Lodine说明

Etodolac片剂，USP是非甾体抗炎药（NSAIDs）的吡喃羧酸基团的成员。每种片剂均含有依托度酸口服给药。依托度酸是[+] S和[-] R对映异构体的外消旋混合物。依托多拉克是一种白色结晶化合物，不溶于水，但溶于醇，氯仿，二甲基亚砜和水性聚乙二醇。

化学名称为（±）1,8-二乙基-1,3,4,9-四氢吡喃基-[3,4-b]吲哚-1-乙酸。碱的分子量为287.37。它的pKa为4.65，正辛醇：水的分配系数在pH 7.4时为11.4。依托度酸的分子式为C 17 H 21 NO 3 ，具有以下结构式：

每片口服片剂含有400毫克依托度拉克。此外，每片含有以下非活性成分：羟丙基甲基纤维素USP，一水乳糖 NF，硬脂酸镁，微晶纤维素NF，聚乙二醇，聚维酮USP，糖基乙醇酸钠NF和二氧化钛。此外，每片400毫克的片剂含有氧化铁红和氧化铁黄。

罗丹-临床药理学

药效学

依托多拉克是一种非甾体类抗炎药（NSAID），在动物模型中具有抗炎，镇痛和解热的作用。像其他NSAID一样，依托度酸的作用机理尚未完全了解，但可能与前列腺素合成酶的抑制有关。

Etodolac）是[-] R-和[+] S-依托度酸的外消旋混合物。与其他NSAID一样，已在动物中证明[+] S形式具有生物活性。两种对映异构体都是稳定的，并且在体内没有从[-] R到[+] S的转化。

药代动力学

吸收性

与溶液相比，依托度酸胶囊和片剂中依托度酸的全身生物利用度为100％，根据质量平衡研究确定为至少80％。当将200 mg胶囊与依托度酸溶液相比时，依托多拉克吸收良好，相对生物利用度为100％。根据质量平衡研究，片剂或胶囊制剂中依托度酸的全身利用率至少为80％。口服给予依托度拉克后，未发生明显的首过代谢。 200至600 mg单剂后平均（±1 SD）峰值血浆浓度（C max ）为约14±4至37±9μg/ mL，并在80±30分钟内达到（有关药代动力学参数的摘要，请参见表1 ）。每12小时服用600毫克以下的剂量，基于血浆浓度-时间曲线（AUC）下面积的剂量比例是线性的。每12小时最高剂量400 mg的总依托度酸和游离依托度酸的峰值浓度成正比，但在600 mg剂量后，峰值比基于较低剂量的预测值高约20％。饭后服用依托度酸片剂或胶囊时，依托度酸的吸收程度不受影响。然而，食物摄入会使峰值浓度降低约一半，并使达到峰值浓度的时间增加1.4至3.8小时。

NA =不可用

*％变异系数

†年龄范围（年）

分配

依托度酸的平均表观分布体积（Vd / F）约为390 mL / kg。依托多拉克与血浆蛋白（主要是白蛋白）的结合率超过99％。在所研究的剂量范围内，游离分数小于1％，并且与依托度酸的总浓度无关。尚不知道依托度酸是否会从人乳中排泄。但是，根据其理化性质，可以排泄到母乳中。来自体外研究的数据（使用已报道的人类治疗剂量的峰值血清浓度）显示，对乙酰氨基酚，布洛芬，吲哚美辛，萘普生，吡罗昔康，氯丙酰胺，格列吡嗪，格列本脲，苯妥英钠和丙磺舒没有明显的改变依托度酸的含量。

代谢

依托多拉克在肝脏中广泛代谢。特定细胞色素P450系统在依托度酸代谢中的作用（如果有的话）是未知的。在人血浆和尿液中已鉴定出几种依托度酸代谢物。其他代谢物仍有待鉴定。代谢物包括6-，7-和8-羟基化的依托度酸和依托度酸葡糖醛酸。单次服用14 C-依托度酸后，羟基化代谢物占血清药物总量的不到10％。长期给药时，肾功能正常的患者血浆中不会积聚羟基化的依托度酸代谢产物。尚未研究肾功能不全患者中羟化-依托度酸代谢产物的积累程度。羟基化的依托度酸代谢产物经过进一步的葡萄糖醛酸化，然后肾脏排泄并在粪便中部分清除。

排泄

口服给药后依托度酸的平均口服清除率为49（±16）mL / h / kg。大约1％的依托度酸剂量不变地排入尿液，其中72％的剂量作为母体药物和代谢物排入尿液：

尽管肾脏消除是依托度酸代谢产物的重要排泄途径，但对于轻至中度肾功能不全的患者，通常无需调整剂量。依托度酸的终末半衰期（ t½ ）为6.4小时（22％CV）。在严重肾功能不全或接受血液透析的患者中，通常不需要调整剂量。

粪便排泄占剂量的16％。

特殊人群

老年医学

在依托度酸临床研究中，这些患者与年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。在药代动力学研究中，年龄显示对依托度酸的半衰期或蛋白质结合没有任何影响，并且预期的药物蓄积没有改变。因此，在老年人中，通常不需要根据药代动力学调整剂量（请参见预防措施，老年用药）。

依托多拉克主要通过肾脏消除。由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此应谨慎选择剂量，监测肾功能可能有用（请参阅警告，肾效应）。

