纳塔齐亚

纳塔奇亚的适应症和用法

口服避孕

Natazia®表示供妇女使用，以防止怀孕。

尚未评估Natazia在体重指数（BMI）> 30 kg / m 2的女性中的疗效。

重度月经出血

Natazia还被指示用于治疗无器质性病变的妇女，她们选择使用口服避孕药作为避孕方法来治疗严重的月经出血[见临床研究（ 14.2 ）]。

Natazia剂量和给药

如何服用纳塔西娅

为了获得最大的避孕效果，必须严格按照指导服用纳塔西娅。每天同一时间口服一次药片。药片必须按照泡罩包装上指示的顺序服用。不应跳过平板电脑或将平板电脑的摄入延迟超过12小时。有关遗漏药的患者说明，请参阅FDA批准的患者标签。

如何启动Natazia

指导患者在月经周期的第一天（即月经出血的第一天）开始服用Natazia。请参阅FDA批准的患者标签。指导患者在前9天内使用非荷尔蒙避孕药作为后盾。

对于不进行母乳喂养或妊娠中期流产的产后妇女，由于血栓栓塞的风险增加，因此不早于产后4周开始服用Natazia。如果患者在产后开始服用纳塔西娅，但尚未怀孕，请评估是否可能怀孕，并指导她使用其他避孕方法，直到她连续9天服用纳塔西娅为止。还应考虑在开始用药之前排卵和受孕的可能性。

如果患者从激素组合方法切换，例如：

•

另一个药

•

阴道环

•

补丁

•

指示她在撤药的第一天流血服用第一种深黄色药丸。她不应该继续服用先前避孕药中的药。如果没有出血，请在开始Natazia前排除妊娠。

•

如果她以前使用过阴道环或经皮贴片，则应在移除环或贴片的那一天开始使用Natazia。

•

指导患者在前9天内使用非激素备份方法，例如避孕套或杀精子剂。

如果患者从仅使用孕激素的方法中切换，例如：

•

纯孕激素药

•

注入

•

子宫内系统

•

注射

•

指导她在她将要服用下一个仅孕激素的药丸之日，摘除植入物或子宫内系统的那一天或她将要进行下一次注射的那一天服药。

•

指导患者在前9天内使用非激素备份方法，例如避孕套或杀精子剂。

胃肠道疾病的建议

如果严重呕吐或腹泻，吸收可能不完全，应采取其他避孕措施。如果在服用有色药片后3-4个小时内出现呕吐或腹泻，可以认为是错过的药片。

剂型和优势

Natazia（戊酸雌二醇和戊酸雌二醇/地诺孕）片剂以泡罩包装形式提供。

每个泡罩包装按以下顺序包含28个圆形，双凸，薄膜包衣的片剂：

•

2片深黄色药片，一侧有规则六边形压纹“ DD”，每片含3 mg戊酸雌二醇

•

5片中等大小的红色药片，在一侧的正六角形上带有浮雕的“ DJ”，每片含有2 mg戊酸雌二醇和2 mg地诺孕酮

•

17片淡黄色药片，一侧有规则六边形压花“ DH”，每片含有2 mg戊酸雌二醇和3 mg地诺孕

•

2暗红色药片，一侧有规则六边形压花“ DN”，每片含1 mg戊酸雌二醇

•

2个白色药片（惰性），一侧有规则六边形的浮雕“ DT”

禁忌症

不要给已知具有以下症状的女性开纳塔奇娅处方药：

•

动脉或静脉血栓形成疾病的高风险。例子包括众所周知的女性：

•

如果年龄超过35岁，则冒烟[请参阅盒装警告和警告及注意事项（ 5.1 ）]

•

现在或以前有深静脉血栓形成或肺栓塞[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]

•

患有脑血管疾病[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]

•

患有冠状动脉疾病[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]

•

患有心脏的血栓性瓣膜病或血栓性节律性疾病（例如，亚急性细菌性心内膜炎伴瓣膜病或房颤） [请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]

•

有遗传性或获得性高凝病[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]

•

患有无法控制的高血压[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]

•

患有血管疾病的糖尿病[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）]

•

如果年龄超过35岁，则有局灶性神经系统症状的头痛或有先兆或无先兆的偏头痛[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）]

•

未确诊的异常子宫出血[请参阅警告和注意事项（ 5.8 ）]

