Mitigo（注射）

适应症与用法

MITIGO用于连续的微输注设备，仅用于鞘内或硬膜外输注，以治疗严重的顽固性慢性疼痛，严重到需要使用阿片类镇痛剂且对于控制疼痛的微创手段不足。

使用限制

由于存在过量的风险，因此不适用于单剂量静脉内，肌肉内或皮下给药。不适用于单剂量神经注射，因为MITIGO过于浓缩，无法精确递送用于这种情况的较小剂量。

Mitigo注射剂量和给药

2.1重要的剂量和管理说明

MITIGO应由具有硬膜外或鞘内给药技术经验并熟悉与硬膜外或鞘内给药有关的患者管理问题的医师或在其指导下进行给药。

• 由于存在延迟呼吸抑制的风险，应在每次试药后至少24小时内，在设备齐全且配备人员的环境中对患者进行观察，并应按照指示在手术后的头几天观察患者。
• 由于硬膜外给药与鞘内给药相比，具有即时或晚期不良反应的可能性较小，因此应尽可能采用硬膜外途径。
• 出于安全原因，建议通过鞘内途径给予200 mg / 20 mL和500 mg / 20 mL（分别为10和25 mg / mL）的MITIGO仅限于腰椎区域。
• 不应将MITIGO 200 mg / 20 mL和500 mg / 20 mL（分别为10和25 mg / ml）用于单剂量神经注射，因为使用标准吗啡硫酸吗啡注射液USP可以更可靠地给予较低剂量（0.5和1 mg / mL）。

在连续微输注设备中对MITIGO进行神经轴给药的候选人应住院，以在评估对单剂量鞘内或硬膜外吗啡的反应期间提供足够的患者监测。手术后应将输液装置保持住院几天，以进一步监测和调整每日剂量。该设施必须配备复苏设备，氧气，纳洛酮注射液和其他复苏药物。

每次补充或操作储药器后，均应进行一段适合临床情况的观察期。出院前，患者和护理人员应接受有关器械和插入部位的适当家庭护理，以及对过量使用神经吗啡的识别和实际治疗的指导。

熟悉连续微输注设备至关重要。所需量的吗啡应通过微滤器从小瓶中取出。为了最大程度地减少玻璃或其他颗粒带来的风险，必须先将产品通过5 µ（或更小）的微过滤器过滤，然后再注入微输液设备。如果需要稀释，建议注射0.9％的氯化钠。

必须按照设备制造商提供的说明，由经过充分培训的合格人员来进行储液箱注水。在选择合适的补充频率时应格外小心，以防止储液器耗尽，否则将导致剧烈疼痛加剧，阿片类药物戒断症状发作和/或脑脊液回流到某些装置中。需要严格的无菌技术，以避免细菌污染和严重感染。在尝试重新填充储液器之前，必须格外小心，以确保将针头正确插入设备的填充口。将溶液注射到装置周围的组织中（或在装置具有多个端口的情况下），尝试将再填充剂量注射到直接注射端口中，将给患者带来大量的，临床上显着的过量剂量。

安全和处理说明：

MITIGO装在密封的小瓶中。意外的皮肤接触应通过脱掉被污染的衣服并用水冲洗患处来进行处理。

在打开琥珀色小瓶之前，请检查肠胃外药品是否有颗粒物质；从小瓶中取出内容物后，请再次检查颜色。如果未打开的小瓶中的溶液含有沉淀物（摇动后不会消失），请勿使用。去除后，除非溶液为无色或浅黄色，否则请勿使用。

MITIGO仅供一次性使用。避光，丢弃未使用的部分。请勿进行热消毒。

2.2初始剂量

MITIGO的起始剂量必须根据院内对连续单剂量硬膜外或鞘内推注常规硫酸吗啡注射液0.5 mg / mL或1 mg / mL的反应进行评估，并密切观察其止痛效果和涉及连续微输注设备的手术前的不良反应。

• 根据个体患者的治疗目标，在最短的时间内使用最低的有效剂量[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]。
• 考虑到患者的疼痛严重程度，患者反应，先前的止痛治疗经验以及成瘾，滥用和误用的危险因素，分别为每个患者启动给药方案[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]。
• 密切监测患者的呼吸抑制，尤其是在开始治疗的最初24-72小时内，并在增加MITIGO的剂量后，并相应地调整剂量[参见警告和注意事项（ 5.2 ）]。

2.3硬膜外给药剂量

对于不耐受阿片类药物的患者，建议的初始硬膜外剂量为3.5至7.5 mg / day。根据对阿片耐受程度有一定限制的患者的有限数据，连续硬膜外输注的通常起始剂量为4.5至10 mg /天。在治疗期间剂量需求可能会显着增加，经常增加到20-30 mg /天。每个患者的每日上限必须个性化。

