低钾血症，可通过β激动剂（如维兰特罗）（Anoro Ellipta的一种成分）急剧恶化，尤其是当超过了推荐的β-激动剂剂量。尽管尚不清楚这些作用的临床意义，但在将Anoro Ellipta与不留钾的利尿剂合用时应谨慎。

抗胆碱药

与伴随使用的抗胆碱能药物可能发生加性相互作用。因此，与其它抗胆碱能含有的药物，因为这Anoro Ellipta的共同给药避免可能导致增加的抗胆碱能的不利影响[见警告和注意事项（ 5.9 ， 5.10 ），不良反应（ 6 ）]。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

关于孕妇使用Anoro Ellipta或其单独成分umeclidinium和vilanterol的数据不足以告知与药物相关的风险。 （请参阅临床注意事项。）在动物生殖研究中，通过吸入或皮下注射给怀孕的老鼠和兔子施用的umeclidinium与分别以建议的每日最大人类暴露量（分别为人类暴露量）约50倍和200倍对胚胎胎儿发育的不良影响无关。吸入剂量（MRHDID）。经吸入给予怀孕大鼠和家兔的Vilanterol在MRHDID约70倍的暴露量下未产生胎儿结构异常。 （请参阅数据。）

对于所指示的人群，估计重大的先天缺陷和流产的风险是未知的。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中重大先天缺陷和流产的估计风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项

分娩和分娩：目前尚无人类研究评估分娩和分娩时Anoro Ellipta，umeclidinium或维兰特罗的作用。由于可能会产生β受体激动剂干扰子宫收缩力，因此在分娩期间使用Anoro Ellipta的患者应仅限于获益明显超过风险的患者。

数据

动物数据：尚未在怀孕的动物中研究过菊苣和维兰特罗的组合。已对乌米地林和维兰特罗分别进行了对怀孕动物的研究。

Umeclidinium：在单独的胚胎胎儿发育研究中，怀孕的大鼠和兔子在器官发生期间分别以MRHDID的约50倍和200倍的剂量接受umeclidinium（在母体吸入剂量下，以AUC为基础，最大剂量为278 mcg / kg /天）。大鼠和母体皮下剂量最高可达180 mcg / kg /天的兔子）。在这两个物种中均未观察到致畸作用的证据。

在大鼠的围产期和产后发育研究中，水坝在妊娠后期和哺乳期接受了乌米地铵，但没有证据表明对大坝发育的影响约为MRHDID的26倍（在母体皮下剂量高达60 mcg / AUC的基础上）公斤/天）。

Vilanterol：在单独的胚胎胎儿发育研究中，怀孕的大鼠和兔子在器官形成期间接受维兰特罗的剂量分别约为MRHDID的13,000和450倍，MRHDID（以mcg / m 2为基础，母体吸入剂量为33,700 mcg /在大鼠中的最大摄入量为每天50千克/天，在母婴吸入剂量下，以AUC为基础，在兔子中达到5740 mcg / kg /天。在大鼠或兔子中，任何剂量最高至MRHDID的约70倍（在母体剂量至591 mcg / kg /天的母体剂量下，以AUC为基础），均未观察到结构异常的证据。但是，在兔子身上观察到的胎儿骨骼变化大约是MRHDID的450倍（在母体吸入或皮下剂量分别为5740或300 mcg / kg /天的情况下，以AUC为基础）。骨骼变化包括颈椎中枢和掌骨骨化的减少或消失。

在大鼠的围产期和产后发育研究中，水坝在妊娠后期和哺乳期接受维兰特罗的剂量最高约为MRHDID的3,900倍（以mcg / m 2为基础，母体口服剂量最高为10,000 mcg / kg /天） 。没有观察到对后代发育有影响的证据。

哺乳期

风险摘要

目前尚无关于人乳中存在菊苣或维兰特罗，对母乳喂养的孩子的影响或对牛奶生产的影响的信息。在用umeclidinium处理的泌乳大鼠的后代血浆中检测到了Umeclidinium，表明其存在于母乳中。 （请参见数据。）应考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对Anoro Ellipta的临床需求，以及乌米地林或维兰特罗或潜在母体疾病对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

数据

对≥60 mcg / kg /天的泌乳大鼠皮下注射umeclidinium可导致54只幼崽中有2定量的umeclidinium含量，这可能表明存在umeclidinium在牛奶中的转移。

