Lokelma的适应症和用法

Lokelma适用于成人高钾血症的治疗。

使用限制

由于Lokelma的起效延迟，因此不应用作危及生命的高钾血症的紧急治疗方法[参见临床药理学（12.2）和临床研究（14） ] 。

Lokelma剂量和给药

推荐剂量

对于高钾血症的初始治疗，Lokelma的建议剂量为每天10次，每天3次，持续48小时。口服Lokelma作为水的悬浮液[见剂量和用法（2.3） ] 。

对于继续治疗，建议剂量为每天一次10克。监测血清钾并根据血清钾水平和所需目标范围调整Lokelma的剂量。在维持治疗期间，应根据血清钾水平在1周或更长时间内以5 g的增量进行滴定。降低Lokelma的剂量，或者如果血清钾低于所需的目标范围，则停止使用。推荐的维持剂量范围是每隔一天5克至每天15克。

慢性血液透析患者的剂量调整

对于进行慢性血液透析的患者，仅在非透析日使用Lokelma。

在非透析日，建议的起始剂量为每天5 g。对于血钾大于6.5 mEq / L的患者，在非透析日考虑每天一次10 g的起始剂量。长时间的透析间隔和所需目标范围后，监测血清钾并根据透析前血清钾值调整Lokelma剂量。

在开始期间和调整剂量后，一周后评估血清钾。在非透析日，推荐的维持剂量范围是每天5 g至15 g。

在以下情况下，中断或减少Lokelma的剂量：

•

血清钾低于基于长间期的时间间隔，或之后透析前值的目标范围内，

•

患者临床开发低钾血症显著

重组与行政

通常，其他口服药物应在Lokelma之前至少2小时或之后2小时使用[请参阅药物相互作用（7） ] 。

指示患者将小包的全部内容物倒入装有约3汤匙水或更多（如果需要）的水杯中。搅拌均匀并立即饮用。如果水杯中残留粉末，请加水搅拌并立即饮用。重复直到没有剩余粉末以确保服用全部剂量。

剂型和优势

对于口服混悬液：5克或10克白色粉末在衬箔的包装中。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

运动障碍患者的胃肠道不良事件

避免对患有严重便秘，肠梗阻或肠梗阻的患者使用Lokelma，包括术后肠蠕动异常异常，因为Lokelma尚未在患有此类疾病的患者中进行过研究，可能无效并且可能使胃肠道疾病恶化。

浮肿

Lokelma的每5克剂量含有约400毫克的钠，但患者的吸收程度尚不清楚。在Lokelma的不进行透析的患者的临床试验中，观察到水肿，严重程度一般为轻度至中度，在每天一次15 g的患者中更常见。监测是否有水肿迹象，尤其是在应限制钠摄入量或容易出现液体超负荷（例如心力衰竭或肾脏疾病）的患者中。建议患者酌情调整饮食中的钠。根据需要增加利尿剂的剂量[见不良反应（6） ] 。

在Lokelma的慢性血液透析患者的临床试验中，大多数患者在非透析日每天接受5至10 g剂量的治疗，透析间体重增加相对于基线的平均变化没有差异（ Lokelma和安慰剂组之间的液体滞留）。

血液透析患者的低钾血症

接受血液透析的患者可能容易患上急性疾病，从而可能增加Lokelma发生低钾血症的风险（例如，与口服摄入量减少，腹泻有关的疾病）。考虑在这些设置中根据钾水平调整Lokelma剂量。

不良反应

标签上其他地方详细讨论了以下不良反应：

•

水肿[参见警告和注意事项（5.2） ] 。

临床研究经验

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

未接受高钾血症透析的患者的安全性和有效性临床试验中，Lokelma的总暴露量为1,760例，其中652例暴露于Lokelma的时间至少为6个月，而507例暴露的时间至少为一年。

安慰剂对照试验中的人群（n = 1,009）包括22至96岁的患者，女性（n = 454），白种人（n = 859）和黑人（n = 130）。患者患有高钾血症，并伴有慢性肾脏疾病，心力衰竭和糖尿病等合并症。

在安慰剂对照试验中，未经透析的患者每天接受一次Lokelma剂量长达28天的治疗，据报道有4.4％的患者接受5 g水肿，5.9％的患者接受10 g水肿和16.1％的接受水肿的水肿。接受15 g Lokelma的患者相比，接受安慰剂的患者为2.4％。在长期的非对照试验中，大多数患者每天服药剂量<15 g，据报道有8％至11％的患者出现水肿的不良反应（水肿，全身性水肿和周围性水肿）。

