里卡特

利卡特的适应症和用法

Licart适用于局部治疗因轻微拉伤，扭伤和挫伤引起的急性疼痛。

利卡特剂量和给药

重要剂量和管理信息

根据个体患者的治疗目标，在最短的时间内使用最低的有效剂量[请参阅警告和注意事项（5） ] 。

Licart仅用于局部使用。

向患者传达以下重要的给药说明：

• 如果Licart开始剥离，则可能会粘住局部系统的边缘。如果粘附问题仍然存在，则患者可以在适当的情况下用网状网套覆盖局部系统（例如，以确保将局部系统固定到脚踝，膝盖或肘部）。网状网套（例如Curad®Hold Tite™，Surgilast®管状弹性敷料）必须允许空气通过，并且不能阻塞（即不可呼吸） 1 。
• 请勿将Licart应用于因任何病因（例如渗出性皮炎，湿疹，感染的病变，烧伤或伤口）导致的完整或受损的皮肤。
• 沐浴或淋浴时，请勿佩戴Licart外用系统。
• 应用，处理或卸下局部用药系统后，请洗手。
• 避免接触眼睛。
• 除非利弊大于风险并且应进行定期实验室评估，否则请勿将Licart与口服NSAID联合使用。

1个

Curad®保持泰特™是美联实业有限公司和Surgilast®筒状弹性敷料的商标超凡科学公司的商标。

推荐剂量

推荐的剂量是一（1）Licart局部用药系统，每天一次到最痛的部位。

剂型和强度

局部用药：1.3％双氯芬酸依洛拉明（10厘米×14厘米）用“ Licart（双氯芬酸依泊敏）局部用药1.3％”压制。

禁忌症

Licart在以下患者中禁用：

• 对双氯芬酸或药物产品的任何成分的已知超敏反应（例如过敏反应和严重的皮肤反应） [请参阅警告和注意事项（ 5.7，5.9） ]。
• 服用阿司匹林或其他非甾体抗炎药后有哮喘，荨麻疹或其他变态反应的病史。据报道，此类患者对NSAIDs出现严重的，有时甚至致命的过敏反应[见警告和注意事项（ 5.7，5.8） ]。
• 在进行冠状动脉旁路移植术（CABG）的情况下[请参阅警告和注意事项（5.1） ]。
• 由于任何病因，包括渗出性皮炎，湿疹，感染的病灶，烧伤或伤口，在未受损或受损的皮肤上。

警告和注意事项

心血管血栓事件

几种长达三年的选择性COX-2非选择性NSAID的临床试验表明，发生严重心血管（CV）血栓事件的风险增加，包括心肌梗死（MI）和中风，这可能是致命的。根据现有数据，目前尚不清楚所有NSAID的CV血栓形成事件的风险是否相似。在有或没有已知心血管疾病或心血管疾病危险因素的情况下，使用NSAID所导致的严重CV血栓形成事件相对于基线的相对增加似乎相似。然而，由于基线率增加，患有已知心血管疾病或危险因素的患者发生严重严重心血管血栓事件的绝对发生率更高。一些观察性研究发现，这种严重的CV血栓形成事件的风险增加早在治疗的第一周就开始了。在较高剂量下，最一致地观察到CV血栓形成风险的增加。

为了使接受NSAID治疗的患者发生CV不良事件的潜在风险降至最低，请使用尽可能短的有效剂量。在整个治疗过程中，即使没有先前的CV症状，医师和患者也应对此类事件的发展保持警惕。应告知患者严重CV事件的症状以及发生这些症状时应采取的步骤。

没有一致的证据表明，同时使用阿司匹林可减轻与使用NSAID相关的严重CV血栓形成事件的风险。同时使用阿司匹林和NSAID（例如双氯芬酸）会增加发生严重胃肠道（GI）事件的风险[请参阅警告和注意事项（5.2） ]。

冠状动脉搭桥术后的状态手术（CABG）

在CABG手术后的前10至14天，有两项针对COX-2选择性NSAID治疗疼痛的大型对照临床试验，发现心肌梗塞和中风的发生率增加。 NSAIDs在CABG的背景下是禁忌的[见禁忌症（4） ] 。