•

现在或以前的乳腺癌或其他对雌激素或孕激素敏感的癌症[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]

•

肝肿瘤，良性或恶性或肝病[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ），在特定人群中使用（ 8.7 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

•

怀孕，因为没有理由在怀孕期间使用COC [请参阅警告和注意事项（ 5.9 ）和在特定人群中使用（ 8.1 ）] 。

警告和注意事项

血栓栓塞性疾病和其他血管问题

如果发生动脉或静脉血栓形成事件（VTE），请停止Natazia。

使用COC会增加静脉血栓栓塞的风险。但是，妊娠增加静脉血栓栓塞的风险比使用COC高得多。据估计，使用COC的妇女发生VTE的风险为每10,000妇女年3至9。在使用的第一年内，VTE的风险最高。来自各种COC的大规模前瞻性队列安全性研究的数据表明，与非COC用户相比，这种增加的风险在使用COC的前6个月中最大。该安全性研究的数据表明，最初开始COC或重新开始（遵循4周或更长时间的无丸剂间隔）相同或不同的COC后，存在最大的VTE风险。

使用COC还会增加动脉血栓形成的风险，例如中风和心肌梗塞，尤其是在具有其他危险因素的女性中。

停止使用COC后，由于口服避孕药引起的血栓栓塞性疾病的风险逐渐消失。

如果可行，请在大手术或其他已知有血栓栓塞风险增高的手术之前和之后至少2周和4周内停止Natazia。

对于非母乳喂养的妇女，应在分娩后不超过4周开始使用Natazia。产后第三周后产后血栓栓塞的风险降低，而产后第三周后排卵的风险增加。

研究表明，COC会增加脑血管事件（血栓性和出血性中风）的相对风险和可归因风险，尽管一般而言，该风险在年龄较大（> 35岁），也吸烟的高血压女性中风险最大。 COC还会增加具有其他潜在危险因素的女性中风的风险。

患有心血管疾病危险因素的女性必须谨慎使用口服避孕药。

如果出现无法解释的视力丧失，眼球突出，复视，视乳头水肿或视网膜血管病变，请停药。立即评估视网膜静脉血栓形成。 [参见不良反应（ 6 ）。]

乳腺癌和生殖器官癌

当前患有或曾经患有乳腺癌的妇女不应使用Natazia，因为乳腺癌是一种激素敏感性肿瘤。

有大量证据表明，COC不会增加乳腺癌的发病率。尽管过去的一些研究表明，COC可能会增加乳腺癌的发病率，但最近的研究尚未证实这种发现。

一些研究表明，COC与子宫颈癌或上皮内瘤变的风险增加有关。然而，关于这些发现在多大程度上可能是由于性行为和其他因素的差异引起争议。

在纳塔齐亚（Natazia）3期临床试验的一部分受试者中进行的子宫内膜活检未发现服用COC的受试者有任何意外或与发现相关的发现。 [请参阅不良反应（ 6.1 ）。]

肝病

如果出现黄疸，则停止使用纳塔齐亚。肝功能受损的患者中，类固醇激素可能代谢不良。肝功能的急性或慢性紊乱可能需要停止使用COC，直到肝功能指标恢复正常并且已排除COC因果关系为止。

