Mircera

Mircera的适应症和用法

慢性肾脏病引起的贫血

Mircera在以下方面可用于治疗与慢性肾脏病（CKD）相关的贫血：

•成年患者进行透析，成年患者不进行透析。

•接受血液透析的5至17岁的儿科患者，在他们的血红蛋白水平稳定后，正在从另一个ESA转换。

使用限制

不建议Mircera，也不建议：

•

在治疗由于癌症化学疗法引起的贫血中[见警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

•

在需要立即纠正贫血的患者中代替RBC输血[见临床药理学（ 12.2 ）] 。

没有发现Mircera可以改善症状，身体机能或健康相关的生活质量。

Mircera用法用量

重要剂量信息

铁储备和营养因素的评估

在治疗之前和期间评估所有患者的铁状况。当血清铁蛋白低于100 mcg / L或血清转铁蛋白饱和度低于20％时，进行补充铁疗法。大多数CKD患者在ESA治疗过程中需要补充铁。

监测对治疗的反应

开始Mircera之前纠正或排除其他引起贫血的原因（例如，维生素缺乏，代谢或慢性炎症，出血等） [请参阅警告和注意事项（ 5.9 ）]。在开始治疗后以及每次调整剂量后，每周监测血红蛋白水平，直到血红蛋白水平稳定且足以使对RBC输血的需求降至最低。

慢性肾脏病患者

个性化给药，并使用足以减少RBC输血的最小Mircera剂量[见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。在对照试验中，当患者使用促红细胞生成刺激剂（ESA）达到大于11 g / dL的血红蛋白水平时，患者会面临更大的死亡，严重的心血管不良反应和中风的风险。没有试验能确定不会增加这些风险的血红蛋白目标水平，ESA剂量或给药策略。医师和患者应权衡减少输血与增加死亡风险和其他严重心血管不良事件的可能益处[参见盒装警告和临床研究（ 14 ）] 。

对于所有CKD患者：

开始或调整治疗时，至少每周监测一次血红蛋白水平直至稳定，然后至少每月监测一次。调整疗法时，应考虑血红蛋白的上升率，下降率，ESA反应性和血红蛋白变异性。单个血红蛋白偏移可能不需要更改剂量。

•

不要每4周增加一次剂量。剂量减少可以更频繁地发生。避免频繁调整剂量。

•

如果血红蛋白迅速升高（例如，在任何2周内超过1 g / dL），请根据需要减少Mircera剂量25％或更多，以减少快速反应。

•

对于反应不充分的患者，如果在治疗4周后血红蛋白的增加不超过1 g / dL，则将剂量增加25％。

•

对于在12周的升级期间仍未充分缓解的患者，进一步增加Mircera剂量不太可能改善缓解效果，并可能增加风险。使用能维持足以减少红细胞输血的血红蛋白水平的最低剂量。评估其他导致贫血的原因。如果反应性没有改善，请中止Mircera。

成年患者静脉内或皮下施用Mircera，小儿患者仅静脉内施用。皮下注射时，Mircera应注射到腹部，手臂或大腿。

成人CKD透析患者：

•

当血红蛋白水平低于10 g / dL时开始Mircera治疗。

•

如果血红蛋白水平达到或超过11 g / dL，请减少或中断Mircera的剂量。

•

对于目前未接受ESA治疗的成年CKD患者，Mircera治疗贫血的建议起始剂量为0.6 mcg / kg体重，每两周一次静脉内或皮下注射。建议接受血液透析的患者采用静脉途径，因为静脉途径可能具有较低的免疫原性[见不良反应（ 6.2 ）] 。

