伊斯托达克斯

Istodax的适应症和用法

皮肤T细胞淋巴瘤

Istodax适用于已接受至少一种先前全身治疗的成年患者的皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）。

外周T细胞淋巴瘤

Istodax适用于已接受至少一种先前治疗的成年患者的周围性T细胞淋巴瘤（PTCL）治疗。

该适应症是根据缓解率在加速批准下批准的[参见临床研究（14.2） ]。继续批准该适应症可能要取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。

Istodax剂量和给药

剂量信息

在28天周期的第1、8和15天的4小时内，罗米地辛的推荐剂量为14 mg / m 2静脉内给药。如果患者继续受益并耐受该药物，则应每28天重复一次循环。

剂量修改

除脱发外的非血液学毒性

• 2级或3级毒性：应延迟使用罗米地辛治疗，直到毒性恢复至0-1级或基线，然后可以以14 mg / m 2重新开始治疗。如果再次出现3级毒性，应延迟使用罗米地辛治疗，直到毒性恢复至0-1级或基线，并且剂量应永久降至10 mg / m 2 。
• 4级毒性：应延迟使用罗米地辛治疗，直到毒性恢复至0-1级或基线，然后应将剂量永久降低至10 mg / m 2 。
• 如果减少剂量后再次出现3级或4级毒性，应停用罗米地辛。

血液学毒性

• 3或4级中性粒细胞减少症或血小板减少症：应延迟使用罗米地辛治疗，直到特定的细胞减少症恢复到ANC大于或等于1.5×10 9 / L和血小板计数大于或等于75×10 9 / L或基线，然后治疗可以以14 mg / m 2重新开始。
• 需要血小板输注的4级发热（大于或等于38.5ºC）中性粒细胞减少或血小板减少症：应延迟使用罗米地辛治疗，直到特定的血细胞减少症恢复至小于或等于1级或基线，然后应永久降低剂量至10mg / m 2 。

肝功能不全患者的剂量

对于中度或重度肝功能不全的患者，如表1所示减少Istodax的起始剂量，并更频繁地监测毒性。轻度肝功能不全患者无需调整剂量。

准备和静脉给药说明

Istodax是一种细胞毒性药物。使用适当的处理程序。

静脉输注之前，必须先用提供的稀释剂重新配制Istodax，然后再用0.9％USP氯化钠注射液稀释。

Istodax和稀释瓶中有一个过量填充物，以确保可以以5 mg / mL的浓度提取建议的体积。

• 每10毫克Istodax单剂量小瓶必须用2.2毫升所提供的稀释剂重新配制。
• 使用合适的注射器，从提供的稀释瓶中无菌取出2.2 mL，然后将其缓慢注入用于注射瓶的Istodax（romidepsin）中。旋转小瓶中的内容物，直到所得溶液中没有可见的颗粒为止。重构的溶液将含有5 mg / mL的Istodax。重建的Istodax小瓶将包含2 mL可交付量的药品。重构的Istodax溶液在室温下化学稳定长达8小时。
• 使用适当的无菌技术，从小瓶中提取适量的Istodax，以提供所需的剂量。静脉输注之前，应先在500 mL 0.9％氯化钠注射液USP中进一步稀释Istodax。
• 注入4小时以上。

稀释后的溶液与聚氯乙烯（PVC），乙烯醋酸乙烯酯（EVA），聚乙烯（PE）输液袋以及玻璃瓶兼容，并且在室温下保存时化学稳定性长达24小时。但是，应在稀释后尽快给药。

溶液和容器允许时，应在注射前目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。

剂型和优势

Istodax作为试剂盒提供，包括在10 mg单剂量药瓶中的无菌冻干粉剂，该药瓶中含有11 mg的罗米地辛和22 mg的填充剂聚维酮USP。此外，每个试剂盒均包括一个单剂量无菌小瓶，其中包含2.4毫升（可交付体积为2.2毫升）稀释剂，该稀释剂由80％丙二醇USP和20％脱水醇USP组成。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

骨髓抑制

用Istodax进行治疗可导致血小板减少，白细胞减少（中性粒细胞减少和淋巴细胞减少）和贫血。在使用Istodax进行治疗期间应定期监测血细胞计数，并根据需要更改剂量[请参阅剂量和用法（2.2）和不良反应（6.1） ]。

