仅限于阴道内使用

不适用于眼科，皮肤或口腔使用

MetroGel阴道说明

METROGEL-VAGINAL是合成抗菌剂甲硝唑USP的阴道内剂型，浓度为0.75％。甲硝唑是咪唑类抗菌剂的成员，在治疗上被分类为抗原生动物和抗菌剂。化学上，甲硝唑是2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇。它的化学式为C 6 H 9 N 3 O 3 ，分子量为171.16，具有以下结构：

METROGEL-VAGINAL是一种凝胶状的纯净水溶液，其中含有甲硝唑的浓度为7.5 mg / g（0.75％）。该凝胶在pH 4.0下配制。该凝胶还包含卡波姆934P，乙二胺四乙酸二钠，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，丙二醇和氢氧化钠。

每个装满5克阴道凝胶的涂抹器都含有约37.5 mg甲硝唑。

MetroGel阴道-临床药理学

普通科目：

在对12名正常受试者单次阴道内5克剂量的甲硝唑阴道凝胶（相当于37.5 mg甲硝唑）后，据报道平均最大血清甲硝唑浓度为237 ng / mL（范围：152至368 ng / mL）。这大约是同一受试者口服500毫克甲硝唑的平均最大血清甲硝唑浓度的2％（平均C max = 12,785 ng / mL，范围：10,013至17,400 ng / mL）。这些峰值浓度在甲硝唑阴道凝胶给药后6至12小时和口服甲硝唑给药后1至3小时获得。

当以单次阴道内5克剂量的甲硝唑阴道凝胶（相当于37.5 mg甲硝唑）给药时，甲硝唑的暴露程度[曲线下面积（AUC）]约为口服500克AUC的4％毫克剂量的甲硝唑（分别为4977 ng-hr / mL和约125,000 ng-hr / mL）。

剂量调整后的AUC的比较表明，以毫克与毫克的比较为基础，阴道给药甲硝唑的吸收量约为当量口服剂量的一半。

细菌性阴道病患者：

在对4例细菌性阴道病患者进行单次和多次5克甲硝唑阴道凝胶剂量治疗后，第1天的平均最大血清甲硝唑浓度为214 ng / mL，第5天为294 ng / mL（范围：228至349 ng / mL）被报道。据报道，口服剂量为400至500 mg BID的稳态甲硝唑血清浓度范围为6,000至20,000 ng / mL。

微生物学：

甲硝唑对厌氧菌作用的细胞内靶标在很大程度上是未知的。代谢活性厌氧菌会降低甲硝唑的5-硝基基团，研究表明该还原形式的药物与细菌DNA相互作用。然而，尚不清楚单独与DNA的相互作用是否是甲硝唑对厌氧生物杀菌作用的重要组成部分。

常规不进行细菌培养和敏感性测试来确定细菌性阴道病的诊断。 （请参阅指示和用法。）

尚未对潜在的细菌性阴道病病原体，阴道加德纳菌， Mobiluncus spp。和人支原体进行药敏试验的标准方法。尽管如此，甲硝唑是一种对下列细菌的大多数菌株具有体外活性的抗菌剂，这些菌株据报道与细菌性阴道病有关：

拟杆菌属
阴道加德纳菌
Mobiluncus spp。
消化链球菌

MetroGel阴道的适应症和用法

METROGEL-VAGINAL可用于治疗细菌性阴道病（以前称为嗜血杆菌性阴道炎，加德纳菌性阴道炎，非特异性阴道炎，棒状杆菌性阴道炎或厌氧性阴道病）。

注意：出于此适应症的目的，临床上细菌性阴道病的诊断通常是通过存在均匀的白带而定义的，该白带是（a）pH值大于4.5，（b）与白带混合时散发出“鱼腥”的胺味。 10％的KOH溶液，以及（c）在显微镜检查中包含线索细胞。革兰氏染色结果与细菌性阴道病的诊断相符，包括：（a）乳酸杆菌形态显着减少或不存在；（b）加德纳菌形态型占优势；（c）白细胞很少或很少。