•

血红蛋白稳定后，可以每月两次施用Mircera，剂量是每两周一次剂量的两倍，然后根据需要进行滴定。

对于未透析的CKD成人患者：

•

仅当血红蛋白水平低于10 g / dL并考虑以下注意事项时，才考虑开始Mircera治疗：

Ø

血红蛋白下降速度表明需要红细胞输注和的可能性，

Ø

降低同种免疫的风险和/或其他与RBC输血相关的风险是一个目标。

•

如果血红蛋白水平超过10 g / dL，请减少或中断Mircera的剂量，并使用最低剂量的Mircera足以减少对RBC输血的需要。

•

对于目前未接受ESA治疗的成年CKD患者，Mircera治疗贫血的建议起始剂量为0.6 mcg / kg体重，每两周一次静脉内或皮下注射。

•

血红蛋白稳定后，可以每月两次施用Mircera，剂量是每两周一次剂量的两倍，然后根据需要进行滴定。

请自行管理Mircera的患者参考使用说明[请参阅患者咨询信息（ 17 ）] 。

成年CKD患者从埃泊汀或达泊汀阿尔法转化为蜡cer

Mircera可以每两周一次或每月一次给予通过ESA治疗已使血红蛋白稳定的患者（见表1 ）。 Mircera的剂量为单次静脉内或皮下注射，应基于转换时每周的总ESA剂量。

小儿CKD血液透析患者：

血液透析治疗的小儿CKD患者从Epoetin alfa或Darbepoetin alfa向Mircera的转化

每隔4周静脉注射一次Mircera，用于通过ESA治疗已使血红蛋白水平稳定的小儿患者（5至17岁）。按照转化时每周ESA的总剂量（微克），以静脉注射剂的形式给予Mircera（见表2 ）。

Mircera的制备和给药

Mircera包装为单剂量预填充注射器。 Mircera不包含任何防腐剂。丢弃所有未使用的部分。不要从预装的注射器中收集未使用的部分。请勿多次使用预填充的注射器。

始终将Mircera预装的注射器存放在其原始纸箱中。应避免剧烈摇晃或长时间暴露在光线下。

不要将Mircera与任何肠胃外溶液混合。

给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物和变色。除无色至微黄色外，请勿使用任何显示有颗粒物或着色的预填充注射器。

为了使用预填充的注射器进行给药，在注射过程中必须将柱塞完全压下，以使护针器启动。给药后，从注射部位取下针头，然后释放柱塞，以使针头保护罩向上移动，直到覆盖整个针头为止。

有关Mircera制备和给药的完整说明，请参见“使用说明”。检查每个预填充注射器的有效期限。到期后请勿使用Mircera。

剂型和优势

注射：在单剂量预装注射器中，以0.3 mL透明，无色至微黄色溶液溶于30 mcg，50 mcg，75 mcg，100 mcg，120 mcg，150 mcg，200 mcg或250 mcg

注射：在单剂量预装注射器中，在0.6 mL透明，无色至微黄色溶液中360 mcg

禁忌症

Mircera禁用于以下患者：

•

高血压不受控制[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]

•

用Mircera或其他促红细胞生成素蛋白药物治疗后开始的纯红细胞发育不良（PRCA） [请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）]

•

严重或严重过敏反应的Mircera（如过敏性反应，血管神经性水肿，支气管痉挛，皮疹和荨麻疹）[见警告和注意事项（史5.7 ， 5.8 ）]。

警告和注意事项

死亡率增加，心肌梗塞，中风和血栓栓塞

•

在比较较高血红蛋白靶标（13至14 g / dL）与较低血红蛋白标靶（9至11.3 g / dL）的CKD患者对照临床试验中，ESA增加了死亡，心肌梗塞，中风，充血性心力衰竭，血栓形成的风险在较高的目标人群中进行血液透析，血管通路和其他血栓栓塞事件。

•

使用ESA靶向大于11 g / dL的血红蛋白水平会增加发生严重不良心血管反应的风险，并且尚未显示出提供额外的益处[参见临床研究（ 14 ）] 。在心血管疾病和中风并存的患者中要谨慎[见剂量和用法（ 2.2 ）] 。 CKD患者对ESA治疗的血红蛋白反应不足，其心血管反应和死亡的风险可能比其他患者更高。在2周内血红蛋白上升速率大于1 g / dL可能会导致这些风险。