儿科用

Anoro Ellipta不适合儿童使用。尚未确定在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

根据现有数据，在老年患者中无需调整Anoro Ellipta的剂量，但是不能排除某些老年患者更高的敏感性。

Anoro Ellipta进行COPD的临床试验包括2143名65岁及65岁以上的受试者和478名75岁及75岁以上的受试者。在这些受试者与较年轻受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年与较年轻受试者之间反应的差异。

肝功能不全

中度肝功能不全患者（Child-Pugh评分为7-9）显示Cmax或AUC均无相关升高，中度肝功能不全患者与其健康对照组之间的蛋白质结合也无差异。尚未对严重肝功能不全的受试者进行研究[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

肾功能不全

与健康受试者相比，患有严重肾功能不全（CrCl <30 mL / min）的受试者的乌草碱或维兰特罗暴露量均无显着增加。肾功能不全患者无需调整剂量[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

过量

尚无Anoro Ellipta过量用药的报道。

Anoro Ellipta包含umeclidinium和维兰特罗；因此，与下述单个成分的过量使用相关的风险适用于Anoro Ellipta。药物过量的治疗包括停用Anoro Ellipta以及适当的对症和/或支持疗法。考虑到这种药物会产生支气管痉挛，可以考虑明智地使用心脏选择性β受体阻滞剂。如果过量，建议进行心脏监护。

乌头兰属

高剂量的umeclidinium可能导致抗胆碱能的体征和症状。然而，在COPD患者中，每天一次吸入剂量高达1,000 mcg的umeclidinium（最大推荐日剂量的16倍）后14天，没有全身性抗胆碱能副作用。

紫杉醇

过量服用维兰特罗的预期体征和症状是过度的β-肾上腺素刺激和/或出现或夸大β-肾上腺素刺激的任何体征和症状（例如，心绞痛，高血压或低血压，心动过速，最高200节拍/分钟，心律不齐，神经质，头痛，震颤，癫痫发作，肌肉痉挛，口干，心lp，恶心，头晕，疲劳，不适，失眠，高血糖，低血钾，代谢性酸中毒）。与所有吸入拟交感神经药一样，心脏骤停甚至死亡可能与过量的维兰特罗有关。

Anoro Ellipta说明

Anoro Ellipta是一种吸入性粉末药物产品，可通过口服吸入将umeclidinium（抗胆碱能）和维兰特罗（LABA）的组合递送给患者。

溴化乌草铵的化学名称为1- [2-（苄氧基）乙基] -4-（羟基二苯甲基）-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷溴，其化学结构如下：

溴化氨苄啶是一种白色粉末，分子量为508.5，经验公式为C 29 H 34 NO 2 •Br（溴化季铵化合物）。微溶于水。

三氟萘甲酸凡特罗的化学名称为三苯乙酸-4-{（1 R ）-2-[（6- {2-[（2,6-二氯苄基）氧基]乙氧基}己基）氨基] -1-羟乙基} -2- （羟甲基）苯酚（1：1）和以下化学结构：

三氟萘甲酸维那特罗为白色粉末，分子量为774.8，经验公式为C 24 H 33 Cl 2 NO 5 •C 20 H 16 O 2 。它几乎不溶于水。

Anoro Ellipta是一种浅灰色和红色塑料吸入器，包含2个箔状泡罩带。一个试纸上的每个泡罩包含白色粉末状微粉化的溴化乌贼碱（74.2 mcg相当于62.5 mcg umeclidinium），硬脂酸镁（75 mcg）和一水合乳糖（至12.5 mg），另一条试管的每个泡罩包含微粉化的三苯甲酸维兰特罗（40 mcg相当于25 mcg维兰特罗），硬脂酸镁（125 mcg）和乳糖一水合物（至12.5 mg）的白色粉末混合物。一水合乳糖含有乳蛋白。吸入器启动后，两个水泡中的粉末都会暴露出来，并准备散布到患者通过吸嘴吸入而产生的气流中。

在标准化的体外测试条件下，当以60 L / min的流速进行4秒钟的测试时，每剂量Anoro Ellipta递送55 mcg umeclidinium和22 mcg维兰特罗。

在患有阻塞性肺疾病和肺功能严重受损（COPD，FEV 1 / FVC <70％且FEV 1 <30％预测值或FEV 1 <50％预测值加上慢性呼吸衰竭）的成年受试者中，通过ELLIPTA吸入器的平均吸气峰流量为66.5升/分钟（范围：43.5至81.0升/分钟）。