2.4鞘内给药剂量

不耐受阿片类药物的患者建议的初始腰椎鞘内剂量范围为0.2至1毫克/天。对于具有一定程度的阿片类药物耐受性的个体，已公开的剂量范围从1到10毫克/天不等。每个患者的每日剂量上限必须个性化。

• 鞘内剂量通常是硬膜外剂量的1/10。

2.5滴定和维持治疗

单独将MITIGO滴定至可提供足够镇痛作用并最大程度减少不良反应的剂量。不断重新评估接受MITIGO的患者，以评估疼痛控制的维持情况和不良反应的相对发生率，并监测成瘾，滥用或滥用的发展[参见警告和注意事项（ 5.3 ）]。在改变止痛要求（包括初始滴定）期间，处方者，医疗团队的其他成员，患者以及护理人员/家庭之间的频繁交流非常重要。

如果剂量稳定后疼痛程度增加，请尝试在增加MITIGO剂量之前确定疼痛加剧的根源。鞘内连续注入吗啡的有限经验表明，日剂量必须随时间增加。尽管维持镇痛所需的剂量随时间的增加速率变化很大，但下图显示了预期的增加速率的估算值。

剂量超过20mg /天应谨慎使用，因为它们可以与严重的副作用[见警告和注意事项（较高可能性相关联5.2 ， 5.7 ）和不良反应（ 6 ）]。

如果观察到与阿片类药物有关的不良反应，请考虑减少剂量。调整剂量以在疼痛和阿片类药物相关的不良反应之间取得适当的平衡。

2.6终止MITIGO

当定期服用MITIGO且可能有身体依赖的患者不再需要使用MITIGO进行治疗时，请逐渐减少剂量，同时仔细监测戒断症状和体征。如果患者出现这些症状或体征，可通过增加减小之间的间隔，减小剂量的变化量或两者，将剂量提高到先前的水平并逐渐减量。不要在身体依赖的患者中突然停止MITIGO [请参阅警告和注意事项（ 5.15 ），药物滥用和依赖性（ 9.3 ）]。

剂型和优势

3剂型和强度

进样：每20毫升200毫克（10毫克/毫升）无防腐剂的琥珀色玻璃小瓶

进样：每20毫升500毫克（25毫克/毫升）无防腐剂的琥珀色玻璃小瓶

禁忌症

MITIGO禁用于以下患者：

• 严重的呼吸抑制[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]
• 在不受监视的环境中或没有复苏设备的情况下进行的急性或重度支气管哮喘[请参阅警告和注意事项（ 5.8 ）]
• 在过去14天内同时使用单胺氧化酶抑制剂（MAOI）或使用MAOI [请参阅警告和注意事项（ 5.9 ）/药物相互作用（ 7 ）]
• 已知或疑似胃肠道梗阻，包括麻痹性肠梗阻[请参阅警告和注意事项（ 5.13 ）]
• 对吗啡过敏（例如过敏反应）[请参阅不良反应（ 6 ）]

MITIGO的神经外给药禁忌于：

• 注射微输注部位的感染[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
• 伴随抗凝治疗[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
• 不受控制的出血素质[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]

存在任何其他伴随疗法或医学状况，会导致硬膜外或鞘内给药特别危险。

警告和注意事项

5.1神经轴给药的风险

使用连续的微输注设备通过神经鸦片输送来控制疼痛总是伴随着对患者的相当大的风险，并且需要高水平的技能才能成功完成。治疗这些患者的任务必须由经验丰富的临床团队承担，他们精通患者选择，不断发展的技术和新兴的护理标准。

MITIGO应由具有硬膜外或鞘内给药技术经验并熟悉与硬膜外或鞘内给药有关的患者管理问题的医师或在其指导下进行给药。医师应熟悉患者的状况（例如注射部位的感染，血液透析，抗凝治疗等），这需要对获益与潜在风险进行特殊评估。

由于采用硬膜外或鞘内给药途径存在严重不良反应的风险，因此，在初次给药后至少24小时内，必须在设备齐全且配备人员的环境中对患者进行观察。

该设施必须配备有能够使严重阿片类药物过量的患者复苏的设备，并且人员必须熟悉这种情况下特定麻醉剂拮抗剂（纳洛酮，纳曲酮）的使用和局限性。

出于安全原因，建议通过鞘内途径给予200 mg / 20 mL和500 mg / 20 mL（分别为10和25 mg / mL）的MITIGO仅限于腰椎区域。

5.2危及生命的呼吸抑制

严重的，威胁生命的或致命的；据报道，使用阿片类药物可导致呼吸抑制，即使按推荐使用也是如此。如果不立即识别和治疗呼吸抑制，可能会导致呼吸停止和死亡。呼吸抑制的管理可能包括密切观察，支持措施和使用阿片类药物拮抗剂，具体取决于患者的临床状况[参见剂量过量（ 10 ）]。阿片类药物引起的呼吸抑制导致的二氧化碳（CO2）滞留会加剧阿片类药物的镇静作用。