MI后患者

在丹麦国家注册局进行的观察研究表明，在MI后期接受NSAID治疗的患者从治疗的第一周开始出现再梗死，与心血管相关的死亡和全因死亡率的风险增加。在同一队列中，接受NSAID治疗的患者在MI后第一年的死亡发生率为每100人年20次，而未接受NSAID的患者则为每100人年12次。尽管在心梗后的第一年后绝对死亡率有所下降，但至少在接下来的四年随访中，NSAID使用者的相对死亡风险增加了。

除非预期收益大于复发性CV血栓形成事件的风险，否则避免在最近的心梗患者中使用Licart。如果将Licart用于患有近期MI的患者，请监测患者的心脏缺血迹象。

胃肠道出血，溃疡和穿孔

NSAID（包括双氯芬酸）会引起严重的胃肠道（GI）不良事件，包括发炎，出血，溃疡和食道，胃，小肠或大肠穿孔，这可能是致命的。这些严重的不良事件可以在任何时间出现，无论是否出现警告症状，都在接受NSAID治疗的患者中发生。

在NSAID治疗中发生严重上消化道不良事件的患者中，只有五分之一是有症状的。由NSAID引起的上消化道溃疡，大出血或穿孔发生在大约1％的接受3-6个月治疗的患者中，约2％-4％的接受了一年治疗的患者中。但是，即使是短期的NSAID治疗也不是没有风险。

胃肠道出血，溃疡和穿孔的危险因素

与没有这些危险因素的患者相比，曾有消化性溃疡病和/或胃肠道出血史的患者使用NSAIDs与发生这些疾病的患者相比，发生GI出血的风险增加了10倍以上。接受NSAID治疗的患者增加GI出血风险的其他因素包括更长的NSAID治疗时间；并用口服糖皮质激素，阿司匹林，抗凝剂或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）；抽烟;使用酒精；年纪大了以及总体健康状况不佳。致命胃肠道事件的大多数售后报告都发生在老年或虚弱的患者中。另外，患有晚期肝病和/或凝血病的患者发生胃肠道出血的风险增加。

减少接受NSAID治疗的患者的GI风险的策略：

• 使用尽可能短的有效剂量。
• 避免一次管理多个NSAID。
• 除非预期收益会大于增加的出血风险，否则避免在高风险患者中使用。对于此类患者以及胃肠道活动性出血的患者，考虑使用非NSAID以外的替代疗法。
• 在NSAID治疗期间应保持警惕胃肠道溃疡和出血的体征和症状。
• 如果怀疑是严重的胃肠道不良事件，请立即开始评估和治疗，并终止Licart，直到排除严重的胃肠道不良事件为止。
• 在同时使用小剂量阿司匹林预防心脏疾病的情况下，应更密切地监测患者的胃肠道出血证据[见药物相互作用（7） ] 。

肝毒性

在口服含双氯芬酸产品的临床试验中，在双氯芬酸治疗期间的大约5700名患者中，约有2％的患者观察到AST（SGOT）的显着升高（即ULN的3倍以上）（并非所有研究均检测到ALT ）。

在一项开放性对照试验中，对3700例接受口服双氯芬酸钠治疗2-6个月的患者，在8周时首先对患者进行监测，在24周时再次对1200例患者进行监测。 3,700例患者中约4％发生了ALT和/或AST的有意义的升高，而3,700例患者中约1％的患者出现了明显的升高（大于ULN的8倍）。在该开放标签研究中，观察到患者的ALT或AST升高（低于ULN的3倍），中度（ULN的3-8倍）和明显（高于ULN的8倍）升高。与其他非甾体抗炎药相比，服用双氯芬酸。与类风湿关节炎患者相比，骨关节炎患者转氨酶升高更为常见。

在患者出现症状之前，几乎可以检测到转氨酶的所有有意义的升高。在所有试验中，显着转氨酶升高的51例患者中有42例在双氯芬酸治疗的前2个月中发生了异常检查。

在上市后的报告中，在治疗的第一个月（在某些情况下，在治疗的前两个月）就报告了药物诱发的肝毒性病例，但在双氯芬酸治疗期间的任何时间都可能发生。售后监测报告了严重的肝反应病例，包括肝坏死，黄疸，有或没有黄疸的暴发性肝炎以及肝功能衰竭。这些报告的病例中有一些导致死亡或肝移植。