输送到肺部的实际药物量取决于患者因素，例如吸气流量。

Anoro Ellipta-临床药理学

作用机理

阿诺罗·埃利普塔

Anoro Ellipta包含umeclidinium和维兰特罗。以下针对各个组件所述的作用机制适用于Anoro Ellipta。这些药物代表两种对临床和生理指标有不同影响的药物（抗胆碱能药和LABA）。

乌头兰属

Umeclidinium是一种长效毒蕈碱拮抗剂，通常被称为抗胆碱能药。它与毒蕈碱受体M1至M5的亚型具有相似的亲和力。在气道中，它通过抑制平滑肌M3受体导致支气管扩张而表现出药理作用。人类和动物起源的受体和分离的器官制剂显示出拮抗作用的竞争性和可逆性。在临床前的体外和体内研究中，预防乙酰甲胆碱和乙酰胆碱引起的支气管收缩作用是剂量依赖性的，持续时间超过24小时。这些发现的临床相关性未知。吸入umeclidinium后的支气管扩张主要是部位特异性作用。

紫杉醇

香精油是一种LABA。体外试验表明维兰特罗的功能选择性与沙美特罗相似。此体外发现的临床相关性尚不清楚。

虽然测试2 -受体是在支气管平滑肌和β的主要肾上腺素能受体-1受体是在心脏中的主要受体，也存在的β2 -受体在人的心脏包括总β-肾上腺素能的10％至50％受体。这些受体的确切功能尚未确定，但他们提出，即使是高选择性β2受体激动剂可能有强心作用的可能性。

的的β2 -肾上腺素能受体激动剂的药物，包括维兰特罗药理作用，至少部分归因于细胞内腺苷酸环化酶的刺激作用，催化三磷酸腺苷（ATP）的，以环状3'，5'-单磷酸腺苷转化的酶（循环AMP）。循环AMP含量增加会导致支气管平滑肌松弛，并抑制细胞（尤其是肥大细胞）立即超敏反应的介质释放。

药效学

心血管作用

健康受试者：在86位健康受试者的双盲，多剂量，安慰剂和阳性对照交叉试验中研究了QTc间隔延长。基线校正后，安慰剂/ QTcF与安慰剂的最大平均差异（95％置信区间上限）为4.6（7.1）毫秒和umeclidinium /维兰特罗125 mcg / 25 mcg和umeclidinium / vilanterol 500 mcg / 100 mcg（8）推荐剂量的/ 4倍）。

还观察到心率的剂量依赖性增加。基线校正后，安慰剂的最大平均心率差异（95％置信区间上限）为8.8（10.5）次/分钟和20.5（22.3）次/分钟，服用umeclidinium / vilanterol 125 mcg / 25 mcg和umeclidinium /维兰特罗500 mcg / 100 mcg。

慢性阻塞性肺疾病：在24个月和12个月的试验中，通过24小时动态心电图监测评估了Anoro Ellipta对COPD诊断对象的心律的影响：53位受试者接受了Anoro Ellipta，281位受试者接受了umeclidinium / vilanterol 125 mcg / 25 mcg，有182名受试者接受了安慰剂。没有观察到对心律有临床意义的影响。

药代动力学

观察到乌米替丁（62.5至500微克）和维兰特罗（25至100微克）的线性药代动力学。

吸收性

Umeclidinium： Umeclidinium血浆水平可能无法预测治疗效果。在健康受试者中吸入umeclidinium后，C max在5至15分钟时发生。吸入剂量后，Umeclidinium主要从肺吸收，而口服吸收的贡献最小。重复吸入Anoro Ellipta剂量后，在14天内达到了稳定状态，积累了1.8倍。

Vilanterol： Vilanterol血浆水平可能无法预测治疗效果。在健康受试者中吸入维兰特罗后，C max在5至15分钟时发生。吸入剂量后，Vilanterol主要从肺吸收，而口服吸收的贡献可忽略不计。重复吸入Anoro Ellipta剂量后，在14天内达到了稳定状态，积累了1.7倍。