•

在癌症患者的对照临床试验中，ESA增加了死亡和严重不良心血管反应的风险。这些不良反应包括心肌梗塞和中风。

•

在对照临床试验中，ESA增加了接受冠状动脉搭桥手术（CABG）的患者的死亡风险和接受骨科手术的患者的深静脉血栓形成（DVT）的风险。

3个大试验比较较高和较低的血红蛋白指标的设计和整体结果列于表3 （正常血细胞比容研究（NHS），血红蛋白成果在肾功能不全（合唱团）和试验的校正，以减少与Aranesp的®治疗心血管事件（对待））。

慢性肾脏病患者

NHS：一项针对1265例慢性肾脏病患者进行透析的前瞻性，随机，开放标签研究，具有充血性心力衰竭或缺血性心脏病的书面证据，旨在检验以下假设：较高的目标血细胞比容（Hct）将导致改善的结局与较低的目标Hct相比。在这项研究中，患者被随机分为针对血红蛋白维持水平为14±1 g / dL或10±1 g / dL的依泊汀阿尔法治疗。在血细胞比容高的目标人群中，试验因安全性较差，死亡率较高而提前终止。观察到随机分配到目标血红蛋白为14 g / dL的患者比随机分配到目标血红蛋白为10 g / dL的患者更高的死亡率（35％比29％）。对于全因死亡率，HR = 1.27； 95％CI（1.04，1.54）; p ＝ 0.018。随机分配至目标血红蛋白为14 g / dL的组中，非致命性心肌梗塞，血管通路血栓形成和其他血栓形成事件的发生率也更高。

CHOIR：在一项随机的前瞻性试验中，将未经透析的1432例因CKD导致的贫血患者分配至以维持血红蛋白浓度13.5 g / dL或11.3 g / dL为目标的依泊汀阿尔法治疗。试验因安全性不良而提前终止。较高血红蛋白组的715名患者中有125名（18％）发生重大心血管事件（死亡，心肌梗塞，中风或住院），而较低血红蛋白的717名患者中有97名（14％）发生组（HR 1.3，95％CI：1.0，1.7 p = 0.03）。

治疗：一项随机，双盲，安慰剂对照的前瞻性试验，对4038例以下患者进行了研究：CKD未接受透析（eGFR为20 – 60 mL / min），贫血（血红蛋白水平≤11 g / dL）和2型糖尿病对于患者，患者被随机分配接受darbepoetin alfa治疗或匹配的安慰剂治疗。安慰剂组患者的血红蛋白水平低于9 g / dL时也接受darbepoetin alfa。该试验的目的是通过减少两个主要终点之一来证明达比泊汀α疗法治疗贫血的益处，使其与“安慰剂”组相比达到13 g / dL的目标血红蛋白水平：（1）全因死亡率或特定心血管事件（心肌缺血，CHF，MI和CVA）的复合心血管终点，或（2）全因死亡率或进展为终末期肾脏疾病的复合肾终点。 darbepoetin alfa治疗并没有降低两个主要终点（心血管复合物和肾脏复合物）的总体风险（参见表3 ），但在darbepoetin alfa治疗组中，中风的风险增加了近两倍与安慰剂组比较：年化卒中发生率分别为2.1％和1.1％，HR为1.92； 95％CI：1.38，2.68; p小于0.001。既往中风的患者中风的相对风险特别高：达贝泊汀α治疗组的年中风发生率为5.2％，安慰剂组为1.9％，HR 3.07。 95％CI：1.44、6.54。此外，与对照组相比，在接受过达贝泊汀α治疗的受试者中，既往有癌症病史，死于各种原因的死亡人数更多，被裁定死于癌症的死亡人数也更多。