虽然在使用MITIGO的任何时候都可能发生严重的，危及生命的或致命的呼吸抑制，但在治疗开始或剂量增加后风险最大。这种呼吸抑制和/或呼吸停止可能很严重，可能需要干预。

• 由于存在严重不良反应的风险，必须在设备齐全且人员配备齐全的环境中观察患者，在初始（单次）测试剂量后至少24小时，并视情况在导管植入后的头几天观察患者。该设施必须配备有能够使严重阿片类药物过量的患者复苏的设备，并且人员必须熟悉这种情况下特定麻醉剂拮抗剂（纳洛酮，纳曲酮）的使用和局限性。
• 硬膜外或鞘内给药后长达24小时出现严重的呼吸抑制。
• 与硬膜外使用相比，鞘内使用与呼吸抑制的发生率更高。
• 接受硬膜外或鞘内注射吗啡的患者的肠胃外给药麻醉可能会导致药物过量。

为了降低呼吸抑制的风险，必须正确计量和调整MITIGO的剂量[参见剂量和用法（ 2 ）]。将患者从另一类阿片类药物转换为患者时，高估MITIGO剂量可能导致致命的第一剂量用药过量。

MITIGO的200毫克/ 20毫升和500毫克/ 20毫升（分别为10或25毫克/毫升）的MITIGO的错误或错误替代可能会导致剂量严重超标，导致剂量过量麻醉，呼吸抑制和死亡。

5.3成瘾，滥用和滥用

MITIGO含有吗啡（附表II受控物质）。作为阿片类药物，MITIGO使使用者面临上瘾，滥用和滥用的风险[参见药物滥用和依赖性（ 9 ）]。

尽管任何人上瘾的风险尚不明确，但可能在适当处方MITIGO的患者中发生。如果滥用或滥用药物，则可能以推荐剂量上瘾。

在开处方MITIGO之前，应评估每个患者的阿片类药物成瘾，滥用或滥用的风险，并监测所有接受MITIGO的患者的这些行为和状况的发展。具有个人或家庭药物滥用史（包括吸毒或酗酒或成瘾）或精神疾病（例如严重抑郁症）的患者的风险增加。但是，潜在的风险不应阻止任何给定患者的疼痛适当管理。可能会给风险较高的患者开具阿片类药物（例如MITIGO），但要在此类患者中使用，必须对MITIGO的风险和正确使用进行深入的咨询，并对成瘾，滥用和滥用的迹象进行严格监控。

阿片类药物是吸毒者和成瘾性疾病患者所寻求的，并可能被刑事转移。处方或分配MITIGO时要考虑这些风险。减少这些风险的策略包括以最小的适当量开药。请与当地的州专业许可委员会或州控制的物质管理局联系，以获取有关如何预防和检测此产品的滥用或转移的信息。

每个MITIGO小瓶都含有大量的强效麻醉剂，这些麻醉剂与医疗保健提供者之间的滥用和依赖性有关。由于该产品的适应症有限，有服用过量的风险以及其转移和滥用的风险，因此建议在医院或诊所内采取特殊措施来控制该产品。 MITIGO应该受到严格的核算，严格的浪费控制和限制进入。

5.4新生儿阿片戒断综合征

怀孕期间长时间使用MITIGO可能导致新生儿停药。与成人类鸦片戒断综合征不同，新生儿类鸦片戒断综合征如果不得到认可和治疗，可能会危及生命，并且需要根据新生儿科专家制定的方案进行管理。观察新生儿是否有新生儿阿片戒断综合征的征兆，并据此进行处理。建议孕妇长时间使用阿片类药物有新生儿阿片戒断综合症的风险，并确保可获得适当的治疗[见在特定人群中使用（ 8.1 ），患者咨询信息（ 17 ）]。

5.5与苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂同时使用的风险

MITIGO与苯二氮卓类或其他CNS抑制剂（例如非苯二氮卓类镇静剂/催眠药，抗焦虑药，镇静剂，肌肉松弛剂，全身麻醉剂，抗精神病药，其他阿片类药物，酒精）并用MITIGO可能会导致严重的镇静，呼吸抑制，昏迷和死亡。 ）。由于存在这些风险，因此这些药物应同时开具处方，以供其他治疗选择不足的患者使用。

将抗精神病药与神经吗啡联合使用可能会增加呼吸抑制的风险。

观察性研究表明，与单独使用阿片类镇痛药相比，同时使用阿片类镇痛药和苯二氮卓类药物会增加与药物相关的死亡风险。由于具有相似的药理特性，可以合理预期与其他使用阿片类镇痛药的中枢神经系统抑制药同时使用的风险相似[见药物相互作用（ 7 ）]。

如果决定与阿片类镇痛药同时开具苯二氮杂或其他中枢神经系统抑制剂，则应开出最低有效剂量和最短持续使用时间。在已经接受阿片类镇痛药的患者中，开处方的苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂的起始剂量要比不存在阿片类药物时要低，并根据临床反应进行滴定。如果已经服用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂的患者开始使用阿片类镇痛剂，则应开始降低阿片类镇痛剂的初始剂量，并根据临床反应进行滴定。密切关注患者的呼吸抑制和镇静症状和体征。