小儿科

尚未确定18岁以下小儿患者的安全性和有效性。

种族

尚未确定由于种族引起的药代动力学差异。临床研究包括许多种族的患者，他们的反应都相似。

肝功能不全

依托多拉克主要由肝脏代谢。在代偿性肝硬化患者中，总依托度和游离依托度酸的处置不会改变。与具有正常肝功能的患者相比，患有急慢性肝病的患者通常不需要减少剂量的依托度酸，但是依托度酸的清除率取决于肝脏功能，严重肝功能衰竭的患者可能会减少。在给予依托度酸的代偿性肝硬化患者中，依托多拉克血浆蛋白结合没有改变。

肾功能不全

依托多拉克的药代动力学已经在肾功能不全的受试者中进行了研究。在存在轻度至中度肾功能衰竭（肌酐清除率37至88 mL / min）的情况下，依托多拉克的肾清除率没有变化。此外，这些患者的总依托度酸和游离依托度酸的分布没有显着差异。但是，在此类患者中应谨慎使用依托度酸，因为与其他NSAID一样，它可能会进一步降低某些患者的肾功能。在进行血液透析的患者中，总依托度酸的表观清除率增加了50％，这是由于未结合部分增加了50％。游离依托度酸的清除率没有改变，表明蛋白质结合在依托度酸的处置中的重要性。在接受血液透析的患者中，依托多拉克不会从血液中显着去除。

临床试验

止痛药

镇痛的对照临床试验是在三种疼痛模型（包括拔牙）中进行的单剂量，随机，双盲，平行研究。在这些急性疼痛模型中建立的依托度酸的止痛有效剂量为200至400 mg。口服后约30分钟开始出现镇痛作用。依托多拉克200 mg提供的功效可与阿司匹林（650 mg）媲美。 400毫克依托度拉克提供的功效可与对乙酰氨基酚和可待因（600毫克+ 60毫克）媲美。止痛效果最高为1至2小时。通过大约一半的患者需要治疗时测得，200 mg依托度酸的缓解时间平均为4至5小时，而400 mg依托度酸则为5至6小时。

骨关节炎

在341例患者的双盲，随机，对照临床试验中评估了依托度酸在治疗髋部或膝部骨关节炎的体征和症状中的作用。在两项研究中，对于膝部骨关节炎患者，依托度酸的剂量为600至1000 mg / day，优于安慰剂。骨关节炎的临床试验采用双剂量方案。

类风湿关节炎

在一项针对426名患者的为期3个月的研究中，依托度酸300 mg bid在治疗类风湿性关节炎方面有效，与吡罗昔康20 mg / day的疗效相当。在一项针对1,446名患者的长期研究中，其中60％的患者完成了6个月的治疗，20％的患者完成了3年的治疗，依托度酸500 mg bid的疗效与布洛芬600 mg qid相当在类风湿关节炎患者的临床试验中，依托度酸已与金，d-青霉胺，氯喹，皮质类固醇和甲氨蝶呤联用。

罗丹的适应症和用法

在决定使用依托度拉片之前，请仔细考虑依托度拉片和其他治疗方案的潜在收益和风险。根据患者的治疗目标，在最短的时间内使用最低的有效剂量（请参阅警告）。

Etodolac胶囊和片剂的使用说明：

• 对于急性和长期使用下列症状和体征的管理：
  1.骨关节炎
  2.类风湿关节炎
  
• 用于管理急性疼痛

禁忌症

对依托度酸或依托度酸中其他成分已知超敏反应的患者禁用依托度拉克胶囊和片剂。

服用阿司匹林或其他非甾体抗炎药后出现哮喘，荨麻疹或其他过敏性反应的患者，不应服用依托多拉克胶囊和片剂。在这类患者中已报告了对NSAID的严重，很少致命的过敏样反应（请参阅警告，类过敏反应 和 注意事项，已有的哮喘）。

• 在进行冠状动脉旁路移植术（CABG）的情况下[请参阅警告]

警告事项

心血管效应

心血管血栓事件

几种长达三年的选择性COX-2非选择性NSAID的临床试验表明，发生严重心血管（CV）血栓事件的风险增加，包括心肌梗死（MI）和中风，这可能是致命的。根据现有数据，目前尚不清楚所有NSAID的CV血栓形成事件的风险是否相似。在有或没有已知心血管疾病或心血管疾病危险因素的情况下，使用NSAID所导致的严重CV血栓形成事件相对于基线的相对增加似乎相似。然而，由于基线率增加，患有已知心血管疾病或危险因素的患者发生严重严重心血管血栓事件的绝对发生率更高。一些观察性研究发现，这种严重的CV血栓形成事件的风险增加早在治疗的第一周就开始了。在较高剂量下，最一致地观察到CV血栓形成风险的增加。

为了使接受NSAID治疗的患者发生CV不良事件的潜在风险降至最低，请使用尽可能短的有效剂量。在整个治疗过程中，即使没有先前的CV症状，医师和患者也应对此类事件的发展保持警惕。应告知患者严重CV事件的症状以及发生这些症状时应采取的步骤。

没有一致的证据表明，同时使用阿司匹林可减轻与使用NSAID相关的严重CV血栓形成事件的风险。同时使用阿司匹林和NSAID（例如依托度酸）会增加发生严重胃肠道（GI）事件的风险[请参阅警告]。