癌症患者

用ESA治疗的癌症患者血栓栓塞反应的发生率增加，有的严重且危及生命。

在一项随机，安慰剂对照的研究中（表4中的研究1 [参见警告和注意事项（ 5.2 ]] ），对939名接受化疗的转移性乳腺癌妇女进行了研究，患者每周接受epoetin alfa或安慰剂治疗长达一年。这项研究的目的是表明，使用艾泊肽预防血友病的存活率更高（维持血红蛋白水平在12至14 g / dL或血细胞比容在36％至42％之间）。当中期结果显示在治疗的患者中，在研究的头4个月中4个月的死亡率较高（8.7％对3.4％），致命血栓反应发生率较高（1.1％对0.2％）时，该研究提前终止。与依泊汀阿尔法。根据Kaplan-Meier的估计，在研究终止时，依泊汀阿尔法组的12个月生存率低于安慰剂组（70％比76％； HR 1.37、95％CI：1.07、1.75； p = 0.012）。

有手术的病人

Mircera未获批准减少计划进行手术的患者的RBC输血量。

观察到接受伊波汀-阿尔法治疗的骨科患者深静脉血栓形成（DVT）的发生率增加。在一项随机对照研究（称为“ SPINE”研究）中，有681名未接受预防性抗凝治疗且未接受脊柱外科手术的成年患者接受了艾泊汀阿尔法和护理标准（SOC）治疗，或仅接受SOC治疗。初步分析显示，依泊汀阿尔法组[16例（4.7％）]相比于SOC组[7例（2.1％）]，通过彩色双相成像或临床症状确定的DVT发生率更高。此外，阿法依泊汀组12例，SOC组7例，还有其他血栓性血管事件。

在接受冠状动脉搭桥手术的成年患者的安慰剂对照的埃泊汀阿尔法随机研究中观察到死亡率增加（随机分配至埃泊汀阿尔法的126例患者中有7例死亡，接受安慰剂的56例患者中无死亡）。这些死亡中有四例发生在研究药物使用期间，所有四例死亡均与血栓形成事件有关。

癌症患者的死亡率增加和/或肿瘤进展或复发的风险增加

没有迹象表明Mircera，也不建议用于癌症化疗引起的贫血的治疗。 Mircera在153例接受非小细胞肺癌化疗的患者中进行的剂量范围试验被提前终止，因为与其他ESA相比，接受Mircera的患者死亡人数更高。

ESA导致局部区域控制/无进展生存率和/或总体生存率下降（见表4 ）。这些发现在接受放疗的晚期头颈癌患者（研究5和6），接受化疗治疗的转移性乳腺癌（研究1）或淋巴样恶性肿瘤（研究2）以及非癌症患者的研究中观察到。小细胞肺癌或未接受化疗或放疗的各种恶性肿瘤（研究7和8）。

整体生存率下降：

先前已经描述了癌症研究1（“最佳”研究） [请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。 epoetin alfa组的4个月死亡率（8.7％比3.4％）明显更高。在最初的4个月内，调查人员最常见的死亡原因是疾病进展。依泊汀阿尔法组41例死亡中的28例和安慰剂组16例死亡中的13例归因于疾病进展。研究者评估的两组肿瘤进展时间无差异。 epoetin alfa组的12个月生存率显着降低（70％比76％，HR 1.37、95％CI：1.07、1.75； p = 0.012）。

癌症研究2是一项针对344名接受化疗的淋巴恶性肿瘤贫血患者进行的3期，双盲，随机，双盲研究（达贝泊汀阿尔法与安慰剂）。中位随访期为29个月，与安慰剂相比，随机分组接受darbepoetin alfa治疗的患者的总死亡率显着更高（HR 1.36，95％CI：1.02，1.82）。

癌症研究7是一项3期，多中心，随机（epoetin alfa与安慰剂）的双盲研究，其中仅接受姑息性放疗或未接受积极治疗的晚期非小细胞肺癌患者接受了epoetin alfa治疗并保持血红蛋白水平在12至14 g / dL之间。在对计划中的300名患者中的70名进行了中期分析之后，观察到该试验的安慰剂组患者的生存率存在显着差异（中位生存期为63天比129天； HR为1.84； p = 0.04）。

癌症研究8是一项3阶段，双盲，随机（darbepoetin alfa与安慰剂）的16周研究，针对989名活动性恶性肿瘤贫血患者，既不接受也不打算接受化学疗法或放射疗法。没有证据表明接受RBC输血的患者比例有统计学上的显着下降。与安慰剂组（10.8个月）相比，darbepoetin alfa治疗组（8个月）的中位生存期较短。 HR 1.30，95％CI：1.07，1.57。