当MITIGO与苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂（包括酒精和非法药物）一起使用时，建议患者和护理人员有关呼吸抑制和镇静的风险。建议患者不要驾驶或操作重型机械，直到确定同时使用苯二氮卓类或其他CNS抑制剂的效果为止。筛查患者是否存在滥用毒品的风险，包括阿片类药物滥用和滥用，并警告他们与使用其他中枢神经系统抑制药（包括酒精和非法药物）有关的用药过量和死亡风险[请参阅药物相互作用（ 7 ），患者咨询信息（ 17 ）]。

5.6炎性肿块的风险

据报道，通过留置鞘内导管连续输注包括MITIGO在内的阿片类镇痛药的患者中发生了炎症性肿块，如肉芽肿，其中一些引起严重的神经系统损害，包括麻痹。通过留置鞘内导管连续输注MITIGO的患者应仔细监测是否有新的神经系统症状或体征。进一步的评估或干预应基于个体患者的临床情况。

5.7耐受和肌阵挛活动的风险

患者有时会表现出神经轴吗啡需求量的异常加速，这可能引起对全身吸收和大剂量危害的担忧；这些患者可能会从住院和排毒中受益。据报道，每天接受鞘内吗啡剂量超过20 mg的患者有2例下肢肌阵挛样痉挛。排毒后，有可能以较低的剂量恢复治疗，并且一些患者已成功地从连续硬膜外吗啡变为连续鞘内吗啡。以后可能会指示重复排毒。在继续治疗期间，每个患者的每日剂量上限必须个性化。

5.8危及生命的慢性肺病患者或老年人，恶病质或虚弱患者的呼吸抑制

禁忌在未监测的情况下或在没有复苏设备的情况下，在患有急性或重度支气管哮喘的患者中使用MITIGO。

慢性肺病患者：患有严重的慢性阻塞性肺疾病或肺心病的患者，以及呼吸储备，低氧血症，高碳酸血症或已存在的呼吸抑制显着降低的患者，即使在推荐的情况下，呼吸驱动力下降的风险也增加了剂量的MITIGO [请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]。

老年人，恶病质或虚弱的患者：与年轻，健康的患者相比，老年人，恶病质或虚弱的患者更有可能发生危及生命的呼吸抑制，因为他们的药代动力学或清除率发生了变化[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

密切监视此类患者，尤其是在开始和滴定MITIGO时以及与其他抑制呼吸的药物同时给予MITIGO时[见警告和注意事项（ 5.2 ）]。或者，考虑在这些患者中使用非阿片类镇痛药。

5.9与单胺氧化酶抑制剂的相互作用

单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）可能增强吗啡的作用，包括呼吸抑制，昏迷和神志不清。服用吗啡的患者或在停止此类治疗的14天内，不应使用吗啡硫酸盐注射液[请参阅药物相互作用（ 7 ）]。

5.10肾上腺功能不全

据报道，使用阿片类药物导致肾上腺皮质功能不全的病例，多于使用一个月以上。肾上腺功能不全的表现可能包括非特异性症状和体征，包括恶心，呕吐，厌食，疲劳，虚弱，头晕和低血压。如果怀疑肾上腺功能不全，请尽快通过诊断测试确认诊断。如果诊断出肾上腺功能不全，请使用生理替代剂量的皮质类固醇治疗。使患者断奶，以使肾上腺功能恢复，并继续皮质类固醇治疗直至肾上腺功能恢复。可以尝试使用其他阿片类药物，因为有些病例报道使用了其他阿片类药物，但没有肾上腺功能不全的复发。可用的信息不能确定任何特定的阿片类药物更可能与肾上腺功能不全有关。

5.11严重低血压

MITIGO可能导致非卧床患者严重低血压，包括体位性低血压和晕厥。降低血压或同时服用某些中枢神经系统抑制药（例如吩噻嗪或全身麻醉药）已经损害了维持血压能力的患者的风险增加[见药物相互作用（ 7 ）]。在开始或调整MITIGO的剂量后，监测这些患者的低血压迹象。在循环休克患者中，MITIGO可能会引起血管舒张，从而进一步降低心输出量和血压。避免在循环休克患者中使用MITIGO。

5.12颅内压增高，脑肿瘤，头部受伤或意识受损的患者使用的风险

对于可能易受CO2保留的颅内作用影响的患者（例如，那些有颅内压升高或脑肿瘤的证据的患者），MITIGO可能会降低呼吸驱动力，并且由此产生的CO2保留会进一步增加颅内压。监视此类患者的镇静和呼吸抑制迹象，尤其是在开始使用MITIGO进行治疗时。头部受伤或颅内压增高的患者应格外小心使用MITIGO。吗啡引起的瞳孔变化（瞳孔缩小）可能掩盖了颅内病理的存在，程度和病程。大剂量神经吗啡可能会引起肌阵挛性事件[见警告和注意事项（ 5.7 ）]。当评估接受这种治疗方式的患者精神状态改变或运动异常时，临床医生应高度怀疑药物不良反应。