实验室异常

在不进行透析的患者的临床试验中，接受Lokelma治疗的患者中有4.1％发生了低钾血症，血清钾值低于3.5 mEq / L，可通过减少剂量或停用Lokelma来解决。在Lokelma进行慢性血液透析患者的一项临床试验中，Lokelma和安慰剂组中有5％的患者发生了透析前低钾血症（血清钾<3.5 mEq / L）。 Lokelma组和安慰剂组分别有3％和1％的患者血清钾<3.0 mEq / L。

药物相互作用

Lokelma可以暂时增加胃酸碱度。结果，Lokelma可以改变共同给药的药物的吸收，这些药物表现出pH依赖性溶解度，当接近Lokelma给药时间服用时，有可能导致这些药物的功效或安全性改变。通常，其他口服药物应在Lokelma之前至少2小时或之后2小时服用[参见剂量和用法（2.3）和临床药理学（12.3） ] 。预计Lokelma不会影响不显示pH依赖性溶解度的药物的全身暴露，因此，如果已确定伴随药物不显示pH依赖性溶解度，则无需间隔。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

口服给药后，Lokelma不会被全身吸收，预计母体使用不会导致胎儿接触该药物。

哺乳期

风险摘要

Lokelma口服后不会全身吸收，预计母乳喂养不会导致儿童接触Lokelma。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

Lokelma临床研究的受试者总数中，年龄在65岁及以上的占58％，而年龄在75岁及以上的占25％。在这些患者和年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。

Lokelma说明

Lokelma是口服混悬液的粉末。 Lokelma中的活性成分是钾硅酸盐环硅酸钠锆。环硅酸锆钠是一种不吸收的硅酸锆，优先将钾交换为氢和钠。 Lokelma是一种自由流动，无味，不溶的白色粉末，用于口服混悬液。它的平均粒径为20 µm，并且直径不超过3 µm的颗粒不超过3％。每5克环硅酸钠锆含有400毫克钠。

的钠锆环硅酸盐的化学式为Na 1.5〜H〜0.5 ZrSi 3 O 9•2-3H 2 O.

图1：环硅酸钠锆的晶体结构

Lokelma-临床药理学

作用机理

Lokelma（环硅酸锆钠）是一种不被吸收的硅酸锆，它优先捕获钾，以换取氢和钠。在体外，即使在存在其他阳离子（例如钙和镁）的情况下，Lokelma对钾离子也具有高亲和力。 Lokelma通过结合胃肠道内腔中的钾来增加粪便中的钾排泄。钾的结合降低了胃肠道内腔中游离钾的浓度，从而降低了血清钾水平。

药效学

在一项针对健康成人受试者的研究中，每天服用5 g或10 g的洛克玛，持续4天，导致粪便钾排泄量呈剂量依赖性增加。还观察到尿钾排泄和血清钾相应的剂量依赖性降低。

Lokelma每天3次，每天48次，长达48小时的高钾血症患者在开始治疗后1小时观察到血清钾水平降低；在48小时的治疗期内，血清钾浓度持续下降[见临床研究（14.2） ] 。在不继续接受Lokelma治疗的患者中，钾水平升高。起始血钾水平较高或接受更高剂量的患者血钾降低幅度更大。

Lokelma引起血清碳酸氢盐浓度的少量剂量依赖性增加（每天5 g一次1.1 mmol / L，每天10 g一次2.3 mmol / L和每天15 g 2.6 mmol / L一次）（平均增加0.6）安慰剂治疗的患者为mmol / L）。这一发现的临床意义尚不清楚。

药代动力学

Lokelma是一种无机不溶性化合物，不经过酶促代谢。在一项针对高钾血症患者的临床研究中，尿液和血液中的锆浓度被测量，治疗和未治疗的患者中锆的浓度相似（即，无法检测到或在测定的定量下限附近）。对大鼠进行的体内质量平衡研究表明，Lokelma在粪便中恢复，没有全身吸收的迹象。