在一项基于人群的欧洲回顾性病例对照研究中，与不使用双氯芬酸相比，目前使用双氯芬酸相关药物引起的肝损伤的10例患者与统计上显着的4倍调整肝损伤比值比相关。在这项特殊的研究中，基于10例双氯芬酸相关的肝损伤病例，调整的比值比随着女性，剂量150 mg或更多，使用时间超过90天而进一步增加。

对于接受双氯芬酸长期治疗的患者，医师应在基线和定期测量转氨酶，因为可能会出现严重的肝毒性而无明显症状。进行第一次和随后的转氨酶测量的最佳时间未知。根据临床试验数据和上市后的经验，转氨酶应在开始使用双氯芬酸治疗后的4至8周内进行监测。但是，双氯芬酸治疗期间的任何时候都可能发生严重的肝反应。

如果异常肝试验持续或恶化，如果出现与肝病相符的临床体征和/或症状，或者出现全身性表现（例如嗜酸性粒细胞增多，皮疹，腹痛，腹泻，尿黑等），应立即停用Licart 。

告知患者肝毒性的警告信号和症状（例如，恶心，疲劳，嗜睡，腹泻，瘙痒，黄疸，右上腹压痛和“流感样”症状）。如果出现与肝脏疾病相一致的临床体征和症状，或者出现全身性表现（例如嗜酸性粒细胞增多，皮疹等），请立即停用Licart，并对患者进行临床评估。为了最大程度地减少接受Licart治疗的患者发生肝脏相关事件的潜在风险，请使用尽可能短的最低有效剂量。给Licart配以已知具有潜在肝毒性的药物（例如对乙酰氨基酚，抗生素，抗癫痫药）时要格外小心。

高血压

包括Licart在内的NSAID可能导致新发高血压或原有高血压恶化，这两种情况均可能导致CV事件发生率增加。服用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂，噻嗪类利尿剂或loop利尿剂的患者在服用NSAID时对这些疗法的反应可能受损[请参阅药物相互作用（7） ] 。

在开始NSAID治疗期间和整个治疗过程中监测血压（BP）。

心力衰竭和水肿

Coxib和传统的NSAID试验者协作对随机对照试验的荟萃分析表明，与安慰剂治疗的患者相比，COX-2选择性治疗的患者和非选择性NSAID治疗的患者因心力衰竭住院的人数增加了大约两倍。在丹麦国家注册中心对心力衰竭患者进行的一项研究中，使用NSAID会增加发生MI的风险，因心力衰竭住院和死亡的风险。

此外，在一些接受NSAID治疗的患者中观察到了液体retention留和水肿。双氯芬酸的使用可能会减弱用于治疗这些医学病症的几种治疗剂（例如利尿剂，ACEI抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂[ARB]）的CV效果[请参阅药物相互作用（7） ] 。

除非严重的心力衰竭的获益超过心力衰竭的风险，否则请避免在严重心力衰竭的患者中使用Licart。如果在严重心力衰竭患者中使用Licart，请监测患者是否有心力衰竭恶化的迹象。

肾毒性和高钾血症

肾毒性

长期服用非甾体抗炎药会导致肾乳头坏死和其他肾损伤。

在肾前列腺素在维持肾灌注中具有补偿作用的患者中也已经观察到肾毒性。在这些患者中，给予NSAID可能导致前列腺素形成以及肾脏血流的剂量依赖性降低，这可能会导致明显的肾脏代偿失调。发生此反应最高风险的患者是肾功能受损，脱水，血容量不足，心力衰竭，肝功能不全的患者，服用利尿剂和ACE抑制剂或ARB的患者以及老年人。停用NSAID治疗后通常会恢复至治疗前状态。