阿片类药物也可能使头部受伤患者的临床病情变得模糊。避免在意识障碍或昏迷患者中使用MITIGO。

5.13胃肠道疾病患者的使用风险

MITIGO是已知或怀疑胃肠道梗阻（包括麻痹性肠梗阻）的患者的禁忌症。

MITIGO中的吗啡可能会导致Oddi括约肌痉挛。阿片类药物可能导致血清淀粉酶增加。监测包括急性胰腺炎在内的胆道疾病患者的症状是否恶化。由于神经吗啡将大量吗啡释放到全身循环中，随之而来的平滑肌高渗性可能导致胆绞痛。

5.14癫痫病患者的癫痫发作风险增加

MITIGO中的吗啡可能会增加癫痫发作患者的癫痫发作频率，并可能增加在其他与癫痫发作相关的临床环境中发生癫痫发作的风险。监测有癫痫病史的患者，以防MITIGO治疗期间癫痫发作控制恶化。

5.15提款

避免在患者，混合激动剂/拮抗剂和部分激动剂镇痛剂（包括MITIGO）中使用混合激动剂/拮抗剂（例如喷他佐辛，纳布啡和布托啡诺）或部分激动剂（例如丁丙诺啡）。在这些患者中，混合的激动剂/拮抗剂和部分激动剂镇痛药可能会降低镇痛作用和/或使戒断症状加重。

停用MITIGO时，逐渐减少剂量[参见剂量和用法（2.6）]。不要突然终止MITIGO [请参阅药物滥用和依赖性（ 9.3 ）]。

5.16驾驶和操作机械的风险

MITIGO可能会损害执行潜在危险活动（如驾驶汽车或操作机器）所需的智力或身体能力。警告患者不要驾驶或操作危险的机器，除非他们能够容忍MITIGO的影响并且知道他们将如何对药物做出反应[请参阅患者咨询信息（ 17 ）]。

5.17泌尿系统疾病患者的使用风险

尿retention留可能在单次硬膜外或鞘内给药后持续10到20小时，这通常与神经阿片类药物给药有关，必须预料到，男性患者比女性患者更频繁。尿液retention留也可能在住院的最初几天内发生，以启动连续鞘内或硬膜外吗啡治疗。提示及早发现排尿困难，并在尿retention留情况下及时干预。发生尿retention留的患者对胆碱模拟治疗和/或明智使用导管有反应。

5.18非卧床患者的使用风险

应监测循环血容量减少，心肌功能受损或使用了交感药物的患者是否存在体位性低血压，这是单剂量神经吗啡镇痛的常见并发症。

不良反应

在其他部分中描述或更详细地描述了以下严重不良反应：

• 上瘾，滥用和滥用[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]
• 危及生命的呼吸抑制[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]
• 新生儿阿片类药物戒断综合征[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]
• 与中枢神经系统苯二氮卓类或其他抑制剂的相互作用[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）]
• 炎性肿块[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
• 肌阵挛活动[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）]
• 肾上腺功能不全[请参阅警告和注意事项（ 5.10 ）]
• 严重低血压[请参阅警告和注意事项（ 5.11 ）]
• 胃肠道不良反应[请参阅警告和注意事项（ 5.13 ）]
• 癫痫发作[请参阅警告和注意事项（ 5.14 ）]
• 退出[请参阅警告和注意事项（ 5.15 ）]
• 尿Re留[见警告和注意事项（ 5.17 ）]
• 体位性低血压[请参阅警告和注意事项（ 5.18 ）]

在临床研究或上市后报告中发现了与使用吗啡相关的以下不良反应。由于其中一些反应是自愿报告的，而这些个体的大小不确定，因此，始终无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

连续鞘内或硬膜外输注MITIGO期间遇到的最严重不良反应是呼吸抑制，肌阵挛和炎性肿块的形成。

心血管系统：虽然小剂量静脉内注射吗啡对心血管稳定性几乎没有影响，但大剂量是兴奋性的，这是由于交感神经过度活跃和循环儿茶酚胺增加所致。兴奋中枢神经系统，导致惊厥，可能伴随着静脉注射高剂量的吗啡。

Central Nervous System : myoclonus, seizures, dysphoric reactions, toxic psychosis, dizziness, euphoria, anxiety, confusion, headache. Lumbar puncture-type headache is encountered in a significant minority of cases for several days following intrathecal catheter implantation and generally responds to bed rest and/or other conventional therapy.

Gastrointestinal System : Nausea, vomiting, constipation.

Skin : Pruritus, urticaria, wheals, and/or local tissue irritation.