肝腺瘤与COC的使用有关。归因风险估计为3.3个案例/ 100,000个COC用户。肝腺瘤破裂可能会因腹腔内出血而导致死亡。

研究表明，长期（> 8年）COC使用者患肝癌的风险增加。但是，COC用户中归因于肝癌的风险小于百万分之一用户。

有妊娠相关胆汁淤积病史的女性可能发生口服避孕药相关的胆汁淤积症。有COC相关胆汁淤积病史的女性可能在随后使用COC时复发。

高血压

对于高血压控制良好的妇女，监测血压，如果血压显着升高，则停止纳塔西娅治疗。高血压不受控制或患有血管疾病的高血压妇女不应使用COC。

据报道，服用COC的妇女血压升高，而老年妇女和使用时间延长的可能性更大。高血压的发生率随着孕激素浓度的增加而增加。

胆囊疾病

研究表明，COC使用者患胆囊疾病的相对危险性略有增加。

碳水化合物和脂质代谢作用

仔细监测服用纳塔西娅的糖尿病前期和糖尿病妇女。 COC可能以剂量相关的方式降低葡萄糖耐量。

对于血脂异常不受控制的妇女，可以考虑采取其他避孕措施。一小部分妇女在服用COC时会有不利的脂质变化。

高甘油三酸酯血症或其家族病史的女性在使用COC时可能会增加胰腺炎的风险。

头痛

如果服用Natazia的妇女出现反复发作，持续性或重度的新头痛，请评估病因并在有指征时停用Natazia。

使用COC期间偏头痛的频率或严重程度增加（可能是脑血管事件的前兆）可能是立即停用COC的原因。

出血不规则

使用COC的患者有时会出现突破性出血和斑点，特别是在使用的头三个月内。如果出血持续存在或在之前的常规周期后发生，请检查是否有怀孕或恶性肿瘤等原因。如果排除病理学和妊娠，出血的不规则现象可能会随着时间的流逝或随着其他COC的改变而解决。

未怀孕且使用纳塔西娅的妇女可能会发生闭经。根据患者的日记，使用纳塔奇亚的女性约有16％的周期发生闭经。如果连续两个或两个以上周期发生闭经，则应排除怀孕。一些妇女在停止COC后可能会出现闭经或少月经，特别是在这种情况已经存在的情况下。

根据评估纳塔齐亚避孕安全性和有效性的三项临床试验的患者日记，每周期有10-23％的妇女经历了周期内出血。

早孕之前或期间使用COC

广泛的流行病学研究表明，怀孕前使用口服避孕药的妇女出生缺陷的风险没有增加。研究也没有显示出致畸作用，特别是在怀孕初期不经意服用心脏异常和肢体减少缺陷的情况下。如果已确认怀孕，应停止口服避孕药。

不应将口服避孕药引起抽血的方法用作妊娠试验[见在特定人群中使用（ 8.1 ）] 。

萧条

有抑郁史的妇女应该仔细观察，如果抑郁程度再次严重，则应停止纳塔齐亚（Natazia）服用。

干扰实验室测试

使用COC可能会改变某些实验室测试的结果，例如凝血因子，脂质，葡萄糖耐量和结合蛋白。接受甲状腺激素替代疗法的女性可能需要增加甲状腺激素的剂量，因为使用COC会增加甲状腺结合球蛋白的血清浓度[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

监控方式

服用COC的妇女应每年与她的医疗保健提供者进行一次血压检查和其他指定的医疗保健服务。

药物相互作用

服用强烈细胞色素P450 3A4（CYP3A4）诱导剂（例如，卡马西平，苯妥英钠，利福平和圣约翰草）的药物的妇女在使用这些诱导剂时以及停药后至少28天不应选择Natazia作为口服避孕药这些诱导剂的使用可能是由于避孕功效降低的可能。 [请参阅药物相互作用（ 7.1 ）和临床药理学（ 12.3 ）。]

其他条件

在患有遗传性血管性水肿的女性中，外源性雌激素可能诱发或加剧血管性水肿的症状。黄褐斑可能偶尔发生，特别是在有妊娠黄褐斑病史的女性中。有黄褐斑倾向的女性在服用COC时应避免暴露于阳光或紫外线。

不良反应

标签中其他地方还讨论了使用COC引起的以下严重不良反应：

•

严重的心血管事件和中风[请参阅带框警告和警告和注意事项（ 5.1 ）]

•

血管事件[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]

•

肝病[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]

COC用户通常报告的不良反应是：

•

子宫不规则出血

•

恶心

•

乳房压痛

•

头痛

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

总共进行了4项临床3期试验，共纳入2131名18至54岁的妇女，他们服用了至少一剂纳他齐。总共1,867名受试者被纳入两项临床3期研究，其中纳他齐作为口服避孕药的治疗持续时间长达28个周期，而264名受试者参与了两项3期临床试验，其中7个周期的治疗持续时间对纳塔齐亚进行口服避孕药的治疗没有器质性病变的女性月经大量，长时间和/或频繁出血。 [见临床研究（ 14.1 ， 14.2 ）。]

不良反应导致研究中断：11.4％的妇女因不良反应而退出临床试验；导致停药的最常见不良反应是月经失调（月经过多，月经过多，月经不调，生殖器出血，阴道出血，子宫功能失调）（2.3％）；情绪变化（抑郁，情绪波动，情绪改变，情绪低落，运动障碍，哭泣）（1.2％）;痤疮（1.1％），头痛（包括偏头痛）（1.1％）和体重增加（0.7％）。