分配

Umeclidinium：向健康受试者静脉内给药后，平均分布体积为86L 。人血浆中的体外血浆蛋白结合率平均为89％。

Vilanterol：向健康受试者静脉内给药后，稳态下的平均分布体积为165L 。人血浆中的体外血浆蛋白结合率平均为94％。

代谢

Umeclidinium：体外数据显示，umeclidinium主要由细胞色素P450 2D6（CYP2D6）酶代谢，是P-糖蛋白（P-gp）转运蛋白的底物。 umeclidinium的主要代谢途径是氧化（羟基化，O-脱烷基），然后进行缀合（例如葡萄糖醛酸化），导致一系列代谢产物的药理活性降低或尚未建立药理活性。代谢物的全身暴露量很低。

Vilanterol: In vitro data showed that vilanterol is metabolized principally by CYP3A4 and is a substrate for the P-gp transporter. Vilanterol is metabolized to a range of metabolites with significantly reduced β 1 - and β 2 -agonist activity.

消除

Umeclidinium: The effective half-life after once-daily inhaled dosing is 11 hours. Following intravenous dosing with radiolabeled umeclidinium, mass balance showed 58% of the radiolabel in the feces and 22% in the urine. The excretion of the drug-related material in the feces following intravenous dosing indicated elimination in the bile. Following oral dosing to healthy male subjects, radiolabel recovered in feces was 92% of the total dose and that in urine was <1% of the total dose, suggesting negligible oral absorption.

Vilanterol: The effective half-life for vilanterol, as determined from inhalation administration of multiple doses, is 11 hours. Following oral administration of radiolabeled vilanterol, mass balance showed 70% of the radiolabel in the urine and 30% in the feces.

特定人群

The effects of renal and hepatic impairment and other intrinsic factors on the pharmacokinetics of umeclidinium and vilanterol are shown in Figure 1. Population pharmacokinetic analysis showed no evidence of a clinically significant effect of age (40 to 93 years) (Figure 1), gender (69% male) (Figure 1), inhaled corticosteroid use (48%), or weight (34 to 161 kg) on systemic exposure of either umeclidinium or vilanterol. In addition, there was no evidence of a clinically significant effect of race.

Figure 1. Impact of Intrinsic Factors on the Pharmacokinetics (PK) of Umeclidinium (UMEC) and Vilanterol (VI)

Patients with Hepatic Impairment: The impact of hepatic impairment on the pharmacokinetics of Anoro Ellipta has been evaluated in subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh score of 7-9). There was no evidence of an increase in systemic exposure to either umeclidinium or vilanterol (C max and AUC) (Figure 1). There was no evidence of altered protein binding in subjects with moderate hepatic impairment compared with healthy subjects. Anoro Ellipta has not been evaluated in subjects with severe hepatic impairment.

Patients with Renal Impairment: The pharmacokinetics of Anoro Ellipta has been evaluated in subjects with severe renal impairment (creatinine clearance <30 mL/min). Umeclidinium systemic exposure was not increased and vilanterol systemic exposure (AUC (0-24) ) was 56% higher in subjects with severe renal impairment compared with healthy subjects (Figure 1). There was no evidence of altered protein binding in subjects with severe renal impairment compared with healthy subjects.

药物相互作用研究

When umeclidinium and vilanterol were administered in combination by the inhaled route, the pharmacokinetic parameters for each component were similar to those observed when each active substance was administered separately.

Inhibitors of Cytochrome P450 3A4: Vilanterol is a substrate of CYP3A4. A double-blind, repeat-dose, 2-way crossover drug interaction trial was conducted in healthy subjects to investigate the pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of vilanterol 25 mcg as an inhalation powder with ketoconazole 400 mg. The plasma concentrations of vilanterol were higher after single and repeated doses when coadministered with ketoconazole than with placebo (Figure 2). The increase in vilanterol exposure was not associated with an increase in beta-agonist–related systemic effects on heart rate or blood potassium.

Inhibitors of P-glycoprotein Transporter: Umeclidinium and vilanterol are both substrates of P-gp. The effect of the moderate P-gp transporter inhibitor verapamil (240 mg once daily) on the steady-state pharmacokinetics of umeclidinium and vilanterol was assessed in healthy subjects. No effect on umeclidinium or vilanterol C max was observed; however, an approximately 1.4-fold increase in umeclidinium AUC was observed with no effect on vilanterol AUC (Figure 2).

Inhibitors of Cytochrome P450 2D6: In vitro metabolism of umeclidinium is mediated primarily by CYP2D6. However, no clinically meaningful difference in systemic exposure to umeclidinium (500 mcg) (8 times the approved dose) was observed following repeat daily inhaled dosing in CYP2D6 normal (ultrarapid, extensive, and intermediate metabolizers) and poor metabolizer subjects (Figure 1).