Genitourinary System : Urinary retention, oliguria, unexplained genital swelling in male patients, following infusion-device implant surgery.

Other : Other adverse experiences reported following morphine therapy include depression of cough reflex, interference with thermal regulation, peripheral edema.

5-羟色胺综合症：在与阿片类药物同时使用5-羟色胺能药物的过程中，已经报告了5-羟色胺综合症的病例，这可能危及生命。

肾上腺皮质功能不全：阿片类药物使用引起肾上腺皮质功能不全的病例已有报道，超过一个月的使用时间更为频繁。

Anaphylaxis : Anaphylaxis has been reported with ingredients contained in MITIGO.

Androgen deficiency : Cases of androgen deficiency have occurred with chronic use of opioids [see Clinical Pharmacology ( 12.2 )].

药物相互作用

Table 1 includes clinically significant drug interactions with MITIGO.

Table 1. Clinically Significant Drug Interactions with MITIGO

在特定人群中的使用

8.1 Pregnancy

风险摘要

Prolonged use of opioid analgesics during pregnancy can cause neonatal opioid withdrawal syndrome [see Warnings and Precautions ( 5.4 )]. There are no available data with MITIGO in pregnant women to inform a drug-associated risk for major birth defects and miscarriage. Published studies with morphine use during pregnancy have not reported a clear association with morphine and major birth defects [see Human Data ]. In published animal reproduction studies, morphine administered subcutaneously during the early gestational period produced neural tube defects (ie, exencephaly and cranioschisis) at 5 and 16 times the human daily dose of 60 mg based on body surface area (HDD) in hamsters and mice, respectively, lower fetal body weight and increased incidence of abortion at 0.4 times the HDD in the rabbit, growth retardation at 6 times the HDD in the rat, and axial skeletal fusion and cryptorchidism at 16 times the HDD in the mouse. Administration of morphine sulfate to pregnant rats during organogenesis and through lactation resulted in cyanosis, hypothermia, decreased brain weights, pup mortality, decreased pup body weights, and adverse effects on reproductive tissues at 3-4 times the HDD; and long-term neurochemical changes in the brain of offspring which correlate with altered behavioral responses that persist through adulthood at exposures comparable to and less than the HDD [see Animal Data ]. Based on animal data, advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

临床注意事项

胎儿/新生儿不良反应

怀孕期间出于医学或非医学目的长期使用阿片类镇痛药可能会导致出生后不久新生儿和新生儿阿片类戒断综合征对身体产生依赖性。

Neonatal opioid withdrawal syndrome presents as irritability, hyperactivity and abnormal sleep pattern, high pitched cry, tremor, vomiting, diarrhea, and failure to gain weight.新生儿阿片类药物戒断综合征的发作，持续时间和严重程度根据使用的特定阿片类药物，使用时间，最后一次母体使用的时间和数量以及新生儿对药物的清除率而有所不同。 Observe newborns for symptoms of neonatal opioid withdrawal syndrome and manage accordingly [see Warnings and Precautions ( 5.4 )].

Labor or Delivery

MITIGO 200 mg/20 mL and 500 mg/20 mL (10 and 25 mg/mL, respectively) are too highly concentrated for routine use in obstetric neuraxial analgesia. Opioids, including intravenously, epidurally, and intrathecally administered morphine, readily cross the placenta and may produce respiratory depression and psychophysiological effects in neonates. An opioid antagonist, such as naloxone, and resuscitative equipment must be available for reversal of opioid-induced respiratory depression in the neonate. MITIGO is not recommended for use in pregnant women during or immediately prior to labor, when other analgesic techniques are more appropriate. Opioid analgesics, including MITIGO, can prolong labor through actions which temporarily reduce the strength, duration, and frequency of uterine contractions.但是，这种效果并不一致，可能会因宫颈扩张速度的增加而抵消，这往往会缩短产程。监视分娩期间接触阿片类镇痛药的新生儿是否有过度镇静和呼吸抑制的迹象。

数据

人数据

The results from a population-based prospective cohort, including 70 women exposed to morphine during the first trimester of pregnancy and 448 women exposed to morphine at any time during pregnancy, indicate no increased risk for congenital malformations. However, these studies cannot definitely establish the absence of any risk because of methodological limitations, including small sample size and non-randomized study design.

动物资料

Formal reproductive and developmental toxicology studies for morphine have not been conducted. Exposure margins for the following published study reports are based on human daily dose of 60 mg morphine using a body surface area comparison (HDD).