常见不良反应（≥2％）：头痛（包括偏头痛）（12.7％），乳房疼痛，不适或压痛（7.0％），月经失调（出血，月经不调，月经过多，阴道出血，功能失调性子宫出血，生殖器出血，异常戒断出血，子宫出血（6.9％），恶心或呕吐（6.0％），痤疮（3.9％），情绪变化（抑郁，情绪波动，情绪低落，情绪改变，影响不稳定性，运动障碍，哭泣）（3.0 ％）和增加的重量（2.9％）。

严重不良反应：心肌梗塞（2例），卵巢囊肿破裂（2例），深静脉血栓形成，肝脏局灶性结节性增生，子宫平滑肌瘤，急性胆囊炎和慢性无结石性胆囊炎。

上市后经验

在批准使用Natazia的过程中，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

血管疾病：静脉和动脉血栓栓塞事件（包括肺栓塞，深静脉血栓形成，脑血栓形成，心肌梗塞和中风），高血压

肝胆疾病：胆囊疾病，肝炎

免疫系统疾病：超敏反应

代谢和营养失调：体液retention留，高甘油​​三酯血症

神经系统疾病：头晕

皮肤和皮下组织疾病：黄褐斑，血管性水肿，结节性红斑，多形性红斑

胃肠道疾病：胃肠道症状（例如腹痛）

感染和侵染：念珠菌性阴道阴道炎

药物相互作用

请查阅所有同时使用的药物的标签，以获取有关与激素避孕药相互作用或酶改变潜能的更多信息。

其他药物对联合口服避孕药的影响

降低COC功效的物质： Dienogest是CYP3A4的底物。服用强CYP3A4诱导剂的女性在使用这些诱导剂时以及停止使用这些诱导剂后至少28天不应服用Natazia作为口服避孕药，因为这可能会增加突破性出血和/或降低避孕药效。

诱导某些酶（包括CYP3A4）的药物或草药产品可能会降低COC的有效性或增加突破性出血。可能会降低激素避孕药功效的某些药物或草药产品包括苯妥英钠，巴比妥类药物，卡马西平，波生坦，氟苯甲酸酯，灰黄霉素，奥卡西平，利福平，托吡酯和含有圣约翰草的产品。口服避孕药与其他药物之间的相互作用可能导致突破性出血和/或避孕失败。建议女性在将酶诱导剂与COC一起使用时使用替代避孕方法或备用方法，并在停用酶诱导剂后继续备用避孕28天，以确保避孕的可靠性。

在健康绝经后妇女中强CYP3A4诱导剂利福平与戊酸雌二醇/地诺孕片剂的多剂量共同给药导致稳态下的雌性和雌二醇全身暴露减少。 [请参阅临床药理学（12.3）。]

增加COCs全身暴露的物质（酶抑制剂）：与中度或强效CYP3A4抑制剂同时给药，例如吡咯类抗真菌药（例如，酮康唑，伊曲康唑，伏立康唑，氟康唑），维拉帕米，大环内酯类（例如克拉霉素，红霉素）葡萄柚会增加雌二醇和地诺孕的血清浓度。

在一项多剂量研究中，研究了CYP3A4抑制剂（酮康唑和红霉素）对纳塔西的影响，当与酮康唑或红霉素合用时，稳态雌二醇和地诺孕暴露增加[见临床药理学12.3] 。

人类免疫缺陷病毒（HIV）/丙型肝炎病毒（HCV）蛋白酶抑制剂和非核苷逆转录酶抑制剂：在某些艾滋病毒/艾滋病共同给药的情况下，血浆中雌激素和孕激素的浓度发生了显着变化（增加和减少） HCV蛋白酶抑制剂或与非核苷逆转录酶抑制剂合用。

抗生素：有服用激素避孕药和抗生素时怀孕的报道，但临床药代动力学研究尚未显示抗生素对合成类固醇血浆浓度的一致作用。

联合口服避孕药对其他药物的影响

含有炔雌醇的COC可能会抑制其他化合物的代谢。已经显示，COC可能显着降低拉莫三嗪的血浆浓度，这可能是由于诱导了拉莫三嗪的葡萄糖醛酸苷化。这可能会降低癫痫发作的控制；因此，可能需要调整拉莫三嗪的剂量。请咨询同时使用的药物的标签，以获取有关与COC相互作用或酶发生改变的可能性的更多信息。 [参见临床药理学（ 12.3 ）。