Figure 2. Impact of Extrinsic Factors on the Pharmacokinetics (PK) of Umeclidinium (UMEC) and Vilanterol (VI)

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Anoro Ellipta

No studies of carcinogenicity, mutagenicity, or impairment of fertility were conducted with Anoro Ellipta; however, studies are available for the individual components, umeclidinium and vilanterol, as described below.

Umeclidinium

Umeclidinium produced no treatment-related increases in the incidence of tumors in 2-year inhalation studies in rats and mice at inhaled doses up to 137 and 295/200 mcg/kg/day (male/female), respectively (approximately 20 and 25/20 times the MRHDID in adults on an AUC basis, respectively).

Umeclidinium tested negative in the following genotoxicity assays: the in vitro Ames assay, in vitro mouse lymphoma assay, and in vivo rat bone marrow micronucleus assay.

No evidence of impairment of fertility was observed in male and female rats at subcutaneous doses up to 180 mcg/kg/day and at inhaled doses up to 294 mcg/kg/day, respectively (approximately 100 and 50 times, respectively, the MRHDID in adults on an AUC basis).

Vilanterol

In a 2-year carcinogenicity study in mice, vilanterol caused a statistically significant increase in ovarian tubulostromal adenomas in females at an inhalation dose of 29,500 mcg/kg/day (approximately 7,800 times the MRHDID in adults on an AUC basis). No increase in tumors was seen at an inhalation dose of 615 mcg/kg/day (approximately 210 times the MRHDID in adults on an AUC basis).

In a 2-year carcinogenicity study in rats, vilanterol caused statistically significant increases in mesovarian leiomyomas in females and shortening of the latency of pituitary tumors at inhalation doses greater than or equal to 84.4 mcg/kg/day (greater than or equal to approximately 20 times the MRHDID in adults on an AUC basis). No tumors were seen at an inhalation dose of 10.5 mcg/kg/day (approximately equivalent to the MRHDID in adults on an AUC basis).

These tumor findings in rodents are similar to those reported previously for other beta-adrenergic agonist drugs. The relevance of these findings to human use is unknown.

Vilanterol tested negative in the following genotoxicity assays: the in vitro Ames assay, in vivo rat bone marrow micronucleus assay, in vivo rat unscheduled DNA synthesis (UDS) assay, and in vitro Syrian hamster embryo (SHE) cell assay. Vilanterol tested equivocal in the in vitro mouse lymphoma assay.

No evidence of impairment of fertility was observed in male and female rats at inhaled vilanterol doses up to 31,500 and 37,100 mcg/kg/day, respectively (both approximately 5,490 times the MRHDID based on AUC).

临床研究

The safety and efficacy of Anoro Ellipta were evaluated in a clinical development program that included 6 dose-ranging trials, 4 lung function trials of 6 months' duration (2 placebo controlled and 2 active controlled), two 12-week crossover trials, and a 12-month long‑term safety trial. The efficacy of Anoro Ellipta is based primarily on the dose-ranging trials in 1,908 subjects with COPD or asthma [see Clinical Studies ( 14.1 )] and the 2 placebo-controlled confirmatory trials, with additional support from the 2 active-controlled and 2 crossover trials in 5,388 subjects with COPD, including chronic bronchitis and/or emphysema [see Clinical Studies ( 14.2 )] . Evidence of efficacy for Anoro Ellipta on COPD exacerbations was established by the efficacy of the umeclidinium component as part of a fixed-dose combination with an ICS/LABA, as assessed in a 12-month trial in 10,355 subjects [see Clinical Studies ( 14.2 )] .

Dose-Ranging Trials

Dose selection for Anoro Ellipta in COPD was based on dose-ranging trials for the individual components, vilanterol and umeclidinium. Based on the findings from these studies, once-daily doses of umeclidinium/vilanterol 62.5 mcg/25 mcg and umeclidinium/vilanterol 125 mcg/25 mcg were evaluated in the confirmatory COPD trials. Anoro Ellipta is not indicated for asthma.

Umeclidinium

Dose selection for umeclidinium in COPD was supported by a 7-day, randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial evaluating 4 doses of umeclidinium (15.6 to 125 mcg) or placebo dosed once daily in the morning in 163 subjects with COPD. A dose ordering was observed, with the 62.5- and 125-mcg doses demonstrating larger improvements in FEV 1 over 24 hours compared with the lower doses of 15.6 and 31.25 mcg (Figure 3).