Neural tube defects (exencephaly and cranioschisis) were noted following subcutaneous administration of morphine sulfate (35-322 mg/kg) on Gestation Day 8 to pregnant hamsters (4.7 to 43.5 times the HDD). A no adverse effect level was not defined in this study and the findings cannot be clearly attributed to maternal toxicity. Neural tube defects (exencephaly), axial skeletal fusions, and cryptorchidism were reported following a single subcutaneous (SC) injection of morphine sulfate to pregnant mice (100-500 mg/kg) on Gestation Day 8 or 9 at 200 mg/kg or greater (16 times the HDD) and fetal resorption at 400 mg/kg or higher (32 times the HDD). No adverse effects were noted following 100 mg/kg morphine in this model (8 times the HDD). In one study, following continuous subcutaneous infusion of doses greater than or equal to 2.72 mg/kg to mice (0.2 times the HDD), exencephaly, hydronephrosis, intestinal hemorrhage, split supraoccipital, malformed sternebrae, and malformed xiphoid were noted. The effects were reduced with increasing daily dose; possibly due to rapid induction of tolerance under these infusion conditions. The clinical significance of this report is not clear.

Decreased fetal weights were observed in pregnant rats treated with 20 mg/kg/day morphine sulfate (3.2 times the HDD) from Gestation Day 7 to 9. There was no evidence of malformations despite maternal toxicity (10% mortality). In a second rat study, decreased fetal weight and increased incidences of growth retardation were noted at 35 mg/kg/day (5.7 times the HDD) and there was a reduced number of fetuses at 70 mg/kg/day (11.4 times the HDD) when pregnant rats were treated with 10, 35, or 70 mg/kg/day morphine sulfate via continuous infusion from Gestation Day 5 to 20. There was no evidence of fetal malformations or maternal toxicity.

An increased incidence of abortion was noted in a study in which pregnant rabbits were treated with 2.5 (0.8 times the HDD) to 10 mg/kg morphine sulfate via subcutaneous injection from Gestation Day 6 to 10. In a second study, decreased fetal body weights were reported following treatment of pregnant rabbits with increasing doses of morphine (10-50 mg/kg/day) during the pre-mating period and 50 mg/kg/day (16 times the HDD) throughout the gestation period. No overt malformations were reported in either publication; although only limited endpoints were evaluated.

In published studies in rats, exposure to morphine during gestation and/or lactation periods is associated with: decreased pup viability at 12.5 mg/kg/day or greater (2 times the HDD); decreased pup body weights at 15 mg/kg/day or greater (2.4 times the HDD); decreased litter size, decreased absolute brain and cerebellar weights, cyanosis, and hypothermia at 20 mg/kg/day (3.2 times the HDD); alteration of behavioral responses (play, social-interaction) at 1 mg/kg/day or greater (0.2 times the HDD); alteration of maternal behaviors (eg, decreased nursing and pup retrievals) in mice at 1 mg/kg or higher (0.08 times the HDD) and rats at 1.5 mg/kg/day or higher (0.2 times the HDD); and a host of behavioral abnormalities in the offspring of rats, including altered responsiveness to opioids at 4 mg/kg/day (0.7 times the HDD) or greater.

Fetal and/or postnatal exposure to morphine in mice and rats has been shown to result in morphological changes in fetal and neonatal brain and neuronal cell loss, alteration of a number of neurotransmitter and neuromodulator systems, including opioid and non-opioid systems, and impairment in various learning and memory tests that appear to persist into adulthood. These studies were conducted with morphine treatment usually in the range of 4 to 20 mg/kg/day (0.7 to 3.2 times the HDD).

Additionally, delayed sexual maturation and decreased sexual behaviors in female offspring at 20 mg/kg/day (3.2 times the HDD), and decreased plasma and testicular levels of luteinizing hormone and testosterone, decreased testes weights, seminiferous tubule shrinkage, germinal cell aplasia, and decreased spermatogenesis in male offspring were also observed at 20 mg/kg/day (3.2 times the HDD). Decreased litter size and viability were observed in the offspring of male rats that were intraperitoneally administered morphine sulfate for 1 day prior to mating at 25 mg/kg/day (4.1 times the HDD) and mated to untreated females. Decreased viability and body weight and/or movement deficits in both first and second generation offspring were reported when male mice were treated for 5 days with escalating doses of 120 to 240 mg/kg/day morphine sulfate (9.7 to 19.5 times the HDD) or when female mice treated with escalating doses of 60 to 240 mg/kg/day (4.9 to 19.5 times the HDD) followed by a 5- day treatment-free recovery period prior to mating. Similar multigenerational findings were also seen in female rats pre-gestationally treated with escalating doses of 10 to 22 mg/kg/day morphine (1.6 to 3.6 times the HDD).

8.2 Lactation

风险摘要

Morphine is present in breast milk. Published lactation studies report variable concentrations of morphine in breast milk with administration of immediate-release morphine to nursing mothers in the early postpartum period with a milk-to-plasma morphine AUC ratio of 2.5:1 measured in one lactation study. However, there is insufficient information to determine the effects of morphine on the breastfed infant and the effects of morphine on milk production. Lactation studies have not been conducted with MITIGO, and no information is available on the effects of the drug on the breastfed infant or the effects of the drug on milk production.

The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for MITIGO and any potential adverse effects on the breastfed infant from MITIGO or from the underlying maternal condition.