用人CYP酶进行的体外研究未显示在临床相关浓度下地诺孕的抑制潜力。

接受甲状腺激素替代疗法的女性可能需要增加甲状腺激素的剂量，因为使用COC会增加甲状腺结合球蛋白的血清浓度。

干扰实验室测试

避孕类固醇的使用可能会影响某些实验室测试的结果，例如凝血因子，脂质，葡萄糖耐量和结合蛋白[请参阅警告和注意事项（ 5.11 ）和药物相互作用（ 7.2 ）]。

在特定人群中的使用

怀孕

对于在怀孕初期无意中使用COC的妇女，出生缺陷的风险几乎没有或没有增加。流行病学研究和荟萃分析尚未发现在怀孕前或怀孕初期接触低剂量COC后生殖器或非生殖器出生缺陷（包括心脏异常和四肢复位缺陷）的风险增加。

不应使用COC诱导戒断出血作为妊娠试验。怀孕期间不应使用COC来治疗先兆流产或习惯性流产。

不母乳喂养的妇女可能在产后四个星期内开始产科。

护理母亲

如有可能，建议哺乳母亲在孩子断奶之前使用其他形式的避孕措施。含雌激素的COC可以减少母乳喂养母亲的产奶量。一旦确定母乳喂养，这种情况就不太可能发生；但是，某些女性可能会随时发生这种情况。母乳中存在少量口服避孕类固醇和/或代谢产物。

儿科用

Natazia的安全性和功效已在育龄妇女中确立。对于18岁以下的青春期后青少年和18岁及18岁以上的使用者，功效预期相同。未指示初潮前使用本产品。

老人用

尚未对绝经后妇女进行过纳塔西娅的研究，因此该人群中未发现纳塔西娅的存在。

肾功能不全的患者

尚无在肾功能不全患者中研究过纳他齐的药代动力学，但不太可能需要调整剂量[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

肝功能不全患者

Natazia的药代动力学尚未在肝功能不全的受试者中进行过研究。肝功能受损的患者中，类固醇激素可能代谢不良。肝功能的急性或慢性紊乱可能需要停止使用COC，直到肝功能指标恢复正常为止。 [请参见禁忌症（ 4 ）和警告和注意事项（ 5.3 ）。]

体重指数

尚未评估Natazia在BMI> 30 kg / m 2的女性中的安全性和有效性。

过量

尚无过量服用引起严重疾病的报道，包括儿童摄入。过量可能导致女性撤药出血和恶心。

Natazia说明

纳他齐（戊酸雌二醇和戊酸雌二醇/地诺孕酮）片剂提供口服避孕方案，包括26种活性薄膜衣片，其中含有以下每种片剂所指定的活性成分，然后是两种惰性薄膜衣片：

•

2片深黄色片剂，每片含3 mg戊酸雌二醇

•

5片中度红色药片，每片包含2毫克戊酸雌二醇和2毫克地诺孕

•

17片淡黄色药片，每片含有2毫克戊酸雌二醇和3毫克地诺孕

•

2暗红色药片，每片含1 mg戊酸雌二醇

•

2片白色药片（惰性）

Natazia还包含赋形剂乳糖一水合物，玉米淀粉，预糊化的玉米淀粉，聚维酮25，硬脂酸镁，羟丙甲纤维素，聚乙二醇6000，滑石粉，二氧化钛和三氧化二铁颜料，黄色或三氧化二铁颜料，红色。

戊酸雌二醇的经验公式为C 23 H 32 O 3 ，化学结构为：

戊酸雌二醇

戊酸雌二醇的化学名称为Estra-1,3,5（10）-三烯-3,17-二醇（17ß）-，17-戊酸酯。

二烯诺孕酮的经验公式为C 20 H 25 NO 2 ，化学结构为：

Dienogest

地诺孕的化学名称为（17α）-17-羟基-3-氧代-19-降冰片烯-4,9-二烯-21-腈。

Natazia-临床药理学

作用机理

COC主要通过抑制排卵来降低怀孕的风险。其他可能的机制可能包括抑制精子穿透的宫颈粘液变化和减少植入可能性的子宫内膜变化。

药效学

Natazia中的雌激素是戊酸雌二醇，一种17ß-雌二醇的合成前药。

纳塔齐亚（Natazia）的孕激素是双歧杆菌（DNG）。 DNG显示19-去甲睾酮衍生物的特性以及与孕酮衍生物相关的特性。 [请参见非临床毒理学（ 13.2 ）。]