传染病

在Istodax的临床试验中，已经报告了致命和严重的感染，包括肺炎，败血症和病毒的再激活，包括Epstein Barr和B型肝炎病毒。这些可以在治疗期间和治疗后30天内发生。既往有抗淋巴细胞抗原单克隆抗体治疗史的患者以及骨髓疾病累及的患者，威胁生命的感染的风险可能更大[见不良反应（6.1） ] 。

在西方人群的临床试验中，有1％的PTCL患者发生了乙型肝炎病毒感染的再激活[见不良反应（6.1） ]。对于有先前乙型肝炎感染迹象的患者，请考虑监测其再激活情况，并考虑采取抗病毒预防措施。

在患有复发性或难治性结外NK / T细胞淋巴瘤的患者的试验中，发生了导致肝衰竭的爱泼斯坦巴尔病毒感染的再激活。在一种情况下，更昔洛韦的预防未能阻止爱泼斯坦巴尔病毒的重新激活。

心电图改变

临床研究中已报告了ECG的几种治疗过程中出现的形态变化（包括T波和ST段变化）。这些变化的临床意义尚不清楚[见不良反应（6.1） ]。

对于患有先天性长QT综合征的患者，有重大心血管疾病史的患者以及服用导致QT显着延长的抗心律失常药物或药品的患者，应考虑在基线和治疗期间定期对心电图进行心血管监测。

在服用Istodax之前，请确认钾和镁水平在正常范围内[见不良反应（6.1） ] 。

肿瘤溶解综合征

据报道，在1％的CTCL肿瘤患者和2％的III / IV PTCL患者中发生肿瘤溶解综合征（TLS）。患有晚期疾病和/或高肿瘤负担的患者处于较高风险中，应严密监视并适当治疗。

胚胎-胎儿毒性

根据其作用机理和动物研究的结果，对孕妇服用Istodax可能会造成胎儿伤害。在一项动物生殖研究中，罗米地辛具有杀胚胎作用，在低于建议剂量14 mg / m 2的患者中，导致有害的发育结果。劝告有生殖潜力的女性在治疗过程中以及最后一次给药后至少1个月内使用有效的避孕方法。建议具有生殖能力的女性性伴侣的男性在治疗期间以及最后一次给药后至少1个月内使用有效的避孕药[请参见在特定人群中使用（ 8.1，8.3）和临床药理学（12.1） ] 。

不良反应

在处方信息的其他部分中将更详细地描述以下不良反应。

• 骨髓抑制[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 感染[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 心电图改变[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 肿瘤溶解综合征[见警告和注意事项（5.4） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在2项单臂临床研究中，对185例CTCL患者进行了Istodax的安全性评估，其中患者接受了14 mg / m 2的起始剂量。这些研究的平均治疗时间为5.6个月（范围：<1至83.4个月）。

常见不良反应

表2使用美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI-CTCAE，版本3.0）总结了最常见的不良反应（> 20％），无论是否有因果关系。由于研究之间方法的差异，分别在研究1和研究2中显示了不良事件数据。不良反应按研究1中的发生率进行了排名。表2中包括了通常报告为不良反应的实验室异常（> 20％）。

严重不良反应

在两项研究中，感染都是SAE的最常见类型，研究1中有8名患者（8％），研究2中26名患者（31％）受到严重感染。在研究1中，> 2％的患者报告严重的不良反应为败血症和发热（3％）。在研究2中，> 2％的患者出现严重不良反应，包括疲劳（7％），室上性心律失常，中线感染，中性粒细胞减少症（6％），低血压，高尿酸血症，水肿（5％），室性心律不齐，血小板减少，恶心，白细胞减少，脱水，发热，天冬氨酸转氨酶升高，败血症，导管相关感染，低磷血症和呼吸困难（4％）。

有8例死亡不是由疾病进展引起的。在研究1中，有2例死亡：1例因心肺功能衰竭和1例因急性肾功能衰竭。研究2中有6例死亡，4例是感染引起的，而1例是由于心肌缺血和急性呼吸窘迫综合征引起的。

停产

在研究1中，有21％的患者因不良事件而中断治疗；在研究2中，有11％的患者因疾病中断而停止治疗。在任一研究中，至少有2％的患者出现了中断治疗，包括感染，疲劳，呼吸困难，QT延长和低镁血症。

外周T细胞淋巴瘤

在发起人进行的关键研究（研究3）和NCI辅助研究（研究4）中，对178例PTCL患者进行了Istodax的安全性评估，其中患者接受了14 mg / m 2的起始剂量。研究3的平均治疗时间和周期数为5.6个月和6个周期，研究4的平均治疗时间和周期数为9.6个月和8个周期。