无进展生存率和总体生存率降低：

癌症研究3（“ PREPARE”研究）是一项随机对照研究，其中darbepoetin alfa预防了733名接受新辅助乳腺癌治疗的女性的贫血。在大约3年的中位随访后进行了最终分析，此时生存率较低（86％比90％，HR 1.42，95％CI：0.93，2.18），无复发生存率较低相较于对照组，达比泊汀阿尔法治疗组（72％vs. 78％，HR 1.33，95％CI：0.99，1.79）。

癌症研究4（协议GOG 191）是一项随机对照研究，纳入了计划接受化疗和放疗的460名计划宫颈癌患者中的114名。患者随机接受阿波罗汀治疗，以维持血红蛋白在12至14 g / dL之间或根据需要接受输血支持。由于用依泊汀α治疗的患者与对照组相比血栓栓塞事件增加，该研究提前终止（19％vs. 9％）。与对照相比，依泊汀α治疗的患者局部复发率（21％vs. 20％）和远处复发率（12％vs. 7％）均更高。与对照组相比，依泊汀阿尔法治疗组3年无进展生存率更低（59％比62％，HR 1.06，95％CI：0.58，1.91）。与对照组相比，依泊汀α治疗组3年总生存率较低（61％vs. 71％，HR 1.28，95％CI：0.68，2.42）。

癌症研究5（“ ENHANCE”研究）是对351例头颈部癌患者进行的随机对照研究，其中应用依泊汀β或安慰剂分别达到男女的目标血红蛋白14和15 g / dL。接受依泊汀β治疗的患者的局部无进展生存期明显缩短（HR 1.62，95％CI：1.22，2.14，p = 0.0008），其中依泊汀β治疗的中位数为406天，而安慰剂为745天。接受依泊汀β治疗的患者的总生存期明显缩短（HR 1.39，95％CI：1.05，1.84； p = 0.02）。

局部区域控制降低：

癌症研究6（DAHANCA 10）在522例头颈部鳞状细胞癌患者中接受了放疗或仅放疗，随机分配给darbepoetin alfa进行放疗。一项对484例患者的中期分析表明，接受达贝泊汀α治疗的患者在5年时的局部区域控制明显缩短（RR 1.44，95％CI：1.06，1.96； p = 0.02）。接受达贝泊汀α治疗的患者的总生存期较短（RR 1.28，95％CI：0.98，1.68； p = 0.08）。

高血压

不可控制的高血压患者禁用Mircera。

在Mircera临床研究中，大约有27％的CKD患者（包括接受透析的患者和未接受透析的患者）需要加强抗高血压治疗。在Mircera治疗的CKD患者中已观察到高血压性脑病和/或癫痫发作[见警告和注意事项（ 5.4 ）] 。

在Mircera开始治疗之前和治疗期间适当控制高血压。如果血压变得难以控制，则减少或隐匿Mircera。告知患者遵守降压治疗和饮食限制的重要性[请参阅患者咨询信息（ 17 ）] 。

癫痫发作

参与Mircera临床研究的患者发生癫痫发作。在Mircera发作后的最初几个月中，应密切监测患者的监护前神经系统症状。建议患者就新发作的癫痫发作，先兆症状或癫痫发作频率的变化与医疗保健医生联系。

血红蛋白对Mircera的反应缺乏或缺失

如果缺少或丢失对Mircera的血红蛋白反应，请开始寻找病因（例如铁缺乏症，感染，炎症，出血）。

如果排除了缺乏或缺乏血红蛋白反应的典型原因，请评估PRCA [请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）] 。在没有PRCA的情况下，请按照剂量建议处理对Mircera治疗反应不足的患者[参见剂量和给药方法（ 2.2 ）]。