在健康受试者的随机，双盲，阳性（莫西沙星400 mg）和阴性（安慰剂）对照交叉研究中评估了纳塔济对QT延长的影响。共有53位受试者接受纳塔齐亚（含3毫克地诺孕和2毫克戊酸雌二醇），地诺孕10毫克和安慰剂的每日一次给药，共4天，莫西沙星400毫克为单次口服剂量。根据Fridericia的校正方法（QTcF），最大的安慰剂校正，基线校正的QTc的90％置信区间的上限低于10毫秒，这是引起监管关注的阈值。

药代动力学

口服戊酸雌二醇后，在肠粘膜吸收过程中或在第一次肝脏通过过程中发生17β-雌二醇和戊酸的裂解。这产生了雌二醇及其代谢产物，雌酮和其他代谢产物。血清中雌二醇的最高浓度为73.3 pg / mL，中位数约为6小时（范围：1.5–12小时），并且在雌二醇浓度曲线[AUC（0–24h）]下的面积为1301 pg·h / mL。在28天连续治疗方案的第1天，在禁食的条件下单次摄入含有3 mg戊酸雌二醇的片剂。

地诺孕的生物利用度约为91％。单次口服后，中位浓度约1小时（范围：0.5–1.5小时）达到91.7 ng / mL的最高血清中非孕激素浓度，并且下颌骨浓度曲线[AUC（0–24h）]下的面积为964 ng / mL空腹条件下服用含有2 mg戊酸雌二醇/ 3 mg地诺孕的Natazia片剂。地诺孕的药代动力学与剂量成比例，范围为1-8 mg。相同剂量的2 mg地诺孕4天后达到稳态。 AUC（0-24h）的平均积累率约为1.24。

表1列出了在禁食状态下可重复服用2 mg戊酸雌二醇/ 3 mg地诺孕联合片剂的稳定口服后稳定状态下的平均血浆药代动力学参数。

在妇女伴随食物摄入量导致了28％下降为诺孕素的Cmax和雌二醇C最大值的23％的增幅，而两者诺孕素和雌激素暴露（AUC）并没有改变。

在血清中，38％的雌二醇与性激素结合球蛋白（SHBG）结合，60％与白蛋白结合，2-3％的游离形式循环。在静脉内（IV）施用后，确定了约1.2L / kg的表观分布体积。

游离二烯孕酮相对较高的比例（10％）以游离形式存在，其中约90％非特异性地与白蛋白结合。 Dienogest不与SHBG和皮质类固醇结合球蛋白（CBG）结合。在静脉内施用85mcg 3 H-地诺孕酮后，地诺孕酮的稳态分布体积（V d，ss ）为46L。

口服戊酸雌二醇后，约3％的剂量可直接生物利用为雌二醇。雌二醇具有广泛的首过效应，并且所给药剂量的相当一部分已经在胃肠道粘膜中代谢。众所周知，CYP 3A家族在人类雌二醇代谢中起着最重要的作用。与肝脏的全身前代谢一起，约95％的口服剂量在进入全身循环之前被代谢。主要代谢物是雌酮及其硫酸盐或葡糖醛酸化物结合物。

Dienogest通过类固醇代谢的已知途径（羟基化，缀合）广泛代谢，形成内分泌学上大部分无活性的代谢产物。 CYP3A4被认为是催化二诺孕酮代谢的主要酶。

雌二醇及其代谢产物主要从尿中排出，约10％从粪便中排出。雌二醇的终末半衰期约为14小时。

Dienogest主要以代谢产物的形式经肾脏排泄，而不变的dinogest是血浆中的主要成分。地诺孕的终末半衰期约为11小时。

儿科用途：纳塔齐亚已在育龄妇女中确立了安全性和有效性。预计18岁以下的青春期后青少年和18岁以上的使用者的功效相同。未指示初潮前使用本产品。

老年用途：尚未在绝经后妇女中研究过纳粹（Natazia），并且未在该人群中使用。

肾功能不全：尚未在有肾功能不全的受试者中研究过纳他齐的药代动力学。

肝功能不全：尚未对具有肝功能不全的受试者研究纳塔西娅的药代动力学。肝功能受损的患者中，类固醇激素可能代谢不良。肝功能的急性或慢性紊乱可能需要停止使用COC，直到肝功能指标恢复正常为止。 [请参见禁忌症（4）和警告和注意事项（ 5.3 ）。]