对照临床研究尚无有关Licart在晚期肾病患者中使用的信息。 Licart对肾脏的影响可能会加速已有肾脏疾病患者的肾功能不全的进展。

在开始Licart之前，应纠正脱水或低血容量患者的体液状态。在使用Licart期间监测患有肾或肝功能不全，心力衰竭，脱水或血容量不足的患者的肾功能[参见药物相互作用（7） ]。除非预期收益会超过恶化肾功能的风险，否则请避免在晚期肾脏疾病患者中使用Licart。如果在晚期肾脏疾病患者中使用Licart，请监测患者肾功能恶化的迹象。

高钾血症

据报道，使用NSAIDs可使血清钾浓度增加，包括高血钾症，即使在某些无肾功能不全的患者中也是如此。在肾功能正常的患者中，这些作用归因于肾功能低下-醛固酮增多症状态。

过敏反应

在对双氯芬酸过敏和不知道对双氯芬酸过敏的患者以及对阿司匹林敏感的哮喘患者中，双氯芬酸均与过敏反应相关[见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.8） ]。

如果发生过敏反应，请寻求紧急帮助。

阿司匹林敏感性相关的哮喘恶化

一部分哮喘患者可能患有阿司匹林敏感性哮喘，其中可能包括慢性鼻-鼻窦炎并发鼻息肉；严重，可能致命的支气管痉挛；和/或对阿司匹林和其他非甾体抗炎药不耐受。由于在这种对阿司匹林敏感的患者中已经报道了阿司匹林与其他非甾体抗炎药之间的交叉反应，因此在这种形式的阿司匹林敏感性的患者中禁忌使用Licart [见禁忌症（4） ] 。如果将Licart用于已患有哮喘（无已知阿司匹林敏感性）的患者，则应监测患者哮喘的体征和症状的变化。

严重的皮肤反应

包括双氯芬酸在内的非甾体抗炎药会引起严重的皮肤不良反应，例如剥脱性皮炎，史蒂文斯－约翰逊综合症（SJS）和中毒表皮坏死症（TEN），这可能是致命的。这些严重事件可能会在没有警告的情况下发生。告知患者严重的皮肤反应的体征和症状，并在出现皮疹或任何其他超敏反应迹象时停止使用Licart。曾对NSAID发生严重皮肤反应的患者禁用Licart [见禁忌症（4） ] 。

胎儿动脉导管过早闭合

双氯芬酸可能导致胎儿动脉导管过早闭合。从妊娠30周（妊娠中期）开始，避免在孕妇中使用NSAID，包括Licart（请参阅“在特定人群中使用（8.1） ”）。

血液毒性

在接受NSAID治疗的患者中发生了贫血。这可能是由于隐匿性或严重失血，体液retention留或对红细胞生成作用的描述不完整所致。如果接受Licart治疗的患者有任何贫血迹象或症状，请监测血红蛋白或血细胞比容。

包括Licart在内的NSAID可能会增加出血事件的风险。合并症，例如凝血功能紊乱，华法林，其他抗凝剂，抗血小板药（例如阿司匹林），5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）的并用可能增加这种风险。监测这些患者的出血迹象[见药物相互作用（7） ] 。

掩盖炎症和发烧

Licart减轻炎症和可能发烧的药理活性可能会削弱这些诊断信号在检测感染中的作用。

实验室监控

由于严重的消化道出血，肝和肾损伤可无预警症状或体征出现，考虑监测患者与CBC长期NSAID治疗和化学概况周期性[见警告和注意事项（5.2 ， 5.3 ， 5.6） ]。

儿童意外接触

即使使用过的Licart，也含有大量的双氯芬酸依波明（多达170毫克）。因此，存在潜在的危险，即小孩或宠物因咀嚼或摄入新的或使用过的Licart而遭受严重的不利影响。对于患者来说，重要的是要在儿童和宠物够不到的地方存放和处理Licart。

眼睛接触

避免使Licart与眼睛和粘膜接触。提醒患者，如果发生眼部接触，请立即用水或盐水冲洗眼睛，如果刺激持续超过一个小时，请咨询医生。

口服非甾体抗炎药

口服和局部使用NSAID可能会导致更高的出血率，更频繁的肌酐，尿素和血红蛋白异常。除非利弊大于风险并且应进行定期实验室评估，否则请勿将Licart与口服NSAID联合使用。