测试了三十六（36）种药物以确定与Lokelma的潜在相互作用。

测试的十六（16）种药物未显示与Lokelma（allopurinol，阿哌沙班，阿司匹林，卡托普利，环孢素，地高辛，乙炔雌二醇，赖诺普利，镁，二甲双胍，苯妥英钠，泼尼松，普萘洛尔，奎那普利，螺旋内酯）的体外相互作用。

随后在健康志愿者体内测试了20种表现出体外相互作用的药物中的九种（9）。与Lokelma并用时，氯沙坦，格列吡嗪和左甲状腺素没有显示任何变化。但是，与Lokelma并用时，弱酸（如速尿和阿托伐他汀）的全身暴露量增加，而弱碱（如达比加群）的全身暴露量减少，如图2所示。这些变化与假设相符。 Lokelma通过提高胃部pH值来影响溶解度依赖于pH值的并用药物的全身暴露[见药物相互作用（7） ] 。

图2：Lokelma对其他口服药物药代动力学暴露的影响

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

以下对环硅酸锆锆钠的致突变性测试为阴性：（1）Ames（鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌）测试； （2）中国仓鼠卵巢（CHO）细胞的染色体畸变分析； （3）体内大鼠微核测定。鉴于在狗的慢性毒性研究中，环硅酸锆没有遗传毒性，不会从胃肠道吸收，并且不会引起局部胃肠道改变，因此没有必要在动物中进行致癌性研究以评估环硅酸锆钠的致癌性。

已经评估了雄性和雌性大鼠的生育能力，剂量最高为每天58克的人当量剂量（HED）（最大可行剂量），没有不良影响。

临床研究

研究1

Lokelma在降低高钾血症（5至6.5 mEq / L，平均钾5.3 mEq / L）的两部分，双盲，随机，安慰剂对照的临床试验（NCT01737697）中证明了降低血钾的有效性，研究1。

在试验的第一阶段（急性阶段），将753名患者随机分配接受四剂Lokelma（1.25、2.5、5或10 g）或安慰剂中的一种，并在开始的48小时内每天三餐。

患者的平均年龄为66岁，男性患者中59％，白种人为86％。在基线时，大约60％的患者患有慢性肾脏疾病，10％的患者患有心力衰竭，62％的患者患有糖尿病，67％的患者接受肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）抑制剂治疗。

急性期的主要终点是研究药物治疗的最初48小时内血清钾水平的指数变化率差异，比较了安慰剂治疗的患者和Lokelma治疗的患者。该研究达到了其主要终点，表明与安慰剂组相比，2.5、5和10 g（每天3次）剂量组的血清钾水平降低更大（ p <0.001）。如表1所示，钾的基线变化是次要终点，Lokelma显示剂量钾以2.5、5和10 g呈剂量依赖性降低。在接受10 g TID的患者中，48小时的平均血清钾减少量为-0.7 mEq / L。起始钾水平较高的患者对Lokelma的反应更大。 Lokelma可有效降低慢性肾脏病，心力衰竭，糖尿病和接受RAAS抑制剂治疗的患者的钾水平。

在急性期接受Lokelma后，钾水平达到3.5至5 mEq / L的患者被重新随机分配，接受每日一次安慰剂或1.25、2.5、5或10 g每日一次Lokelma，共12天，并加早餐。

维持阶段的主要终点是比较接受Lokelma的患者和接受安慰剂的患者在12天的治疗间隔内血清钾水平的指数变化率差异。与各自的安慰剂组相比，该研究在5和10 g剂量时达到了主要功效终点（ p <0.01和p <0.001）。

研究2

Lokelma的疗效在一项分为两部分的试验中得到了证实，该试验具有开放标签的急性期和为期一个月的随机，双盲，安慰剂对照的戒断期（研究2； NCT02088073）。

在研究2的开放标签急性期中，258名高钾血症患者（基线平均5.6 mEq / L，范围5.1至7.4 mEq / L）接受10 g的Lokelma，每天三餐，共48小时。如图3左侧所示，在急性期用Lokelma治疗期间，平均血清钾水平从5.6降至4.5 mEq / L。

在研究的急性期之后，出现了一个双盲的随机戒断阶段，在该阶段，钾水平达到3.5至5 mEq / L的患者被随机分配到Lokelma的三剂之一，每天一次，连续28天，或者安慰剂早饭之前。在急性期入组的患者中，有92％的钾水平达到了该范围，并被纳入了试验的第二阶段。