临床注意事项

Monitor infants exposed to MITIGO through breast milk for excess sedation and respiratory depression. Withdrawal symptoms can occur in breastfed infants when maternal administration of morphine is stopped, or when breastfeeding is stopped.

8.3生殖潜力的男性和女性

不孕症

长期使用阿片类药物可能导致生殖能力的男性和女性生育力下降。 It is not known whether these effects on fertility are reversible [see Adverse Reactions ( 6 ), Clinical Pharmacology ( 12.2 )].

In published animal studies, morphine administration adversely effected fertility and reproductive endpoints in male rats and prolonged estrus cycle in female rats [see Nonclinical Toxicology ( 13 )].

8.4 Pediatric Use

Adequate studies to establish the safety and effectiveness of spinal morphine in pediatric patients have not been performed, and usage in this population is not recommended.

8.5 Geriatric Use

Elderly patients (aged 65 years or older) may have increased sensitivity to MITIGO.通常，在为老年患者选择剂量时要谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

呼吸抑制是使用阿片类药物治疗的老年患者的主要风险，这种情况发生在不耐受阿片类药物的患者接受大剂量的初始剂量或与其他抑制呼吸的药物联合使用时。 Titrate the dosage of MITIGO slowly in geriatric patients and monitor closely for signs of central nervous system and respiratory depression [see Warnings and Precautions ( 5.8 )].

The pharmacodynamic effects of neuraxial morphine in the elderly are more variable than in the younger population. Patients will vary widely in the effective initial dose, rate of development of tolerance and the frequency and magnitude of associated adverse effects as the dose is increased. Initial doses should be based on careful clinical observation following “test doses”, after making due allowances for the effects of the patient's age and infirmity on his/her ability to clear the drug, particularly in patients receiving epidural morphine.

Morphine is known to be substantially excreted by the kidney, and the risk of adverse reactions to this drug may be greater in patients with impaired renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function, care should be taken in dose selection, and it may be useful to monitor renal function.

8.6 Hepatic or Renal Impairment

The elimination half-life of morphine may be prolonged in patients with reduced metabolic rates and with hepatic and/or renal dysfunction. Hence, care should be exercised in administering MITIGO epidurally to patients with these conditions. High blood morphine levels, due to reduced clearance, may take several days to develop.

药物滥用和依赖性

9.1 Controlled Substance

MITIGO contains morphine, a Schedule II controlled drug substance.

9.2 Abuse

MITIGO contains morphine, a substance with a high potential for abuse similar to other opioids. MITIGO can be abused and is subject to misuse, addiction, and criminal diversion [see Warnings and Precautions ( 5.3 )].

所有使用阿片类药物治疗的患者都需要仔细监测滥用和成瘾的迹象，因为即使在适当的医疗使用下，使用阿片类镇痛产品也有成瘾的风险。

处方药滥用是一种有意的非治疗性使用处方药的方法，即使是一次，也能获得有益的心理或生理效果。

吸毒成瘾是一类行为，认知和生理现象的集合，这些现象在重复使用药物后会发展，包括：对药物的强烈渴望，难以控制其使用，尽管有有害后果仍坚持使用，对药物给予更高的重视使用比其他活动和义务要宽容，有时甚至是身体上的撤退。

“吸毒”行为在药物滥用症患者中非常普遍。寻求毒品的策略包括在办公时间结束时紧急电话或拜访，拒绝接受适当的检查，测试或转诊，重复“丢”处方，篡改处方以及不愿提供其他方面的先前医疗记录或联系信息治疗医疗保健提供者。在吸毒者和遭受未经治疗的成瘾之苦的人们中，经常会进行“医生购物”（访问多个处方者以获得更多处方）。全神贯注地实现适当的疼痛缓解可能是疼痛控制不良的患者的适当行为。

虐待和成瘾与身体的依赖和宽容是分开的，并且是截然不同的。 Healthcare providers should be aware that addiction may not be accompanied by concurrent tolerance and symptoms of physical dependence in all addicts.此外，在没有真正上瘾的情况下会发生阿片类药物滥用。

MITIGO, like other opioids, can be diverted for non-medical use into illicit channels of distribution.强烈建议按照州和联邦法律的要求仔细保存处方信息，包括数量，频率和续签要求。

适当的患者评估，正确的处方操作，定期的治疗重新评估以及正确的分配和储存都是有助于限制阿片类药物滥用的适当措施。

9.3 Dependence

慢性阿片类药物治疗期间会同时产生耐受性和身体依赖性。耐受性是需要增加阿片类药物的剂量以维持确定的作用，例如镇痛（在没有疾病进展或其他外部因素的情况下）。药物的期望作用和不期望作用都可能产生耐受性，并且对于不同作用可能以不同的速率发展。

身体依赖性会导致突然停药或明显减少药物剂量后出现戒断症状。 Withdrawal also may be precipitated through the administration of drugs with opioid antagonist activity (eg, naloxone, nalmefene),