不良反应

标签的其他部分将详细讨论以下不良反应：

• 心血管血栓事件[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 胃肠道出血，溃疡和穿孔[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 肝毒性[参见警告和注意事项（5.3） ]
• 高血压[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 心力衰竭和水肿[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 肾毒性和高钾血症[见警告和注意事项（5.6） ]
• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.7） ]
• 严重的皮肤反应[请参阅警告和注意事项（5.9） ]
• 血液毒性[请参阅警告和注意事项（5.11） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率与在另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在十一项临床研究中，总共874名受试者暴露于一种或多种剂量的Licart中，包括在六项对照多剂量试验中约有500名受试者接受了Licart治疗。其中约有400人每天接受一次24小时的暴露，其中288位受试者长达一周，而121位受试者长达两周。

不良反应导致停药

在对照试验中，没有给予Licart的患者因不良反应而中断治疗。

常见不良反应

局部反应

总体而言，与Licart治疗相关的最常见不良反应是应用部位皮肤反应。表1列出了Licart的9项研究（不包括两项皮肤病学安全性研究）中≥1％的患者发生的所有不良反应。接受Licart治疗的大多数患者出现不良反应，最大强度为“轻度”或“中度”。

上市后经验

在双氯芬酸局部系统的批准后使用过程中，已经确定了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

通过国外售后监测已经报道了提示皮肤过敏反应和光过敏反应的病例。

药物相互作用

与双氯芬酸具有临床意义的药物相互作用，请参见表2 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

已发表的文献报道，妊娠30周后使用NSAIDs（包括Licart）会增加动脉导管早闭的风险。来自观察性研究的数据尚无定论，这些数据涉及在妊娠的前三个或三个月中使用NSAID的潜在胚胎胎儿风险，包括双氯芬酸。从妊娠30周（妊娠中期）开始，避免在孕妇中使用NSAID，包括Licart（请参阅临床注意事项和数据）。

在动物生殖研究中，在器官发生期间口服给予怀孕的大鼠和兔子的双氯芬酸依泊明产生的胚胎毒性分别约为Licart的最大推荐人剂量（MRHD）的局部暴露的3倍和7倍。在该剂量下，大鼠中骨骼异常和母体毒性的发生率也增加了。在交配之前和整个交配期间以及雌性的妊娠和哺乳期间，对雄性和雌性大鼠口服双氯芬酸依波明胺分别产生约3倍和7倍的MRHD局部暴露剂量，从而产生胚胎毒性（见数据） 。

根据动物数据，前列腺素已显示在子宫内膜血管通透性，囊胚着床和蜕膜化中起重要作用。在动物研究中，前列腺素合成抑制剂（如双氯芬酸）的使用导致植入前和植入后损失增加。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

临床注意事项

胎儿/新生儿不良反应

怀孕30周后，避免在孕妇中使用NSAID，因为包括Licart在内的NSAID可能导致动脉导管过早闭合。

数据

人数据

公开的文献报道，妊娠30周后使用包括双氯芬酸在内的NSAIDs可能会导致动脉导管未闭和胎儿动脉导管过早闭合。

动物资料

从怀孕的第6至15天，每天通过口服管饲法向怀孕的Sprague Dawley大鼠给药1、3或6 mg / kg双氯芬酸依波明。用双氯芬酸依波拉明6 mg / kg /天观察到孕产妇毒性，胚胎毒性和骨骼异常的发生率增加，基于体表面积比较，这相当于人类建议最大每日暴露量的3倍。从怀孕的第6至18天，每天通过口服管饲法向怀孕的新西兰白兔施用1、3或6 mg / kg双氯芬酸依波明。没有发现母体毒性；然而，根据体表面积比较，在6 mg / kg /天的组中，胚胎毒性很明显，相当于人类建议的每日最大暴露量的7倍。