随机停药阶段的主要终点是比较Lokelma治疗组和安慰剂治疗组患者从第8天到第29天的平均血清钾值。每日一次Lokelma的所有三种剂量（5、10和15 g）均维持平均钾水平低于安慰剂水平（5、10和15 g剂量组的平均血清钾分别为4.8、4.5和4.4 mEq / L，与5.1毫当量/升在安慰剂组中，p为≤0.001所有剂量，图3，右）。 Lokelma组的平均血清钾水平在正常范围内（3.5至5 mEq / L），而安慰剂组的分别为5、10和15 g，分别为80％，90％和94％，对比安慰剂的46％）。

图3：研究2-急性和随机戒断阶段的平均血清钾水平

意向治疗人群包括在第8天或之后接受至少一项有效血清钾测定的受试者

十一个月延期研究

完成28天随机退出治疗阶段的患者可以选择在早餐之前在开放标签延长阶段继续用Lokelma治疗长达11个月（n = 123； NCT02107092）。图4显示在持续治疗期间维持了对血清钾的治疗效果。

图4：研究2的11个月开放标签扩展期-血清平均钾（mEq / L）

研究3

在一项开放性12个月研究中对751名高钾血症患者（NCT02163499）评估了Lokelma。这项研究中的平均基线钾水平为5.6 mEq / L。 Lokelma的急性期治疗每天10次，每天3次，在72小时内达到正常血钾（3.5-5.0 mEq / L）（n = 746; 99％）的患者进入维持期。为了维持治疗，Lokelma的初始剂量为每天5 g，并根据血清钾水平调整为每隔一天最少5 g，每天最多15 g。在继续治疗期间维持了对血清钾的治疗效果。

研究4

在一项196例持续性透析前高钾血症（平均基线钾5.8 mEq /）的慢性血液透析患者（平均年龄58岁，范围20至86岁）中，研究了Lokelma降低血清钾的有效性。 L）在非透析日每天随机接受Lokelma 5 g或安慰剂的患者（NCT03303521）。在剂量调整期间（初始4周），基于长时间的透析间隔后的透析前血清钾测量，每周以5 g的增量每周调整一次剂量，直至每天一次15 g，以达到透析前血清钾水平在4.0-5.0 mEq / L之间。在随后的4周评估期内，始终维持在剂量调整期结束时达到的剂量。

试验的主要终点是应答者的比例，定义为在长时间的透析间隔后，至少有四分之三的透析治疗中透析前血清钾水平维持在4.0至5.0 mEq / L之间的患者在评估期间接受抢救治疗。与安慰剂相比，Lokelma组的患者有反应的比例更高（分别为41％和1％； p <0.001）。在继续治疗期间，维持了对平均透析前血清钾水平的治疗效果。研究期间平均透析前血清钾水平如图5所示。

图5：慢性血液透析患者随时间推移的平均透析前血清钾水平

F / U-随访期

显示的误差线对应于95％置信区间。

n =特定访视时无钾测量值的患者人数。

供应/存储和处理方式

口服混悬液的Lokelma（环硅酸钠锆）以白色粉末的形式提供在衬箔的包装中，如下所示：

储存和处理

将Lokelma存放在15°C-30°C（59°F-86°F）下。

病人咨询信息

加药

指导患者如何重建Lokelma进行给药。告知患者有必要喝全剂量[见剂量和用法（2.3） ] 。

指示患有急性疾病（例如，减少食物或液体的口服摄入，腹泻）的透析患者联系医疗保健提供者。 Lokelma的剂量可能需要调整。 [请参阅警告和注意事项（5.3） ] 。

药物相互作用

建议正在服用其他口服药物的患者至少在2小时之前（之前或之后）分开服用Lokelma [见药物相互作用（7） ] 。

饮食

建议患者酌情调整饮食中的钠[见警告和注意事项（5.2） ] 。

美国专利号：6332985，8808750，8877255，8802152，9592253

©阿斯利康2020

制造商：阿斯利康制药LP，威尔明顿，德国19850

包装/标签主显示屏– 5克

NDC 0310-1105-30包含30个数据包

Lokelma®

（环硅酸钠锆）

口服混悬液

每包5克

仅接收

阿斯利康

包装/标签主显示屏– 10克

NDC 0310-1110-30包含30个数据包

Lokelma®

（环硅酸钠锆）

口服混悬液

每包10克

仅接收

阿斯利康