身体质量指数：尚未评估Natazia在BMI> 30 kg / m 2的女性中的疗效。

请查阅所有同时使用的药物的标签，以获取有关与口服避孕药相互作用或可能发生酶改变的更多信息。

其他药物对联合口服避孕药的影响

降低COC功效的物质： Dienogest是CYP3A4的底物。诱导某些酶（包括CYP3A4）的药物或草药产品可能会降低COC的有效性或增加突破性出血。

CYP3A4诱导剂利福平的作用是在16名健康的绝经后女性的开放标签，非随机，单中心研究中进行的。所有志愿者都接受了2毫克戊酸雌二醇和3毫克地诺孕组合片剂的治疗方案，在17天内每天给药一次，利福平的治疗方案则在第12至16天以600 mg的口服剂量每天给药一次。24比较第11天和第17天的小时（24小时）雌二醇和地诺孕的药代动力学。利福平与戊酸雌二醇/地诺孕片剂的共同给药导致地诺孕的平均Cmax和AUC（0-24h）分别降低52％和83％，Cmax和AUC（0分别降低25％和44％ –24h）分别用于稳态的雌二醇。

增加COCs（酶抑制剂）全身暴露的物质：在健康的绝经后白种女性中进行的一项开放标签，单序列，单向交叉研究中研究了强CYP3A4抑制剂酮康唑对二烯雌酚和雌二醇暴露的影响。每天一次口服1片2毫克戊酸雌二醇和3毫克地诺孕，持续14天。十二名志愿者每天一次口服400毫克酮康唑（即2片含200毫克酮康唑），连续7天（第8-14天）。比较第7天和第14天的二十四小时雌二醇和地诺孕的药代动力学。与强抑制剂酮康唑合用可使稳态中的地诺孕和雌二醇的AUC（0-24h）分别增加2.86和1.57倍。与酮康唑合用时，二烯雌酚和雌二醇的稳态Cmax分别增加1.94和1.65倍。

在健康的绝经后白种女性中进行的开放标签，单序列，单向交叉研究中研究了中度CYP3A4抑制剂红霉素对地诺孕和雌二醇暴露的影响。每天一次口服1片2毫克戊酸雌二醇和3毫克地诺孕，持续14天。 12名志愿者每天口服3次500毫克红霉素，共7天（第8-14天）。比较第7天和第14天的二十四小时雌二醇和地诺孕的药代动力学。当与中度抑制剂红霉素共同给药时，稳定状态下的二诺孕和雌二醇的AUC（0-24h）分别增加1.62和1.33倍。当与红霉素合用时，地诺孕和雌二醇的稳态Cmax分别增加1.33和1.51倍。

HIV / HCV蛋白酶抑制剂和非核苷逆转录酶抑制剂：在某些HIV / HCV蛋白酶抑制剂或与非核苷合用的情况下，雌激素和孕激素的血浆浓度发生了显着变化（增加或减少）逆转录酶抑制剂。

抗生素：有服用激素避孕药和抗生素时怀孕的报道，但是临床药代动力学研究尚未显示抗生素对合成类固醇血浆浓度的一致作用。

联合口服避孕药对其他药物的影响

含有炔雌醇的COC可能会抑制其他化合物的代谢。已经显示，COC可能显着降低拉莫三嗪的血浆浓度，这可能是由于诱导了拉莫三嗪的葡萄糖醛酸苷化。这可能会降低癫痫发作的控制；因此，可能需要调整拉莫三嗪的剂量。请咨询同时使用的药物的标签，以获取有关与COC相互作用或酶发生改变的可能性的更多信息。

用人CYP酶进行的体外研究未显示在临床相关浓度下地诺孕的抑制潜力。

接受甲状腺激素替代疗法的女性可能需要增加甲状腺激素的剂量，因为使用COC会增加甲状腺结合球蛋白的血清浓度。

联合口服避孕药对其他药物的影响

含有炔雌醇的COC可能会抑制其他化合物的代谢。已经显示，COC可能显着降低拉莫三嗪的血浆浓度，这可能是由于诱导了拉莫三嗪的葡萄糖醛酸苷化。这可能会降低癫痫发作的控制；因此，可能需要调整拉莫三嗪的剂量。请咨询同时使用的药物的标签，以获取有关与COC相互作用或酶发生改变的可能性的更多信息。