常见不良反应

表3使用NCI-CTCAE 3.0版总结了最常见的不良反应（≥10％），无论是否因果关系。表3分别列出了研究3和研究4的AE数据。不良反应通常报告为实验室异常（≥10％）。

严重不良反应

感染是最常见的SAE类型。在研究3中，有26名患者（20％）经历了严重感染，包括6名患者（5％）患有与治疗相关的严重感染。在研究4中，有11位患者（23％）经历了严重感染，其中8位患者（17％）出现了与治疗相关的严重感染。在研究3中≥2％的患者中报告的严重不良反应为发热（8％），肺炎，败血症，呕吐（5％），蜂窝织炎，深静脉血栓形成（4％），发热性中性粒细胞减少症，腹痛（3％） ，胸痛，中性粒细胞减少，肺栓塞，呼吸困难和脱水（2％）。在研究4中，≥2名患者的严重不良反应为发热（17％），天冬氨酸转氨酶升高，低血压（13％），贫血，血小板减少，丙氨酸转氨酶升高（11％），感染，脱水，呼吸困难（9％），淋巴细胞减少，中性粒细胞减少，高胆红素血症，低钙血症，缺氧（6％），高热性中性粒细胞减少，白细胞减少，室性心律失常，呕吐，超敏反应，导管相关感染，高尿酸血症，低白蛋白血症，晕厥，肺炎，充血红细胞输注和血小板输注（4 ）。

在参加研究3和研究4的西方人群的临床试验中，有1％的PTCL患者发生了乙型肝炎病毒感染的再激活[参见警告和注意事项（5.2） ]。

研究3中有7％的患者在最后一次服用Istodax后30天内由于各种原因死亡，研究4中有17％的患者死亡。在研究3中，有5例与感染无关的疾病进展死亡，包括多器官衰竭/败血症，肺炎，败血性休克，念珠菌败血症和败血症/心源性休克。在研究4中，有3例与疾病进展无关的死亡是由于败血症，在爱泼斯坦巴尔病毒重新激活的情况下天冬氨酸转氨酶升高以及未知原因引起的死亡。

停产

在研究3中19％的患者和研究4中28％的患者因不良事件而中断治疗。在研究3中，血小板减少症和肺炎是导致至少2％的患者中止治疗的唯一事件。在研究4中，导致≥2名患者中止治疗的事件是血小板减少症（11％），贫血，感染和丙氨酸转氨酶升高（4％）。

药物相互作用

华法林或香豆素衍生物

在与华法林同时接受Istodax的患者中观察到PT延长和INR升高。同时接受Istodax和华法林的患者应更频繁地监测PT和INR [参见临床药理学（12.3） ]。

抑制CYP3A4酶的药物

强效CYP3A4抑制剂可增加罗米地辛的浓度[见临床药理学（12.3） ]。当Istodax最初与强效CYP3A4抑制剂共同共同给药时，监测与罗米地辛暴露增加有关的毒性，并遵循毒性的剂量调整[见剂量和用法（2.2） ] 。

诱导CYP3A4酶的药物

利福平（一种有效的CYP3A4诱导剂）增加罗米地辛的浓度[见临床药理学（12.3） ] 。避免将Istodax与rifampin并用。在可能的情况下，应避免使用其他有效的CYP3A4诱导剂。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据其作用机理和动物研究的结果，伊斯托达克斯对孕妇给药可引起胚胎-胎儿伤害[见临床药理学（12.1） ] 。

目前尚无有关孕妇使用Istodax的信息，以告知与药物相关的重大先天缺陷和流产风险。在一项动物生殖研究中，罗米地辛具有杀胚胎作用，并导致不良的发育结果，包括低于建议剂量的患者暴露时的胚胎胎儿毒性和畸形（参见数据）。告知孕妇可能对胎儿造成危险，并避免在接受Istodax期间以及最后一次服药后至少1个月内怀孕。