冠状动脉搭桥术后的状态手术（CABG）

在CABG手术后的前10至14天，有两项针对COX-2选择性NSAID治疗疼痛的大型对照临床试验，发现心肌梗塞和中风的发生率增加。 NSAIDs在CABG的设置中是禁忌的[见禁忌症]。

MI后患者

在丹麦国家注册局进行的观察研究表明，在MI后期接受NSAID治疗的患者从治疗的第一周开始出现再梗死，与心血管相关的死亡和全因死亡率的风险增加。在同一队列中，NSAID治疗的患者在MI后第一年的死亡发生率为每100人年20例，而非NSAID暴露的患者每100人年12例。尽管在心梗后的第一年后绝对死亡率有所下降，但至少在接下来的四年随访中，NSAID使用者的相对死亡风险增加了。

除非预期收益大于复发性CV血栓形成事件的风险，否则应避免在患有MI的患者中使用依托度酸胶囊和片剂。如果在最近的心梗患者中使用依托度酸胶囊和片剂，请监测患者的心脏缺血迹象。

高血压

NSAID（包括依托度酸胶囊和片剂）可导致新发高血压的发作或先前存在的高血压的恶化，这两种情况均可导致CV事件发生率增加。服用噻嗪类或loop利尿剂的患者在服用非甾体抗炎药时对这些疗法的反应可能受损。高血压患者应谨慎使用NSAID，包括依托度酸胶囊和片剂。在开始非甾体抗炎药治疗期间和整个治疗过程中应密切监测血压（BP）。

心力衰竭和水肿

Coxib和传统的NSAID研究者协作对随机对照试验的荟萃分析表明，与安慰剂治疗的患者相比，COX-2选择性治疗的患者和非选择性NSAID治疗的患者因心力衰竭住院治疗的人数增加了大约两倍。在丹麦国家注册中心对心力衰竭患者进行的一项研究中，使用NSAID会增加发生MI的风险，因心力衰竭住院和死亡的风险。

此外，在一些接受NSAID治疗的患者中观察到了液体retention留和水肿。

依托度酸的使用可能会减弱几种用于治疗这些医学病症的治疗剂（例如利尿剂，ACEI抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂（ARB））的CV效果[请参阅药物相互作用]。

除非预期带来的益处超过使心力衰竭恶化的风险，否则应避免在严重心力衰竭患者中使用依托度酸胶囊和片剂。如果严重心力衰竭患者使用依托度酸胶囊和片剂，请监测患者心力衰竭恶化的迹象。

胃肠道疾病-溃疡，出血和穿孔的风险

NSAID（包括依托度酸胶囊和片剂）可引起严重的胃肠道（GI）不良事件，包括发炎，出血，溃疡和胃穿孔，小肠或大肠穿孔，可能致命。这些严重的不良事件可以在任何时间出现，无论是否出现警告症状，都在接受NSAID治疗的患者中发生。有五分之一的患者在NSAID治疗中发生严重的上消化道不良事件，是有症状的。由NSAID引起的上消化道溃疡，大出血或穿孔发生在大约1％的接受3-6个月治疗的患者中，以及大约2-4％的接受了一年治疗的患者中。这些趋势随着使用时间的延长而持续，增加了在治疗过程中的某个时间发生严重胃肠道事件的可能性。但是，即使是短期治疗也并非没有风险。医生应告知患者严重胃肠道毒性的体征和/或症状，以及如果发生这种情况应采取的步骤。

对于有溃疡病或胃肠道出血病史的患者，应特别谨慎地开具非甾体抗炎药。曾有消化性溃疡病史和/或胃肠道出血史且使用NSAID的患者发生GI出血的风险增加了10倍以上 与没有这些危险因素的患者相比。其他增加了接受NSAID治疗的患者发生GI出血的风险的因素包括同时使用口服皮质类固醇或抗凝剂，NSAID治疗时间更长，吸烟，饮酒，年龄较大以及总体健康状况较差。致命的胃肠道事件的大多数自发报告都发生在老年人或虚弱的患者中，因此，在治疗该人群时应特别注意。

为了使接受NSAID治疗的患者发生胃肠道不良事件的潜在风险降至最低，应在尽可能短的时间内使用最低的有效剂量。在NSAID治疗期间，患者和医师应保持警惕胃肠道溃疡和出血的体征和症状，如果怀疑有严重的胃肠道不良事件，应立即开始进行其他评估和治疗。这应包括终止NSAID直至排除严重的胃肠道不良事件。对于高危患者，应考虑不涉及NSAID的替代疗法。

肾功能

长期给予NSAIDs会导致肾乳头坏死和其他肾损伤。在肾前列腺素在维持肾灌注中具有补偿作用的患者中也已经观察到肾毒性。在这些患者中，非甾体类抗炎药的给药可能导致前列腺素形成的剂量依赖性减少，其次是肾血流的减少，这可能导致明显的肾脏代偿失调。发生此反应的风险较高的患者是那些肾功能受损，心力衰竭，肝功能不全的患者，服用利尿剂和ACE抑制剂的患者以及老年人。停用NSAID治疗后通常会恢复至治疗前状态。