应排除通常与外阴阴道炎有关的其他病原体，例如阴道毛滴虫，沙眼衣原体，淋病奈瑟氏球菌，白色念珠菌和单纯疱疹病毒。

禁忌症

在对甲硝唑，对羟基苯甲酸酯，该制剂的其他成分或其他硝基咪唑衍生物有过敏史的患者中，禁忌使用METROGEL-VAGINAL。

警告事项

惊厥性癫痫和周围神经病变：

口服或静脉注射甲硝唑治疗的患者有惊厥性癫痫发作和周围神经病变，后者主要表现为肢体麻木或感觉异常。异常神经系统症状的出现要求迅速停用甲硝唑阴道凝胶疗法。中枢神经系统疾病患者应谨慎服用甲硝唑阴道凝胶。

精神病反应：

据报道，同时使用口服甲硝唑和双硫仑的酒精中毒患者会出现精神病反应。最近两周内服用双硫仑的患者不应服用甲硝唑阴道凝胶。

预防措施

与500 mg口服甲硝唑剂量相比，甲硝唑-阴道静脉滴定法可使甲硝唑的最高血清水平和全身暴露（AUC）降至最低。尽管这些较低的暴露水平不太可能产生口服甲硝唑所见的常见反应，但目前尚不能排除这些反应和其他反应的可能性。没有直接比较口服甲硝唑和阴道甲硝唑的对照试验数据。

一般：

患有严重肝病的患者会缓慢代谢甲硝唑。这导致甲硝唑及其代谢产物在血浆中积聚。因此，对于此类患者，应谨慎服用甲硝唑阴道凝胶。

在使用甲硝唑阴道凝胶治疗期间，已知或先前无法识别的阴道念珠菌病可能会出现更明显的症状。接受METROGEL-VAGINAL治疗的患者中，约有6-10％在治疗期间或治疗后立即出现有症状的念珠菌性阴道炎。

口服甲硝唑已报道了对酒精类双硫仑样反应，因此不能排除甲硝唑阴道凝胶疗法发生这种反应的可能性。

METROGEL-VAGINAL所含成分可能引起眼睛灼伤和刺激。万一意外接触眼睛，请用大量的冷自来水冲洗眼睛。

给患者的信息：

在用甲硝唑阴道凝胶治疗时，应警告患者饮酒。尽管METROGEL-VAGINAL的血药浓度明显低于通常剂量的口服甲硝唑，但不能排除可能与酒精发生的相互作用。

在使用该产品治疗期间，应指示患者不要进行阴道性交。

药物相互作用：

据报道，口服甲硝唑可增强华法林和其他香豆素类抗凝剂的抗凝作用，从而延长凝血酶原时间。当使用这种抗凝治疗的患者处方甲硝唑阴道凝胶时，应考虑这种可能的药物相互作用。

在使用相对较高剂量的锂稳定的患者中，短期口服甲硝唑治疗与血清锂水平升高有关，在少数情况下，还伴有锂中毒的迹象。

西咪替丁与口服甲硝唑合用可能会延长半衰期并降低甲硝唑的血浆清除率。

药物/实验室测试的相互作用：

甲硝唑可能会干扰某些类型的血清化学值测定，例如天冬氨酸转氨酶（AST，SGOT），丙氨酸转氨酶（ALT，SGPT），乳酸脱氢酶（LDH），甘油三酸酯和葡萄糖己糖激酶。可以观察到零值。已报道干扰的所有检测方法均涉及酶法偶联至烟酰胺-腺嘌呤二核苷酸（NAD + NADH）的氧化还原。干扰是由于pH 7时NADH（340 nm）和甲硝唑（322 nm）的吸收峰相似所致。