对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

数据

动物资料

在器官发生期间，将罗米地辛静脉注射给怀孕的大鼠，剂量为0.1、0.2或0.5 mg / kg /天。在0.5 mg / kg /天的高剂量（母体毒性剂量）下观察到大量吸收或植入后损失。在罗米地辛剂量≥0.1mg / kg /天时，观察到不良的胚胎-胎儿效应，在建议剂量为14 mg / m 2 /周时，全身暴露量（AUC）≥人体暴露量的0.2％。与药物相关的胎儿影响包括胎儿体重减轻，视网膜折叠，四肢旋转和胸骨骨化不完全。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中存在Istodax或其代谢产物，对母乳喂养的孩子的影响或对牛奶产量的影响的数据。由于许多药物会从人乳中排出，并且由于母乳喂养的孩子可能会出现严重的不良反应，因此建议哺乳期妇女在使用Istodax治疗期间以及最后一次给药后至少1周内不要母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

如果将Istodax应用于孕妇，则会造成胎儿伤害[请参阅警告和注意事项（5.5）和在特定人群中使用（8.1） ] 。

验孕

在开始使用Istodax治疗之前7天内，对有生殖潜力的女性进行妊娠试验。

避孕

女性

劝告有生殖潜力的女性在使用Istodax治疗期间以及最后一次给药后至少1个月内使用有效的避孕方法。艾司达克斯可能会降低含雌激素避孕药的有效性。因此，接受Istodax的患者应使用其他非雌激素避孕方法（例如，避孕套，宫内节育器）。

雄性

建议男性与具有生殖潜能的女性伴侣使用有效的避孕措施，并避免在接受Istodax治疗期间以及最后一次服药后至少1个月内生育孩子。

不孕症

根据在动物中的发现，罗米地辛有可能影响男性和女性的生育能力[见非临床毒理学（13.1） ]。

儿科用

Istodax在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

老人用

在试验的大约300名CTCL或PTCL患者中，约25％的年龄大于65岁。在这些受试者与较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异；但是，不能排除某些老年人的敏感性更高。

肝功能不全

在一项肝功能不全研究中，对19例患有晚期癌症且轻度（8），中度（5）或严重（6）肝功能不全的患者进行了Istodax评估。在第一个治疗周期中有4例死亡：1例轻度肝功能不全患者，1例中度肝功能不全患者和2例严重肝功能不全患者。对于轻度肝功能不全的患者，不建议调整剂量。降低中度和重度肝功能不全患者的Istodax起始剂量[参见剂量和给药方法（2.3）和临床药理学（12.3） ]。更频繁地监测肝功能不全患者的毒性，尤其是在治疗的第一个周期。

过量

没有有关Istodax过量治疗的具体信息。

在单次剂量研究中，对大鼠或狗进行的毒性试验（静脉罗米地辛剂量最高为人体推荐剂量的2.2倍）是基于体表面积的，包括不规则呼吸，不规则心跳，步态蹒跚，震颤和强直性抽搐。

在用药过量的情况下，如果需要，可以采用常规的支持措施，例如临床监测和支持疗法。没有已知的Istodax解毒剂，也不清楚Istodax是否可透析。

Istodax说明

罗米地辛是一种组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）抑制剂，是一种双环去缩肽。在室温下，罗米地辛为白色粉末，化学上描述为（1 S ，4 S ，7 Z ，10 S ，16 E ，21 R ）-7-亚乙基-4,21-双（1-甲基乙基）-2 -oxa-12,13-dithia-5,8,20,23-四氮杂双环[8.7.6] tricos-16-ene-3,6,9,19,22-戊酮。经验公式为C 24 H 36 N 4 O 6 S 2 。

分子量为540.71，结构式为：

注射用的伊斯托达克斯（romidepsin）仅在用提供的稀释剂复溶后再用0.9％氯化钠（USP）进一步稀释后才能进行静脉输注。

Istodax作为包含2个样品瓶的试剂盒提供。

注射用的Istodax（romidepsin）是一种无菌的冻干白色粉末，装在一个10 mg单剂量药瓶中，该药瓶包含11 mg romidepsin和22 mg povidone，USP。

用于Istodax的稀释剂是无菌的澄清溶液，并装在单剂量小瓶中，该小瓶包含2.4 mL（可递送体积为2.2 mL）。 Istodax的稀释剂包含80％（v / v）的丙二醇USP和20％（v / v）的脱水醇USP。

Istodax-临床药理学

作用机理

罗米地辛是一种组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）抑制剂。 HDAC催化从组蛋白中的乙酰化赖氨酸残基上去除乙酰基，从而调节基因表达。 HDAC还可以使非组蛋白蛋白质（例如转录因子）脱乙酰。在体外，罗米地辛引起乙酰化组蛋白的积累，并诱导IC 50值在纳摩尔范围内的某些癌细胞系的细胞周期停滞和凋亡。在非临床和临床研究中观察到的罗米地辛抗肿瘤作用的机制尚未得到充分表征。