在一项为期两年的慢性研究中，在治疗的雄性大鼠中观察到肾盂过渡上皮增生（频率自发变化），且频率增加。

建议已存在肾脏疾病的患者注意。

晚期肾脏疾病

对照临床研究尚无关于在晚期肾病患者中使用依托度酸胶囊和片剂的信息。因此，不建议在这些患有晚期肾脏疾病的患者中使用依托度酸胶囊和片剂进行治疗。如果必须开始依托度酸胶囊和片剂治疗，建议密切监测患者的肾功能。

过敏反应

与其他非甾体抗炎药一样，类过敏反应可能在患者未事先暴露于依托度酸胶囊和片剂的情况下发生。阿司匹林三联症患者不应服用依托多拉克胶囊和片剂。这种症状复合物通常发生在患有鼻炎或无鼻息肉的哮喘患者中，或在服用阿司匹林或其他NSAID后表现出严重的，潜在的致命性支气管痉挛。在这类患者中已经报告了致命的反应（参见禁忌症和预防措施，一般，已存在的哮喘）。在以下情况下应寻求紧急帮助 发生类过敏反应。

皮肤反应

NSAID（包括依托度酸胶囊和片剂）可引起严重的皮肤不良事件，例如剥脱性皮炎，史蒂文斯-约翰逊综合症（SJS）和中毒表皮坏死症（TEN），这可能是致命的。这些严重事件可能会在没有警告的情况下发生。应告知患者严重皮肤表现的体征和症状，并在首次出现皮疹或任何其他超敏反应迹象时停止使用该药物。

怀孕

在妊娠晚期，应避免与其他非甾体抗炎药（NSAIDs）一样使用孕晚期胶囊和片剂，因为这可能会导致动脉导管过早闭合（请参见注意事项，妊娠，非致畸作用）。 ）。

预防措施

一般

不能期望依托多拉克胶囊和片剂替代皮质类固醇或治疗皮质类固醇功能不全。皮质类固醇激素的突然停用可能导致疾病恶化。长期接受皮质类固醇激素治疗的患者，只有在决定中止皮质类固醇激素治疗的情况下，才应逐渐减少治疗剂量。

依托度酸胶囊和片剂在减少发烧和炎症方面的药理活性可能会削弱这些诊断信号在检测假定的非感染性，疼痛性疾病并发症中的效用。

肝功能

服用非甾体抗炎药（包括依托度酸胶囊和片剂）的患者中，多达15％可能会发生一项或多项肝脏检查的临界升高。这些实验室异常可能会发展，可能保持不变或在继续治疗后可能是短暂的。在NSAIDs的临床试验中，约1％的患者报告ALT或AST明显升高（约为正常上限的三倍或更多倍）。此外，已经报告了罕见的严重肝反应病例，包括黄疸病和致命性暴发性肝炎，肝坏死和肝功能衰竭，其中一些具有致命后果。

有症状和/或体征提示肝功能不全的患者，或发生肝功能异常的患者，应接受依托度酸治疗，以评估是否出现更严重的肝反应。如果出现符合肝脏疾病的临床体征和症状，或出现全身性表现（例如嗜酸性粒细胞增多，皮疹等），应停用依托度酸胶囊和片剂。

血液学影响

有时在接受NSAID（包括依托度酸胶囊和片剂）的患者中会出现贫血。这可能是由于体液retention留，隐匿性或胃肠道失血或由于对红细胞生成作用的描述不完整所致。长期接受NSAIDs治疗的患者（包括依托度酸胶囊和片剂）应检查其血红蛋白或血细胞比容，是否表现出任何贫血迹象或症状。

NSAIDs抑制血小板凝集，并已显示可延长某些患者的出血时间。与阿司匹林不同，它们对血小板功能的影响在数量上较少，持续时间较短且可逆。接受依托度酸胶囊和片剂的患者可能会因血小板功能的改变而受到不利影响，例如患有凝血功能障碍的患者或接受抗凝剂的患者，应予以认真监测。

已有的哮喘

哮喘患者可能患有阿司匹林敏感性哮喘。在对阿司匹林敏感的哮喘患者中使用阿司匹林与严重的支气管痉挛有关，这可能是致命的。由于此类阿司匹林敏感性患者已报道阿司匹林与其他非甾体类抗炎药之间存在交叉反应，包括支气管痉挛，因此不应将依托度酸胶囊和片剂给予具有这种阿司匹林敏感性的患者，所有患者均应谨慎使用既往患有哮喘的患者。

给患者的信息

在开始使用NSAID之前以及在进行中的治疗期间应定期将以下信息告知患者。还应鼓励患者阅读每份处方随附的《 NSAID药物治疗指南》。

1. 心血管血栓事件
   
2. 依托多拉克胶囊和片剂与其他NSAID一样，可引起胃肠道不适，很少会出现严重的胃肠道副作用，例如溃疡和出血，这可能导致住院甚至死亡。尽管严重的胃肠道溃疡和出血可在没有任何警告症状的情况下发生，但患者应警惕溃疡和出血的体征和症状，并在观察到任何指示性体征或症状（包括上腹痛，消化不良，黑便和呕血）时应征询医疗意见。应告知患者此随访的重要性（请参阅警告，胃肠道疾病-溃疡，出血和穿孔的风险）。
   