致癌，诱变，生育力受损：

在许多涉及在小鼠和大鼠中长期口服给药的研究中，甲硝唑已显示出致癌活性的证据。在小鼠中最明显的作用是促进肺肿瘤发生。在该物种的所有六项已报道研究中均已观察到这一点，包括一项以间歇性方案（仅每四周一次给药）给动物给药的研究。在非常高的剂量水平（约500 mg / kg /天）下，男性恶性肝肿瘤的发生率在统计学上显着增加。同样，一项小鼠研究的已发表结果表明，与终身服用该药物有关的恶性淋巴瘤以及肺部肿瘤的发生率也有所增加。所有这些影响均具有统计学意义。在大鼠中的一些长期口服剂量研究已经完成。在服用甲硝唑的雌性大鼠中，与同时存在的雌性对照组相比，各种肿瘤的发生率在统计学上显着增加，尤其是在乳腺和肝肿瘤中。在仓鼠中进行了两项终生致瘤性研究，报道为阴性。

这些研究尚未使用0.75％的甲硝唑阴道凝胶进行，这将导致全身血液水平明显低于口服制剂。

尽管甲硝唑已在许多体外测定系统中显示出诱变活性，但在哺乳动物（体内）的研究未能证明潜在的遗传损伤。

已在小鼠中进行了高达建议人类口服剂量（基于mg / m 2 ）的六倍的生育能力研究，并且没有发现生育力受损的证据。

怀孕：致畸作用：

迄今为止，尚无在孕妇中使用METROGEL-VAGINAL的经验。甲硝唑穿过胎盘屏障并迅速进入胎儿循环。当以六倍于人推荐剂量（基于mg / m 2 ）对怀孕的小鼠口服甲硝唑时，未观察到胎儿毒性或致畸性。然而，在一项小型的腹膜内给药研究中，观察到一些子宫内死亡。这些发现与药物的关系尚不清楚。

但是，尚无对孕妇的适当且对照良好的研究。由于动物繁殖研究并不总是能够预测人类的反应，并且由于甲硝唑是啮齿动物的致癌物，因此只有在明确需要的情况下，才应在妊娠期间使用这种药物。

哺乳母亲：

尚未进行阴道内施用甲硝唑后人乳中甲硝唑水平的具体研究。但是，甲硝唑在人乳中的分泌浓度与口服甲硝唑后血浆中的浓度相似。

由于在小鼠和大鼠研究中显示出甲硝唑具有致癌性的潜力，因此应考虑该药物对母亲的重要性，决定是否终止护理或终止该药物。

儿科用途：

尚未确定儿童的安全性和有效性。

不良事件

临床试验：

在涉及800名接受METROGEL-VAGINAL的非孕妇的临床试验中，没有药物治疗相关的死亡或严重不良事件。

在505名每天接受一次或两次METROGEL-VAGINAL治疗的非妊娠妇女的随机单盲临床试验中，有2名患者（每种治疗方案中的一名）由于药物相关的不良事件而中止了治疗。一名患者因腹部绞痛和大便稀疏而停药，另一名患者因阴道轻度烧灼而停药。停药后这些症状消失。

195/505（39％）患者的医学事件被认为与每天一次或两次METROGEL-VAGINAL治疗相关，可能相关或可能相关。两种方案之间个体不良反应的发生率无显着差异。除非另外规定百分比，否则以下列出的单个不良反应的发生率小于1％：

生殖：
阴道分泌物（12％），
有症状的念珠菌性宫颈炎/阴道炎（10％），
外阴/阴道刺激性症状（9％），
骨盆不适（3％）。

胃肠道：
肠胃不适（7％），
恶心和/或呕吐（4％），
异味（2％），
腹泻/稀便（1％），
食欲下降（1％），
腹胀/气;口渴，口干。

神经病学：
头痛（5％），
头晕（2％），
萧条。

皮肤科
全身瘙痒或皮疹。

其他：
未指定抽筋（1％），
疲劳，
尿液变黑。

在以前为批准的麦德龙-阴道疫苗标签提交的临床试验中，还报道了以下内容：

实验室：
白细胞计数增加/减少（1.7％）。

其他甲硝唑配方：

与甲硝唑局部（皮肤）制剂的使用相关的其他影响包括皮肤刺激，短暂性皮肤红斑，皮肤轻度干燥和灼热。这些不良事件均未超过2％的患者发生率

与500 mg口服甲硝唑剂量相比，甲硝唑-阴道静脉滴定法可使甲硝唑的峰值血清水平和全身暴露（AUC）降至最低。尽管这些较低的暴露水平不太可能产生口服甲硝唑所见的共同反应，但目前尚不能排除这些反应和其他反应的可能性。