药效学

心脏电生理学

4小时静脉输注剂量为14 mg / m 2时，剂量为8（建议剂量的0.57倍），10（建议剂量的0.71倍）或12（建议剂量的0.86倍）时，mg / m 2输注1小时后，根据Fridericia校正方法，检测到的平均QTc间隔与基线相比（> 20毫秒）没有太大变化。无法排除平均QT间隔（<10毫秒）和平均QT间隔在10到20毫秒之间的微小增加。

罗米地辛与晚期癌症患者心率的浓度依赖性延迟升高相关，接受罗米地辛输注的6小时时间点，接受14 mg / mg / ml的患者平均心率最大平均升高为每分钟20次搏动m 2为4小时输注。

药代动力学

在28天周期的第1天，第8天和第15天的4小时内，在4小时内静脉内接受了14 mg / m 2的罗米地辛的T细胞淋巴瘤患者，其最大血浆浓度（C max ）的几何平均值血浆浓度-时间曲线下面积（AUC0 -∞ ）分别为377 ng / mL和1549 ng * hr / mL。晚期癌症患者在4小时内静脉内给药时，罗米地辛在1.0（建议剂量的0.07倍）至24.9（建议剂量的1.76倍）mg / m 2的剂量范围内表现出线性药代动力学。

分配

罗米地辛在50 ng / mL至1000 ng / mL的浓度范围内与血浆中的蛋白质结合程度很高（92％至94％），其中α1-酸-糖蛋白（AAG）是主要结合蛋白。罗米地辛是外排转运蛋白P-糖蛋白（P-gp，ABCB1）的底物。

在体外，罗米地辛通过未知的主动摄取过程积累到人肝细胞中。罗米地辛不是以下吸收转运蛋白的底物：BCRP，BSEP，MRP2，OAT1，OAT3，OATP1B1，OATP1B3或OCT2。此外，罗米地辛不是BCRP，MRP2，MDR1或OAT3的抑制剂。尽管在临床观察到的浓度（1μmol/ L）下罗米地辛不抑制OAT1，OCT2和OATP1B3，但在10μmol/ L时观察到适度的抑制作用。发现罗米地辛是BSEP和OATP1B1的抑制剂。

代谢

罗米地辛在体外主要通过CYP3A4进行广泛的代谢，而CYP3A5，CYP1A1，CYP2B6和CYP2C19的贡献较小。在治疗浓度下，罗米地辛在体外不竞争性抑制CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1或CYP3A4。

在治疗浓度下，罗米地辛在体外未引起CYP1A2，CYP2B6和CYP3A4的明显诱导。因此，当与CYP450底物共同给药时，由于CYP450的诱导或罗米地辛的抑制作用，不太可能发生药代动力学药物之间的相互作用。

排泄

在T细胞淋巴瘤患者的28天周期的第1、8和15天以14 mg / m 2的速度静脉注射罗米地辛4小时后，终末半衰期（t 1/2 ）约为3小时。重复给药后未观察到罗米地平血浆浓度的累积。

药物相互作用

酮康唑：与酮康唑合用8 mg / m 2 Istodax（4小时输注）后，与单独使用罗米地辛相比，AUC0 -∞和C max的总罗米地辛暴露分别增加了约25％和10％ ，两种处理之间的AUC0 -∞差异具有统计学意义。

利福平：与单独使用罗米地辛相比，在14 mg / m 2 Istodax（4小时输注）与利福平共同给药后，AUC0 -∞和C max的总罗米地辛暴露分别增加了约80％和60％ ，这两种处理之间的差异具有统计学意义。利福平的共同给药分别使罗米地辛的清除率和分布体积减少了44％和52％。与利福平并用后见到的暴露增加可能是由于利福平抑制了不确定的肝脏吸收过程，该过程主要是对Istodax的处置。

抑制P-糖蛋白的药物：抑制P-糖蛋白的药物可能会增加罗米地辛的浓度。

特定人群

年龄，性别，种族或肾功能不全的影响

，中度（肌酐清除率30-50毫升/分钟-罗米地新的药代动力学没有被年龄（27至83岁），性别，种族（白色VS黑色）或轻度（80毫升/分钟肌酐清除率50）的影响）或严重（估计的肌酐清除率<30 mL / min）肾功能不全。尚未研究终末期肾脏疾病（估计的肌酸清除率低于15 mL / min）对罗米地辛药代动力学的影响。