3. 与其他NSAID一样，依托度酸胶囊和片剂可以引起严重的皮肤副作用，例如剥脱性皮炎，SJS和TEN，这可能导致住院甚至死亡。尽管可能会发生严重的皮肤反应，而无须事先警告，但患者应警惕皮疹和水疱，发烧或其他超敏反应迹象（例如瘙痒）的体征和症状，并在观察任何指示性体征或症状时应寻求医疗建议。如果患者出现任何类型的皮疹，应建议患者立即停药，并尽快与医生联系。
   
4. 心力衰竭和水肿
   
5. 应告知患者肝毒性的警告体征和症状（例如，恶心，疲劳，嗜睡，瘙痒，黄疸，右上腹压痛和“流感样”症状）。如果发生这些情况，应指导患者停止治疗并立即就医。
   
6. 应告知患者类过敏反应的体征（例如呼吸困难，脸部或喉咙肿胀）。如果发生这些情况，应指导患者立即寻求紧急帮助（请参阅警告）。
   
7. 在妊娠晚期，应避免与其他非甾体抗炎药一样，在孕晚期，使用依托度酸胶囊和片剂，因为它们可能导致动脉导管过早闭合。

建议患者注意心血管血栓形成事件的症状，包括胸痛，呼吸急促，无力或言语不清，并立即向医护人员报告任何这些症状[请参阅警告]。

劝告患者注意充血性心力衰竭的症状，包括呼吸急促，无法解释的体重增加或浮肿，如果出现此类症状，请联系其医疗保健提供者[请参阅警告] 。

实验室测试

由于严重的胃肠道溃疡和出血可能会在没有警告症状的情况下发生，因此医生应监测胃肠道出血的体征或症状。长期接受非甾体抗炎药治疗的患者应定期检查其CBC和化学概况，以检查是否有贫血迹象或症状。如果出现贫血迹象，应采取适当措施。如果出现与肝脏或肾脏疾病相一致的临床体征和症状，则出现全身性表现（例如嗜酸性粒细胞增多，皮疹等），或者如果异常肝试验持续或恶化，则应停用依托度酸胶囊和片剂。

药物相互作用

ACE抑制剂

报告表明，NSAIDs可能会降低ACE抑制剂的降压作用。在同时服用NSAIDs和ACE抑制剂的患者中应考虑这种相互作用（请参阅警告）。

抗酸剂

酸药的同时给药对依托度酸胶囊和片剂的吸收程度没有明显影响。但是，抗酸剂可以使峰浓度降低15％至20％，但对峰时间没有可检测的影响。

阿司匹林

当依托度酸胶囊和片剂与阿司匹林一起使用时，尽管游离依托度酸的清除率没有改变，但其蛋白质结合减少了。这种相互作用的临床意义尚不清楚。但是，与其他NSAID一样，一般不建议同时服用依托度酸和阿司匹林，因为这可能增加不良反应。

环孢素，地高辛，甲氨蝶呤

像其他NSAID一样，依托多拉克通过对肾脏前列腺素的作用，可能导致这些药物的消除发生变化，从而导致血清环孢素，地高辛，甲氨蝶呤的水平升高，毒性增加。与环孢霉素有关的肾毒性也​​可能增强。应观察接受依托度酸或其他任何非甾体抗炎药治疗的接受这些药物的患者，特别是那些肾功能改变的患者的这些药物特异性毒性的发展。 NSAID（例如依托度酸）不应在高剂量甲氨蝶呤之前或同时服用。据报道，NSAID可竞争性抑制兔子肾脏切片中甲氨蝶呤的积累。这可能表明它们可以增强甲氨蝶呤的毒性。通常，当将NSAIDs与甲氨蝶呤同时给药时应谨慎。

利尿剂

当与速尿或氢氯噻嗪联用时，依托多拉克没有明显的药代动力学相互作用。尽管如此，临床研究以及上市后的观察结果表明，依托度酸可降低某些患者的呋塞米和噻嗪类利尿钠的作用，并可能导致血压下降。该反应已归因于肾前列腺素合成的抑制。在与NSAIDs并用的治疗期间，应密切观察患者的肾功能不全或衰竭的迹象（请参阅“警告，肾脏效应” ），并确保利尿剂的功效。

格列本脲

与格列本脲一起给药时，依托多拉克没有明显的药代动力学相互作用。

锂

非甾体抗炎药使血浆锂水平升高，肾锂清除率降低。平均最低锂浓度增加15％，肾清除率降低约20％。这些作用归因于NSAID对肾前列腺素合成的抑制。因此，当同时使用非甾体抗炎药和锂时，应仔细观察受试者的锂中毒迹象。如果需要调整NSAID剂量，建议仔细监测锂水平。

苯丁酮

苯丁酮导致依托度酸的游离部分增加（约80％）。尽管尚未进行体内研究以观察依托丁酯的清除是否因并用苯丁氮酮而改变，但不建议同时使用。

苯妥英

与苯妥英一起给药时，依托多拉克没有明显的药代动力学相互作用。

华法林

华法林和非甾体抗炎药对胃肠道出血的作用是协同的，因此两种药物的使用者一起发生严重胃肠道出血的风险均高于单独使用两种药物的风险。短期药代动力学研究表明，同时服用华法令和依托度酸胶囊和片剂可降低华法令的蛋白质结合，但游离华法令的清除率没有变化。通过凝血酶原时间测定，单独服用华法林和与依托度酸胶囊和片剂一起服用的华法林的药效学无显着差异。因此，华法令和依托度酸的伴随治疗不需要调整任何一种药物的剂量。但是，应谨慎行事，因为在同时接受华法林治疗的依托度酸治疗患者中，自发报道凝血酶原时间延长，有或没有出血。因此，建议对此类患者进行密切监视。