甲硝唑口服或肠胃外使用导致以下不良反应和实验室检查改变：

心血管：在心电图描记中可以看到T波变平。
中枢神经系统：（请参阅警告。）头痛，头晕，晕厥，共济失调，意识模糊，惊厥性癫痫发作，周围神经病变，眩晕，不协调，烦躁，抑郁，无力，失眠。
胃肠道：腹部不适，恶心，呕吐，腹泻，不愉快的金属味，厌食，上腹部不适，腹部绞痛，便秘，“毛茸茸”的舌头，舌炎，口腔炎，胰腺炎和酒精饮料口味的改变。
泌尿生殖道：阴道念珠菌过度生长，性交困难，性欲下降，直肠炎。
造血功能：可逆性中性粒细胞减少症，可逆性血小板减少症。
过敏反应：荨麻疹；红疹;潮红鼻充血;口腔，阴道或外阴干燥;发热;瘙痒短暂的关节痛。
肾脏：排尿困难，膀胱炎，多尿，尿失禁，骨盆压感，尿液变黑。

过量

甲硝唑阴道凝胶的过量使用没有人类经验。阴道滴注甲硝唑凝胶可吸收0.75％的足够量以产生全身作用。 （请参阅警告。）

MetroGel阴道剂量和管理

推荐剂量是每天一次或两次阴道内一次充满METROGEL-VAGINAL（约5克，包含约37.5 mg甲硝唑）的涂抹器，持续5天。对于每天一次的剂量，应在就寝时间服用麦德龙-阴道疫苗。

MetroGel阴道如何提供

METROGEL-VAGINAL（甲硝唑阴道凝胶）0.75％阴道凝胶以70克试管的形式提供，并与5个阴道涂药器包装在一起。

70克试管的NDC编号为29336-200-25。

存放在15°至30°C（59°至86°F）的受控室温下。防止冻结。

临床研究

在一项随机，单盲的无妊娠妇女细菌性阴道病临床试验中，每天接受METROGEL-VAGINAL治疗5天，在完成QD和BID方案治疗后4周确定的可评估患者的临床治愈率是98 / 185（53％）和109/190（57％）。

仅Rx

病人须知

MetroGel-阴道®
（甲硝唑阴道凝胶）
0.75％阴道凝胶

使用指南

1.填充涂抹器

•

取下盖子，并用盖子的尖头刺穿管子上的金属密封。 （见图1）

•

将涂药器的一端拧到管子上。 （参见图2）

•

从底部轻轻挤压试管以填充涂抹器。当施药器充满时，柱塞将停止。 （见图3）

•

拧松涂药器并重新盖上管盖。

2.插入涂药器

可以在膝盖弯曲或处于任何舒适姿势的情况下仰卧放在背部时插入施药器。

握住已充满的涂药器，然后将其轻轻插入阴道，直至其舒适地进入。 （参见图4）

缓慢按下柱塞，直到其停止将凝胶沉积到阴道中，然后拔出涂药器。

3.涂抹器的保养

如果医师规定每天两次给药：

使用后，将柱塞从枪管中拉出。 （参见图5）

用温肥皂水清洗柱塞和料桶，然后彻底冲洗。

要重新组装喷头，请轻轻将柱塞推回枪管。

重要
对于每天一次的剂量，请在就寝时充分使用一个涂抹器。对于一天两次的剂量，每天早晨和傍晚在五天之内或在医生的指导下，充分使用一个涂药器。

警告

如果使用这种药物引起严重刺激，请停止使用并咨询医生。

除非在医生的指导下，否则请勿在怀孕期间使用。

请将本品和所有药物放在儿童接触不到的地方。

仅用于阴道。不适用于眼睛，皮肤或嘴中。

存放在室温下。避免暴露于极热或极冷的环境中。
有关批号和有效期，请参见纸箱的末端和管的底部。

美国专利号4,837,378； 5,536,743
其他专利正在申请中

制造用于：
Graceway Pharmaceuticals，LLC
布里斯托尔，TN 37620
通过：
DPT Laboratories，Inc.
德克萨斯州圣安东尼奥市78215