肝功能不全

随着肝功能损害严重程度的增加，罗米地辛清除率降低。在患有癌症的患者中，轻度（B1：胆红素≤ULN且AST> ULN; B2：胆红素> ULN但≤1.5×ULN的患者）分别以14、7和5 mg / m 2罗米地辛给药后几何平均C max值和任何AST），中度（胆红素> 1.5×ULN至≤3×ULN和任何AST）和重度（胆红素> 3×ULN和任何AST）肝功能损害分别约为相应值的111％，96％和86％肝功能正常（胆红素≤正常上限（ULN）和天冬氨酸转氨酶（AST）≤ULN）的患者分别服用14 mg / m 2的罗米地辛后的血脂值。轻度，中度和重度肝功能不全患者的几何平均AUC inf值分别约为肝功能正常患者相应值的144％，114％和116％。在这4个队列中，由于变异系数（CV）在30％至54％之间，因此暴露参数Cmax和AUC inf的患者之间存在中等差异。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未对罗米地辛进行致癌性研究。在细菌反向突变试验（Ames试验）或小鼠淋巴瘤试验中，罗米地辛在体外没有致突变性。在体内雄性大鼠最大耐受剂量（MTD）为1 mg / kg，雌性为3 mg / kg的最大耐受剂量（MTD）（雄性和雌性分别为6和18 mg / m 2 ）时，罗米地辛不致于致死分别）。这些剂量是人体推荐剂量的1.3倍。

根据非临床发现，使用Istodax可能会损害男性和女性的生育能力。在一项为期26周的毒理学研究中，罗米地辛的给药导致大鼠的睾丸变性按照临床给药时间表进行，剂量为0.33 mg / kg /剂量（2 mg / m 2 /剂量）。该剂量导致接受建议剂量14 mg / m 2 /剂量的患者的AUC0 -∞值约为暴露水平的2％。较高剂量的药物给药4周后，在小鼠中观察到了类似的效果。在一项单独的研究中，每日给药4周后，大鼠的精囊和前列腺器官重量降低了0.1 mg / kg /天（0.6 mg / m 2 /天），约占人体日剂量的30％（基于体表）区。在药理研究中，罗米地辛对结合雌激素受体表现出很高的亲和力。在一项为期26周的大鼠毒理学研究中，按照临床给药时间表，雌性卵巢，子宫，阴道和乳腺的萎缩程度低至0.1 mg / kg /剂量（0.6 mg / m 2 /剂量） 。该剂量导致AUC0 -∞值是接受14 mg / m 2 /剂量推荐剂量的患者的AUC0 -∞值。在另一项研究中，以0.1 mg / kg /天（0.6 mg / m 2 /天）每天服用药物4周后，在大鼠中观察到卵泡成熟停滞和卵巢重量减少。该剂量约为人体表面积的30％。

临床研究

皮肤T细胞淋巴瘤

在2项CTCL患者的多中心单臂临床研究中对Istodax进行了评估。总体而言，美国，欧洲和澳大利亚共治疗了167例CTCL患者。研究1包括96例经至少1次先前全身治疗失败后确诊为CTCL的患者。研究2包括71位初步诊断为CTCL的患者，他们至少接受了2种先前的皮肤定向治疗或一种或多种全身治疗。在第28天，第8天和第15天的4个小时内，以14 mg / m 2的起始剂量对Istodax进行治疗。

在这两项研究中，研究人员和当地监管机构可酌情决定对患者进行治疗直至疾病进展。根据综合终点评估客观疾病反应，包括评估皮肤受累，淋巴结和内脏受累以及异常的循环T细胞（“塞扎利细胞”）。

两项研究的主要疗效终点是基于研究者评估的总体客观疾病缓解率（ORR），并定义为已确认完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者比例。 CR被定义为无疾病迹象，PR被定义为疾病改善≥50％。两项研究的次要终点均包括反应持续时间和反应时间。

基线患者特征

表4提供了研究1和研究2中患者的人口统计学和疾病特征。

临床结果

表5中提供了CTCL患者的疗效结果。在两项研究中，首次缓解的中位时间均为2个月（1到6个范围）。研究中CR的平均时间为4个月