药物/实验室测试的相互作用

由于依托度酸的酚类代谢产物的存在，服用依托度酸的患者的尿液会对尿胆红素（尿胆素）产生假阳性反应。诊断试纸法用于检测尿液中的酮体，已导致在一些接受依托度酸治疗的患者中出现假阳性结果。通常，此现象与其他临床上重要的事件无关。没有观察到剂量关系。

依托多拉克治疗与血清尿酸水平的少量降低有关。在临床试验中，治疗4周后接受依托度酸（600至1000 mg /天）的关节炎患者平均观察到1-2 mg / dL的降低。然后这些水平在长达一年的治疗中保持稳定。

致癌，诱变和生育能力受损

在口服或口服剂量分别为15 mg / kg / day（分别为45至89 mg / m 2 ）或更低的小鼠或大鼠分别为期2年或18个月的期间，未观察到依托度酸的致癌作用。乙哚乙酸是不是在与鼠伤寒沙门氏菌和鼠淋巴瘤细胞以及在体内小鼠微核试验进行体外试验诱变性。但是，体外人外周血淋巴细胞测试的数据 与依托阴性对照（2.0％）相比，依托度酸处理的培养物（50至200μg/ mL）中的缺口数量增加（染色单体中未染色的染色区域的3.0至5.3％）;对照组和药物治疗组之间没有发现其他差异。依托多拉克在口服剂量达到16 mg / kg（94 mg / m 2 ）时，在雄性和雌性大鼠中均未显示出生育能力的损害。但是，在8 mg / kg组中受精卵的植入减少。

怀孕

致畸作用

怀孕类别C

在畸形学研究中，发现了肢体发育改变的单独发生，包括大鼠的多指，寡指，综合征和未骨化指骨以及兔的go指和突触。在接近人类临床剂量的剂量水平（2至14 mg / kg /天）观察到这些。但是，在最初或重复研究中这些发现的频率和剂量组分布并未建立明确的药物或剂量反应关系。动物繁殖研究并不总是能预测人类的反应。孕妇尚无充分且对照良好的研究。仅在潜在的益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在妊娠中使用依托度酸胶囊和片剂。

非致畸作用

仅在潜在益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在怀孕期间使用依托度酸胶囊和片剂。由于非甾体类抗炎药对胎儿心血管系统（动脉导管闭合）的已知作用，应避免在怀孕期间（尤其是在妊娠晚期）使用。

人工与分娩

在使用NSAID进行的大鼠研究中，与其他已知抑制前列腺素合成的药物一样，难产发生率增加，分娩延迟和幼崽存活期降低。 The effects of etodolac capsules and tablets on labor and delivery in pregnant women are unknown.

护理母亲

Trace amounts of some NSAIDs have been reported in human milk. It is not known whether etodalac is excreted in human milk. Because many drugs are excreted in human milk and because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants from etodolac capsules and tablets, a decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue the drug taking into account the importance of the drug to the mother.

儿科用

Safety and effectiveness in pediatric patients below the age of 18 have not been established.

老人用

As with any NSAID, caution should be exercised in treating the elderly (65 years and older) and when increasing the dose (see WARNINGS ).

In etodolac capsules and tablets clinical studies, no overall differences in safety or effectiveness were observed between these patients and younger patients. In pharmacokinetic studies, age was shown not to have any effect on etodolac half-life or protein binding, and there was no change in expected drug accumulation. Therefore, no dosage adjustment is generally necessary in the elderly on the basis of pharmacokinetics (see CLINICAL PHARMACOLOGY, Special Populations ).

Elderly patients may be more sensitive to the antiprostaglandin effects of NSAIDs (on the gastrointestinal tract and kidneys) than younger patients (see WARNINGS ). In particular, elderly or debilitated patients who receive NSAID therapy seem to tolerate gastrointestinal ulceration or bleeding less well than other individuals, and most spontaneous reports of fatal GI events are in this population.

Etodolac is eliminated primarily by the kidney. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function, care should be taken in dose selection, and it may be useful to monitor renal function (see WARNINGS, Renal Effects ).

不良反应

In patients taking etodolac capsules and tablets or other NSAIDs, the most frequently reported adverse experiences occurring in approximately 1-10% of patients are:

Gastrointestinal experiences including: abdominal pain, constipation, diarrhea, dyspepsia, flatulence, gross bleeding/perforation, heartburn, nausea, GI ulcers (gastric/duodenal), vomiting.

Other events including: abnormal renal function, anemia, dizziness, edema, elevated liver enzymes, headaches, increased bleeding time, pruritis, rashes, tinnitus.

Adverse-reaction information for etodolac was derived from 2,629 arthritic patients treated with etodolac capsules and tablets in double-blind and open-label clinical trials of 4 to 320 weeks in duration and worldwide postmarketing surveillance studies. In clinical trials, most adverse reactions were mild and transient. The discontinuation rate in controlled clinical trials, because of adverse events, was up to 10% for patients treated with etodolac.