在交配前和整个交配期间，雄性大鼠口服给予双氯芬酸依泊敏（​​1、3、6 mg / kg）60天，在整个交配期间，雌性在交配前14天以及通过交配，妊娠和哺乳给予相同剂量。在双氯芬酸依泊明6 mg / kg时观察到了胚胎毒性（根据人体表面积比较，是人类建议的每日最大暴露量的3倍），表现为早期吸收增加，植入后损失和活体减少。胎儿F1产后的存活率也降低了活产和总出生的数量，但是所有组中存活的F1幼仔的身体和行为发育都与去离子水控制相同，尽管进行了轻微的治疗，生殖性能也没有受到不利影响-相关的体重减轻。

哺乳期

风险摘要

来自口服双氯芬酸制剂的公开文献报告的数据表明人乳中存在少量双氯芬酸（参见数据）。没有对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的数据。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Licart的临床需求以及Licart或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

数据

一名口服双氯芬酸盐（每天150毫克）治疗的妇女的牛奶双氯芬酸水平为100 mcg / L，相当于婴儿剂量约为0.03 mg / kg /天。在使用双氯芬酸的12名妇女的母乳中，未检测到双氯芬酸（在口服100 mg /天连续7天或在产后立即施用单次50 mg肌肉内剂量之后）。 Licart的相对生物利用度小于单个50 mg双氯芬酸片剂的1％。

生殖潜力的男性和女性

不孕症

女性

根据作用机理，使用前列腺素介导的非甾体抗炎药（包括Licart）可延迟或预防卵巢卵泡破裂，这与某些女性的可逆性不育症有关[见临床药理学（12.1） ]。已发表的动物研究表明，服用前列腺素合成抑制剂有可能破坏前列腺素介导的排卵所需的卵泡破裂。对接受NSAID治疗的女性进行的小型研究也显示了可逆的排卵延迟。考虑在受孕困难或正在研究不育症的妇女中退出包括Licart在内的NSAID。

儿科用

尚未确定Licart在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

与年轻患者相比，老年患者发生NSAID相关的严重心血管，胃肠道和/或肾脏不良反应的风险更高。如果老人患者的预期益处胜过这些潜在的风险，开始在剂量范围的低端的给药，和监测患者的不良作用[参见警告和注意事项（5.1 ， 5.2 ， 5.3 ， 5.6 ， 5.13） ]。

Licart的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。

过量

Symptoms following acute NSAID overdosages have been typically limited to lethargy, drowsiness, nausea, vomiting, and epigastric pain, which have been generally reversible with supportive care. Gastrointestinal bleeding has occurred. Hypertension, acute renal failure, respiratory depression, and coma have occurred, but were rare [see Warnings and Precautions (5.1 , 5.2 , 5.4 , 5.6) ] .

Manage patients with symptomatic and supportive care following an NSAID overdosage.没有具体的解毒剂。 Forced diuresis, alkalinization of urine, hemodialysis, or hemoperfusion may not be useful due to high protein binding.

For additional information about overdosage treatment, call a poison control center (1-800-222-1222).

Licart Description

Licart (diclofenac epolamine) topical system 1.3% is a nonsteroidal anti-inflammatory drug, available for topical application. Licart is a 10 cm × 14 cm topical system comprised of an adhesive material containing 1.3% diclofenac epolamine which is applied to a non-woven polyester felt backing and covered with a polypropylene film release liner. The release liner is removed prior to topical application to the skin.

The chemical name of diclofenac epolamine is 2-[(2,6-dichlorophenyl) amino] benzeneacetic acid, (2-(pyrrolidin-1-yl) ethanol salt, with a molecular formula of C 20 H 24 Cl 2 N 2 O 3 and molecular weight 411.3, an n-octanol/water partition coefficient of 8 at pH 8.5, and the following chemical structure:

Each Licart contains 182 mg of diclofenac epolamine in an aqueous base. Each gram of adhesive contains 13 mg of diclofenac epolamine (equivalent to 9.4 mg diclofenac). Each Licart also contains the following inactive ingredients: butylene glycol, carboxymethylcellulose sodium, dihydroxyaluminum aminoacetate, edetate disodium, fragrance (Dalin PH), gelatin, heparin sodium, kaolin, methylparaben, polysorbate 80, povidone, propylene glycol, propylparaben, sodium polyacrylate, sorbitol solution, tartaric acid, titanium dioxide, and purified water.