The differences in trough FEV 1 from baseline after 7 days for placebo and the 15.6-, 31.25-, 62.5-, and 125-mcg doses were -74 mL (95% CI: -118, -31), 38 mL (95% CI: -6, 83), 27 mL (95% CI: -18, 72), 49 mL (95% CI: 6, 93), and 109 mL (95% CI: 65, 152), respectively. Two additional dose-ranging trials in subjects with COPD demonstrated minimal additional benefit at doses above 125 mcg. The dose-ranging results supported the evaluation of 2 doses of umeclidinium, 62.5 and 125 mcg, in the confirmatory COPD trials to further assess dose response.

Evaluations of dosing interval by comparing once- and twice-daily dosing supported selection of a once-daily dosing interval for further evaluation in the confirmatory COPD trials.

Figure 3. Least Squares (LS) Mean Change from Baseline in Postdose Serial FEV 1 (mL) on Days 1 and 7

第一天

Day 7

Vilanterol

Dose selection for vilanterol in COPD was supported by a 28-day, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group trial evaluating 5 doses of vilanterol (3 to 50 mcg) or placebo dosed in the morning in 602 subjects with COPD. Results demonstrated dose-related increases from baseline in FEV 1 at Day 1 and Day 28 (Figure 4).

Figure 4. Least Squares (LS) Mean Change from Baseline in Postdose Serial FEV 1 (0-24 h) (mL) on Days 1 and 28

第一天

Day 28

The differences in trough FEV 1 after Day 28 from baseline for placebo and the 3-, 6.25-, 12.5-, 25-, and 50-mcg doses were 29 mL (95% CI: -8, 66), 120 mL (95% CI: 83, 158), 127 mL (95% CI: 90, 164), 138 mL (95% CI: 101, 176), 166 mL (95% CI: 129, 203), and 194 mL (95% CI: 156, 231), respectively. These results supported the evaluation of vilanterol 25 mcg in the confirmatory trials for COPD.

Dose-ranging trials in subjects with asthma evaluated doses from 3 to 50 mcg and 12.5 mcg once-daily versus 6.25 mcg twice-daily dosing frequency. The results supported the selection of the vilanterol 25 mcg once-daily dose for further evaluation in the confirmatory trials for COPD.

Confirmatory Trials

Lung Function

The clinical development program for Anoro Ellipta included two 6-month, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group trials; two 6-month active-controlled trials; and two 12-week crossover trials in subjects with COPD designed to evaluate the efficacy of Anoro Ellipta on lung function. The 6-month trials treated 4,733 subjects that had a clinical diagnosis of COPD, were 40 years of age or older, had a history of smoking ≥10 pack-years, had a post-albuterol FEV 1 ≤70% of predicted normal values, had a ratio of FEV 1 /FVC of <0.7, and had a Modified Medical Research Council (mMRC) score ≥2. Of the 4,713 subjects included in the efficacy analysis, 68% were male and 84% were white. They had a mean age of 63 years and an average smoking history of 45 pack-years, with 50% identified as current smokers. At screening, the mean postbronchodilator percent predicted FEV 1 was 48% (range: 13% to 76%), the mean postbronchodilator FEV 1 /FVC ratio was 0.47 (range: 0.13 to 0.78), and the mean percent reversibility was 14% (range: -36% to 109%).

Trial 1 (NCT #01313650) evaluated Anoro Ellipta (umeclidinium/vilanterol 62.5 mcg/25 mcg), umeclidinium 62.5 mcg, vilanterol 25 mcg, and placebo. The primary endpoint was change from baseline in trough (predose) FEV 1 at Day 169 (defined as the mean of the FEV 1 values obtained at 23 and 24 hours after the previous dose on Day 168) compared with placebo, umeclidinium 62.5 mcg, and vilanterol 25 mcg. The comparison of Anoro Ellipta with umeclidinium 62.5 mcg and vilanterol 25 mcg was assessed to evaluate the contribution of the individual comparators to Anoro Ellipta. Anoro Ellipta demonstrated a larger increase in mean change from baseline in trough (predose) FEV 1 relative to placebo, umeclidinium 62.5 mcg, and vilanterol 25 mcg (Table 2).