New patient complaints (with an incidence greater than or equal to 1%) are listed below by body system. The incidences were determined from clinical trials involving 465 patients with osteoarthritis treated with 300 to 500 mg of etodolac bid (ie, 600 to 1000 mg/day).

Incidence Greater Than Or Equal To 1% - Probably Causally Related

Body as a whole - Chills and fever.

Digestive system - Dyspepsia (10%), abdominal pain 1 , diarrhea 1 , flatulence 1 , nausea 1 , abdominal distension, epigastric pain, abnormal stools, constipation, gastritis, melena, vomiting.

Nervous system - Asthenia/malaise 1 , dizziness 1 , depression, nervousness, fatigue.

Skin and appendages - Pruritus, rash.

Special senses - Blurred vision, tinnitus.

Urogenital system - Dysuria, urinary frequency.

Musculoskeletal—Arthralgia.

________________________________

1个 Drug-related patient complaints occurring in 3 to 9% of patients treated with etodolac. Drug-related patient complaints occurring in fewer than 3%, but more than 1%, are unmarked.

Incidence Less Than 1% - Probably Causally Related

(Adverse reactions reported only in worldwide postmarketing experience, not seen in clinical trials, are considered rarer and are italicized.)

Body as a whole - Allergic reaction, anaphylactic/ anaphylactoid reactions (including shock).

Cardiovascular system - Hypertension, congestive heart failure, flushing, palpitations, syncope, vasculitis (including necrotizing and allergic).

Digestive system - Thirst, dry mouth, ulcerative stomatitis, anorexia, eructation, elevated liver enzymes, cholestatic hepatitis, hepatitis, cholestatic jaundice, duodenitis , jaundice, hepatic failure, liver necrosis, peptic ulcer with or without bleeding and/or perforation, intestinal ulceration, pancreatitis.

Hemic and lymphatic system - Ecchymosis, anemia, thrombocytopenia, bleeding time increased, agranulocytosis , hemolytic anemia, aplastic anemia, leukopenia , neutropenia , pancytopenia .

Metabolic and nutritional - Edema, serum creatinine increase, hyperglycemia in previously controlled diabetic patients.

Nervous system - Insomnia, somnolence.

Respiratory system - Asthma, pulmonary infiltration with eosinophilia .

Skin and appendages - Angioedema, sweating, urticaria, exfoliative dermatitis, vesiculobullous rash, cutaneous vasculitis with purpura , Stevens-Johnson Syndrome, toxic epidermal necrolysis , leukocytoclastic vasculitis , hyperpigmentation , erythema multiforme .

Special senses - Photophobia, transient visual disturbances.

Urogenital system - Elevated BUN, renal failure, renal insufficiency, renal papillary necrosis.

Incidence Less Than 1% - Causal Relationship Unknown

(Medical events occurring under circumstances where causal relationship to etodolac is uncertain. These reactions are listed as alerting information for physicians.)

Body as a whole - Infection, headache.

Cardiovascular system - Arrhythmias, myocardial infarction, cerebrovascular accident.

Digestive system - Esophagitis with or without stricture or cardiospasm, colitis, GI discomfort, burning sensation, blood in stools, gastralgia, upper abdominal discomfort.

Metabolic and nutritional - Change in weight.

Nervous system - Paresthesia, confusion, irritability.

Respiratory system - Bronchitis, bronchospasm, dyspnea, pharyngitis, rhinitis, sinusitis.

Skin and appendages - Alopecia, maculopapular rash, photosensitivity, skin peeling.

Special senses - Conjunctivitis, deafness, taste perversion, loss of taste.

Urogenital system - Cystitis, hematuria, leukorrhea, renal calculus, interstitial nephritis, uterine bleeding irregularities, renal impairment.

Musculoskeletal—Muscle pain.

Additional Adverse Reactions Reported with NSAIDs

Body as a whole - Sepsis, death

Cardiovascular system – Tachycardia

Digestive system - Gastric ulcers, gastritis, gastrointestinal bleeding, glossitis, hematemesis

Hemic and lymphatic system – Lymphadenopathy

Nervous system - Anxiety, dream abnormalities, convulsions, coma, hallucinations, meningitis, tremors, vertigo

Respiratory system - Respiratory depression, pneumonia

Urogenital system - Oliguria/polyuria, proteinuria

过量

急性非甾体抗炎药过量后的症状通常限于嗜睡，嗜睡，恶心，呕吐和上腹痛，通常在支持治疗下可逆。 Gastrointestinal bleeding can occur and coma has occurred following massive ibuprofen or mefenamic-acid overdose. Hypertension, acute renal failure, and respiratory depression may occur but are rare. Anaphylactoid reactions have been reported with therapeutic ingestion of NSAIDs, and may occur following overdose. NSAID用药过量后，应通过对症和支持治疗对患者进行治疗。

没有具体的解毒剂。 Emesis and/or activated charcoal (60 to 100 g in adults, 1 to 2 g/kg in children) and/or osmotic cathartic may be indicated in patients seen within 4 hours of ingestion with symptoms or following a large overdose (5 to 10 times the usual dose). Forced diuresis, alkalinization of the urine, hemodialysis, or hemoperfusion would probably not be useful due to etodolac's high protein binding.