Licart - Clinical Pharmacology

作用机理

Diclofenac has analgesic, anti-inflammatory, and antipyretic properties.

The mechanism of action of diclofenac, like that of other NSAIDs, is not completely understood but involves inhibition of cyclooxygenase (COX-1 and COX-2).

Diclofenac is a potent inhibitor of prostaglandin synthesis in vitro. Diclofenac concentrations reached during therapy have produced in vivo effects. Prostaglandins sensitize afferent nerves and potentiate the action of bradykinin in inducing pain in animal models. Prostaglandins are mediators of inflammation. Because diclofenac is an inhibitor of prostaglandin synthesis, its mode of action may be due to a decrease of prostaglandins in peripheral tissues.

Heparin sodium is included in the Licart formulation as an inactive ingredient. In one study in healthy human volunteers activated partial thromboplastin time (aPTT), a measure of coagulation, was unchanged following multiple Licart applications.

药效学

Licart applied to intact skin provides local analgesia by releasing diclofenac epolamine from the topical system into the skin.

药代动力学

吸收性

Following application of Licart once-a-day (24-hour application) for four consecutive days on the front part of the thigh, peak plasma concentrations of diclofenac (range 0.4 – 2.9 ng/mL) were noted between 4 – 20 hours of application, with mean plasma concentrations of diclofenac in the range of 0.5 – 0.9 ng/mL during the application period. On average, after 24 hours of application (medial aspect of the upper arm), about 7 mg of diclofenac are released from the topical system.

Systemic exposure (AUC) and maximum plasma concentrations of diclofenac, after repeated dosing for four days with Licart were lower (<1%) than after a single oral 50-mg diclofenac sodium tablet.

The pharmacokinetics of Licart have been evaluated in healthy volunteers (1) at rest (ie, under normal behavior), (2) undergoing moderate exercise (three cycling sessions of 20 minutes each, at 50% of Heart Rate Reserve above heart rate at rest, performed at several minutes and 4 and 8 hours after topical system application), (3) under occlusion (elastic occlusive bandage over the entire topical system during 24 hours of application, except two 1-hour periods of non-occlusion, 5 and 12 hours after topical system application), and (4) exposed to moderate heat (immediately after topical system application and 4, 8 and 12 hours thereafter over four consecutive days, warmed with a heat wrap for 20 minutes, with total heat exposure of 5 hours and 20 minutes). Moderate exercise, occlusion and moderate heat all increased (~ 20%) the peak plasma concentration (Cmax) and the systemic exposure (AUC) of diclofenac (see Table 3 ).

分配

Diclofenac has a very high affinity (>99%) for human serum albumin.双氯芬酸扩散进入和滑出滑液。当血浆水平高于滑液中的水平时，会发生向关节的扩散，此后该过程逆转并且滑液水平高于血浆水平。尚不清楚扩散到关节中是否在双氯芬酸的有效性中起作用。

消除

代谢

在人体血浆和尿液中已鉴定出五种双氯芬酸代谢物。代谢物包括4'-羟基-，5-羟基-，3'-羟基-，4'，5-二羟基-和3'-羟基-4'-甲氧基双氯芬酸。主要的双氯芬酸代谢产物4'-羟基-双氯芬酸具有非常弱的药理活性。 4'-羟基-双氯芬酸的形成主要由CPY2C9介导。 Both diclofenac and its oxidative metabolites undergo glucuronidation or sulfation followed by biliary excretion. UGT2B7介导的酰基葡萄糖醛酸化作用和CPY2C8介导的氧化作用也可能在双氯芬酸代谢中起作用。 CYP3A4 is responsible for the formation of minor metabolites, 5-hydroxy and 3'-hydroxy- diclofenac.

排泄

The plasma elimination half-life of diclofenac after application of Licart is approximately 12 hours.通过代谢以及随后的葡萄糖醛酸苷和代谢产物的硫酸盐结合物的尿和胆汁排泄消除了双氯芬酸。尿中几乎没有或几乎没有游离的双氯芬酸排出体外。 Approximately 65% of the dose is excreted in the urine and approximately 35% in the bile as conjugates of unchanged diclofenac plus metabolites.