纯红细胞发育不良

在Mircera治疗的患者的上市后背景中，已经报道了在产生抗促红细胞生成素的中和抗体后出现PRCA和严重贫血的病例，伴或不伴其他血细胞减少症。据报道，这主要发生在通过皮下给药接受ESA的CKD患者中。在Mircera的临床研究中未观察到PRCA。

在接受ESA治疗的丙型肝炎相关贫血患者中也曾报告过PRCA（这是Mircera未被批准的适应症）。

如果在Mircera治疗期间出现严重贫血和网织红细胞计数低的情况，请拒绝Mircera并评估患者抗促红细胞生成素抗体的中和性[见警告和注意事项（ 5.5 ）] 。上次Mircera给药后至少一个月应获取血清样本，以防止Mircera干扰测定。请致电1-800-576-8295与Vifor联系以执行结合和中和抗体的测定。在用Mircera或其他促红细胞生成素蛋白药物治疗后发生PRCA的患者中，永久停用Mircera。不要将患者换用其他ESA，因为抗体可能会交叉反应[见不良反应（ 6.2 ）] 。

严重的过敏反应

据报道，Mircera治疗的患者出现了严重的过敏反应，包括过敏反应，血管性水肿，支气管痉挛，心动过速，瘙痒性皮疹和荨麻疹。如果由于Mircera发生了严重的过敏或过敏反应，请立即永久性中断Mircera并给予适当的治疗。

严重皮肤反应

据报道，上市后使用ESA（包括Mircera）治疗的患者出现了起泡和皮肤脱落反应，包括多形红斑和史蒂文斯-约翰逊综合症（SJS）/毒性表皮坏死溶解（TEN）。如果怀疑发生严重的皮肤反应，例如SJS / TEN，请立即停止Mircera治疗。

透析管理

发起Mircera后，患者可能需要调整透析处方。接受Mircera的患者可能需要增加肝素的抗凝作用，以防止血液透析期间体外回路的凝结。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下严重不良反应：

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死亡率增加，心肌梗塞，中风和血栓栓塞[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]

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癌症患者的死亡率和/或肿瘤进展增加[参见警告和注意事项（ 5.2 ）]

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高血压[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]

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癫痫发作[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]

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纯红细胞发育不良[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）]

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严重的过敏反应[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）]

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严重的皮肤反应[请参阅警告和注意事项（ 5.8 ）]

临床试验经验

成年病人

下述数据反映了2737例患者暴露于Mircera，其中1451例暴露于6个月，1144例暴露于一年以上。主要在主动对照研究中对Mircera进行研究（n = 1789接受Mircera，n = 948接受另一项ESA）和长期随访研究。人口为18至92岁，男性为58％，高加索人，黑人（包括非裔美国人），亚裔和西班牙裔患者的百分比分别为73％，20％，5％和9％。大约85％的患者正在接受透析。大多数患者使用皮下注射或静脉内注射的每两或四周一次的给药方案接受Mircera。

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此Mircera临床研究中观察到的不良反应率不能直接与其他药物的临床试验中的发生率相比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在≥10％的患者中，最常见的不良反应是高血压[见警告和注意事项（ 5.3 ）] ，腹泻和鼻咽炎。在Mircera临床研究中导致治疗终止的最常见不良反应是：高血压，冠状动脉疾病，贫血，其他CKD治疗同时终止和败血性休克。报告的某些不良反应通常与CKD或公认的透析并发症有关，不一定是Mircera治疗所致。接受Mircera或其他ESA的患者之间的不良反应率没有重要差异。

表5总结了Mircera治疗的患者中最常见的不良反应（≥5％）。

在对照试验中，除了发生严重胃肠道出血（1.2％vs. 0.2％）外，接受Mircera和另一种ESA的患者之间的严重不良反应发生率没有重要差异（38％比42％）。在接受Mircera或其他ESA治疗的患者中，分别有5％和4％发生了各种类型的严重出血不良反应。