Lodine Dosage and Administration

Carefully consider the potential benefits and risks of etodolac capsules and tablets and other treatment options before deciding to use etodolac capsules and tablets. Use the lowest effective dose for the shortest duration consistent with individual patient treatment goals (see WARNINGS ).

After observing the response to initial therapy with etodolac capsules and tablets, the dose and frequency should be adjusted to suit an individual patient's needs.

Dosage adjustment of etodolac capsules and tablets is generally not required in patients with mild to moderate renal impairment. Etodolac should be used with caution in such patients, because, as with other NSAIDs, it may further decrease renal function in some patients with impaired renal function (see WARNINGS, Renal Effects ）。

Analgesia

The recommended total daily dose of etodolac for acute pain is up to 1000 mg, given as 200-400 mg every 6 to 8 hours. Doses of etodolac greater than 1000 mg/day have not been adequately evaluated in well-controlled trials.

Osteoarthritis and Rheumatoid Arthritis

The recommended starting dose of etodolac for the management of the signs and symptoms of osteoarthritis or rheumatoid arthritis is: 300 mg bid, tid, or 400 mg bid, or 500 mg bid A lower dose of 600 mg/day may suffice for long-term administration. Physicians should be aware that doses above 1000 mg/day have not been adequately evaluated in well-controlled clinical trials.

In chronic conditions, a therapeutic response to therapy with etodolac is sometimes seen within one week of therapy, but most often is observed by two weeks. After a satisfactory response has been achieved, the patient's dose should be reviewed and adjusted as required.

How is Lodine Supplied

Lodine Tablets, USP

400 mg tablets (peach, oval shaped, film coated tablet engraved with "T88" on one side and other side plain)

-in bottles of 30, NDC 69036-503-30

Store at 20°-25°C (68°-77°F) [see USP Controlled Room Temperature]. Store tablets in original container until ready to use. Dispense in light-resistant container.

Medication Guide for Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs (NSAIDs)

What is the most important information I should know about medicines called Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs (NSAIDs)?

NSAIDs can cause serious side effects, including:

• Increased risk of a heart attack or stroke that can lead to death. This risk may happen early in treatment and may increase:
  ○ with increasing doses of NSAIDs
  ○ with longer use of NSAIDs

Do not take NSAIDs right before or after a heart surgery called a "coronary artery bypass graft (CABG)."

Avoid taking NSAIDs after a recent heart attack, unless your healthcare provider tells you to.

You may have an increased risk of another heart attack if you take NSAIDs after a recent heart attack.

• Increased risk of bleeding, ulcers, and tears (perforation) of the esophagus (tube leading from the mouth to the stomach), stomach and intestines:
  ○ anytime during use
  ○ without warning symptoms
  ○ that may cause death

The risk of getting an ulcer or bleeding increases with:

• past history of stomach ulcers, or stomach or intestinal bleeding with use of NSAIDs
  
• taking medicines called "corticosteroids", "anticoagulants", "SSRIs", or "SNRIs"
  
• increasing doses of NSAIDs
  
• longer use of NSAIDs
  
• 抽烟
  
• 饮酒
  
• 年龄较大
  
• poor health
  
• advanced liver disease
  
• bleeding problems

NSAIDs should only be used:

• 完全按照规定
  
• 以可能的最低剂量进行治疗
  
• 在最短的时间内

What are NSAIDs?

NSAIDs are used to treat pain and redness, swelling, and heat (inflammation) from medical conditions such as different types of arthritis, menstrual cramps, and other types of short-term pain.

Who should not take NSAIDs?

Do not take NSAIDs:

• if you have had an asthma attack, hives, or other allergic reaction with aspirin or any other NSAIDs.
  
• right before or after heart bypass surgery.

Before taking NSAIDs, tell your healthcare provider about all of your medical conditions, including if you:

• 有肝脏或肾脏问题
  
• have high blood pressure
  
• have asthma
  
• 正在怀孕或打算怀孕。 Talk to your healthcare provider if you are considering taking NSAIDs during pregnancy. You should not take NSAIDs after 29 weeks of pregnancy .
  
• are breastfeeding or plan to breast feed

Tell your healthcare provider about all of the medicines you take, including prescription or over-the-counter medicines, vitamins or herbal supplements . NSAIDs and some other medicines can interact with each other and cause serious side effects. Do not start taking any new medicine without talking to your healthcare provider first.

What are the possible side effects of NSAIDs?

NSAIDs can cause serious side effects, including:

See "What is the most important information I should know about medicines called Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs (NSAIDs)?

• new or worse high blood pressure
  
• 心脏衰竭
  
• liver problems including liver failure
  
• kidney problems including kidney failure
  
• 低血红细胞（贫血）
  
• life-threatening skin reactions
  
• life-threatening allergic reactions
  
• Other side effects of NSAIDs include: stomach pain, constipation, diarrhea, gas, heartburn, nausea, vomiting, and dizziness

Get emergency help right away if you get any of the following symptoms:

• shortness of breath or trouble breathing
  
• 言语不清
  
• 胸痛
  
• swelling of the face or throat
  
• weakness in one part or side of your body

Stop taking your NSAID and call your healthcare provider right away if you get any of the following symptoms:

• 恶心
  
• vomit blood
  
• more tired or weaker than usual
  
• there is blood in your bowel movement or it is black and sticky like tar
  
• dia