特定人群

The pharmacokinetics of Licart has not been investigated in children, patients with hepatic or renal impairment, or specific racial groups.

药物相互作用研究

Aspirin: When NSAIDs were administered with aspirin, the protein binding of NSAIDs was reduced, although the clearance of free NSAID was not altered. The clinical significance of this interaction is not known. See Table 2 for clinically significant drug interactions of NSAIDs with aspirin [see Drug Interactions (7) ].

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

Long-term studies in animals have not been performed to evaluate the carcinogenic potential of either diclofenac epolamine or Licart.

诱变

Diclofenac epolamine is not mutagenic in Salmonella typhimurium strains, nor does it induce an increase in metabolic aberrations in cultured human lymphocytes, or the frequency of micronucleated cells in the bone marrow micronucleus test performed in rats.

生育能力受损

Male and female Sprague Dawley rats were administered 1, 3, or 6 mg/kg/day diclofenac epolamine via oral gavage (males treated for 60 days prior to conception and during mating period, females treated for 14 days prior to mating through day 19 of gestation). Diclofenac epolamine treatment with 6 mg/kg/day resulted in increased early resorptions and post-implantation losses; however, no effects on the mating and fertility indices were found. The 6 mg/kg/day dose corresponds to 3 times the maximum recommended daily exposure in humans based on a body surface area comparison.

临床研究

Minor Soft Tissue Injuries (Sprain, Contusion)

The efficacy of Licart was demonstrated in two randomized, double-blind, parallel-arm, placebo- and active-controlled studies in patients with minor sprains, strains, and/or contusions. Patients were randomized equally to receive Licart, placebo, or FLECTOR and treatment was applied as a 24-hour, once daily application for 7 or 14 days. FLECTOR was not administered according to its approved twice daily (BID) dosing regimen; therefore, conclusions regarding comparative efficacy between Licart and FLECTOR cannot be made based on these studies.

One study enrolled 429 adult patients aged 18 to 65 years with ankle sprain who had a mean baseline pain intensity on movement of 72 mm on a 0-100 mm visual analog scale (VAS). The second study enrolled 355 adult patients aged 18-75 years with muscle contusion of the limb who had a mean baseline pain on movement intensity of 68 mm on a 0-100 mm VAS. The primary efficacy endpoint was the mean change from baseline in pain on movement to Day 3 of treatment, where pain on movement was assessed twice daily (ie, morning and evening) for 7 days in the ankle sprain study (06EU/FHp03) and 14 days in the muscle contusion study (05DCz/FHp11). In both studies, Licart demonstrated a statistically significant difference versus placebo on the primary efficacy endpoint, reduction in pain on movement at Day 3.

Figure 1: Pain on movement intensity score differences from baseline in the muscle contusion study (Protocol 05DCz/FHp11).

Figure 2: Pain on movement intensity score differences from baseline in the ankle sprain study (Protocol 06EU/FHp03).

Based on a clinical study in 28 subjects with Licart applied to the lower leg above the ankle, 28 subjects (100%) had adhesion scores of 0 (≥90% adhered) for all evaluations performed every 4 hours during the 24-hour wear period.

供应/存储和处理方式

The Licart (diclofenac epolamine) topical system 1.3% is supplied in re-sealable envelopes, each containing 5 topical systems (10 cm × 14 cm EACH) (NDC 71858-0305-4), with 3 envelopes per box (NDC 71858-0305-5). Each Licart is debossed with "Licart (diclofenac epolamine) topical system 1.3%".

• Keep out of reach of children and pets.
• Envelopes should be sealed at all times when not in use.

存储

Store at 20 °C to 25 °C (68 °F to 77 °F); excursions permitted between 15 °C to 30 °C (59 °F to 86 °F) [see USP Controlled Room Temperature]. Once the envelope has been opened, Licart is stable up to 6 months, if stored at room temperature in the re-sealed envelope.

病人咨询信息

Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide) that accompanies each prescription dispensed, as well as the Directions for Use on the product packaging. Inform patients, families, or their caregivers of the following information before initiating therapy with Licart and periodically during the course of ongoing therapy.

Cardiova