小儿患者

在一项开放标签，多剂量研究中，将64例接受血液透析且在先前接受另一种ESA（epoetin alfa / beta或darbepoetin alfa）接受血液透析且血红蛋白水平稳定的儿科患者（5至17岁）之后转化为Mircera每4周静脉注射一次，持续20周（核心研究期）。以核心血红蛋白在其基线血红蛋白的±1 g / dL之内并且在10至12 g / dL的目标范围内的血红蛋白完成核心研究期的患者有资格进入可选的52周安全延长期（总治疗时间至73周）。在延长期内，有25名患者（共37名）接受了至少5个月的治疗。在整个研究中（核心研究和安全性扩展），有33例患者暴露于Mircera至少6个月，而19例患者暴露超过15个月。

在儿科人群中，无论是否因果关系（发生率超过5％），所有报告的不良反应包括头痛（22％），鼻咽炎（22％），高血压（19％），呕吐（11％），支气管炎（9％），腹部pain (8%), arteriovenous fistula thrombosis (6%), cough (6%), device related infection (6%), hyperkalemia (6%), pharyngitis (6%), pyrexia (6%), thrombocytopenia (6% ), and thrombosis in device (6%).

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，这些因素包括测定方法，样品处理，样品收集的时机，伴随用药和基础疾病。 For these reasons, comparison of the incidence of antibodies to Mircera in the studies described below with the incidence of antibodies in other studies or to other products may be misleading.

Neutralizing antibodies to Mircera that cross-react with endogenous erythropoietin and other ESAs can result in PRCA or severe anemia (with or without other cytopenias) [see Warnings and Precautions ( 5.6 )] . Compared to subcutaneous administration, the intravenous route of administration may lessen the risk for development of antibodies to Mircera.

In 1789 patients treated with Mircera in clinical studies, antibody testing using an enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) was conducted at baseline and during treatment. Antibody development was not detected in any of the patients.

上市后经验

The following adverse reactions have been identified during postapproval use of Mircera.由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

过敏症

Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis has been reported [see Warnings and Precautions ( 5.7 )] .

Pure Red Cell Aplasia (PRCA)

Cases of PRCA and of severe anemia, with or without other cytopenias that arise following the development of neutralizing antibodies to erythropoietin have been reported in patients treated with Mircera [see Warnings and Precautions ( 5.6 )] .

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

Available data from a small number of published case reports and postmarketing experience with Mircera use in pregnancy are insufficient to identify a drug associated risk of major birth defects, miscarriage, or adverse maternal or fetal outcomes. Chronic kidney disease is associated with maternal and embryo-fetal risks (see Clinical Considerations) . In animal reproduction studies, administration of methoxy polyethylene glycol-epoetin beta to rats and rabbits during pregnancy and lactation adversely affected offspring at doses 17-fold and greater than the recommended human dose (see Data) .

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。 In the US general population, the estimated background risks of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15 to 20%, respectively.

临床注意事项

Disease Associated Maternal and/or Embryo-Fetal Risk

Pregnancy in women with chronic kidney disease has been associated with adverse outcomes including hypertension, pre-eclampsia, miscarriage, premature birth, low-birth-weight, polyhydramnios, and intrauterine growth restriction.

数据

When methoxy polyethylene glycol-epoetin beta was administered subcutaneously to rats and rabbits during gestation (including the period of organogenesis), bone malformation was observed in both species at 50 mcg/kg once every three days (corresponding to 500 mcg/kg/month or 417-fold the recommended human dose) in studies of embryo-fetal development. This effect was observed as missing caudal vertebrae resulting in a thread-like tail in one rat fetus, absent first digit metacarpal and phalanx on each forelimb resulting in absent pollex in one rabbit fetus, and fused fourth and fifth cervical vertebrae centra in another rabbit fetus. Dose-related reduction in fetal weights was observed in both rats and rabbits. At doses 5 mcg/kg once every three days and higher, corresponding to 50 mcg/kg/month or 42-fold the recommended human dose, methoxy polyethylene glycol-epoetin beta caused exaggerated pharmacodynamic effects in dams.

Once-weekly doses of methoxy polyethylene glycol-epoetin beta up to 50 mcg/kg/dose (corresponding to 200 mcg/kg/month or 167-fold the recommended human dose) given to pregnant and lactating rats