包装标签

背面：
打开：使用盖子顶部在开口处刺破密封。
重要：此管的开口被金属防篡改密封件覆盖。如果该密封件已刺破或看不到，请勿使用此产品。
每克在由纯净水，丙二醇，卡波姆934P和乙二胺四乙酸二钠组成的凝胶中包含7.5 mg甲硝唑，0.8 mg对羟基苯甲酸甲酯和0.2mg对羟基苯甲酸丙酯。在pH 4.0下配制。
通常剂量：将一涂药器（约5克）的凝胶完全或每天两次插入阴道中，连续5天或按照医生的指示。对于每天一次的剂量，应在睡前服用MetroGel-Vaginal。使用包装中提供的涂药器。
存放在15°至30°C（59°至86°F）的受控室温下。防止冻结。
请将本品放在儿童不能接触的地方。
有关完整的产品信息，请参阅包装说明书。有关批号和有效期，请参见压接端。
生产厂商：田纳西州布里斯托尔Graceway Pharmaceuticals，LLC 37620
作者：DPT Laboratories，Inc.，德克萨斯州圣安东尼奥市78215
美国专利4,837,378； 5,536,743
102805
US46 Rev 0407

前面：
NDC 29336-200-25
METROGEL阴道®（甲硝唑阴道凝胶）
0.75％阴道凝胶
仅用于阴道内使用。 （不适合眼科，皮肤或口腔使用。）
仅接收
净重量70克
Graceway Pharmaceuticals，LLC

侧面板1：
METROGEL阴道®（甲硝唑阴道凝胶）
0.75％阴道凝胶
5个涂药器
使用说明：将带帽尖的管子密封端刺穿，并将涂药器的开口端拧紧在凝胶管上。用凝胶填充涂抹器。从管子上取下涂药器，然后将涂药器轻轻插入阴道，直至其舒适地进入。推柱塞以释放凝胶。请参阅随附的患者说明。
重要：此管的开口被金属防篡改密封件覆盖。如果该密封件已刺破或看不到，请勿使用此产品。

前面板：
NDC 29336-200-25
METROGEL阴道®（甲硝唑阴道凝胶）
0.75％阴道凝胶
5个涂药器
仅用于阴道内使用。 （不适合眼科，皮肤或口腔使用。）
仅接收
净重量70克
Graceway Pharmaceuticals，LLC

侧面板2：
METROGEL阴道®（甲硝唑阴道凝胶）
0.75％阴道凝胶
5个涂药器
存放在15°至30°C（59°至86°F）的受控室温下。防止冻结。
请将本品放在儿童不能接触的地方。
美国制造
美国专利4,837,378； 5,536,743
有关批号和有效期，请参见端面板。
US45 Rev0407 111324
制造用于：
Graceway Pharmaceuticals，LLC
布里斯托尔，TN 37620
提供者：DPT Laboratories，Inc.
德克萨斯州圣安东尼奥市78215

后面板：
METROGEL阴道®（甲硝唑阴道凝胶）
0.75％阴道凝胶
5个涂药器
每克在由纯净水，丙二醇，卡波姆934P和乙二胺四乙酸组成的凝胶中包含： 7.5 mg甲硝唑，0.8 mg对羟基苯甲酸甲酯和0.2 mg对羟基苯甲酸丙酯。在pH 4.0下配制。
常规剂量：每天一次或两次，将一滴完整的凝胶（约5克）凝胶插入阴道，持续5天，或遵医嘱。对于每天一次的剂量，应在睡前服用MetroGel-Vaginal。使用包装中提供的涂药器。有关完整的产品信息，请参阅包装说明书。
Graceway Pharmaceuticals，LLC