用人CYP酶进行的体外研究未显示在临床相关浓度下地诺孕的抑制潜力。

接受甲状腺激素替代疗法的女性可能需要增加甲状腺激素的剂量，因为使用COC会增加甲状腺结合球蛋白的血清浓度。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在一项为期24个月的致癌性研究中，对以5、15和50 mg / kg /天（雄性）和10、30和100 mg / kg / kg /天（雌性）的管饲法经口死剂量的小鼠进行了口服地诺孕的研究。服用3 mg剂量的女性的暴露量（二线孕的AUC）是女性的1.1、3.5和10.6倍。在给予100 mg / kg的女性中，观察到子宫间质息肉的发生率在统计学上显着较高。在一项类似的研究中，以1、3和10 mg / kg的剂量连续服用104周，分别是服用3 mg剂量的妇女的暴露量的0.2、1.4和6.1倍，没有统计学上与药物相关的肿瘤。

Dienogest在细菌的体外反向突变测试，人外周血淋巴细胞，小鼠淋巴瘤细胞和中国仓鼠肺细胞的染色体畸变测试以及大鼠和人肝细胞中的非计划DNA合成（UDS）测试中均没有致突变性。 Dienogest在体内小鼠微核试验，大鼠肝启动促进模型以及雌性大鼠的体外/体内UDS试验中也呈阴性。

动物毒理学和/或药理学

在动物和体外的非临床研究表明，DNG除具有孕激素活性外，还没有雌激素，雄激素，糖皮质激素和盐皮质激素的活性。

临床研究

口服避孕药临床试验

在北美（美国和加拿大）进行的这项研究是一项多中心，开放标签，单臂的意外怀孕研究。有490位年龄在18至35岁（平均年龄：25.1岁）之间的健康受试者接受了多达28个周期的治疗，每个周期28天。登记的妇女中的种族人口是：白种人（76％），西班牙裔（13％），非洲裔美国人（7％），亚洲人（3％）和其他（1％）。 The weight range for treated women was 40 to 100 kg (mean weight: 62.5 kg) and the BMI range was 14 to 30 kg/m 2 (mean BMI: 23.3 kg/m 2 ). Of treated women, 15% discontinued the study treatment due to an adverse event, 13% were lost to follow up, 10% withdrew their consent, 8% discontinued due to other reason, 1% discontinued due to protocol deviation, and 1% discontinued due to pregnancy.

The study conducted in Europe (Germany, Austria and Spain) was a multicenter, open-label, single-arm contraceptive reliability study. There were 1,377 healthy subjects between 18 and 50 years of age (mean age: 30.3 years) who were treated for 20 cycles of 28 days each. The racial demographic of enrolled women was predominantly Caucasian (99.2%). The weight range for treated women was 38 to 98 kg (mean weight: 63.8 kg) and the BMI range was 15 to 31.8 kg/m 2 (mean BMI: 22.8 kg/m 2 ). Of treated women, 10% discontinued the study treatment due to an adverse event, 5% discontinued due to other reason, 2% were lost to follow up, 2% discontinued due to protocol deviation, 2% withdrew their consent, and 1% discontinued due to pregnancy.

The Pearl Index (PI) was the primary efficacy endpoint used to assess contraceptive reliability and was assessed in each of the two studies, assuming all subjects were at risk of pregnancy in all medication cycles unless back-up contraception was documented. The PI is based on pregnancies that occurred after the onset of treatment and within 7 days after the last pill intake. Cycles in which conception did not occur, but which included the use of back-up contraception, were not included in the calculation of the PI. The PI also includes patients who did not take the drug correctly. The estimated PI for the North American study is 1.64 and the estimated PI for the European study is 1.04. The Kaplan-Meier method was also used to calculate the contraceptive failure rate.

The summary of the Pearl Indexes and cumulative contraceptive failure rates are provided in Table 2:

Heavy Menstrual Bleeding Clinical Trials

The efficacy and safety of Natazia were evaluated in two multi-regional, multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trials. Study 308960 was performed in the United States and Canada and Study 308961 was performed in Australia and 9 European countries. The studies were identical in design. The studies enrolled women, 18 years of age or older, with a diagnosis of dysfunctional uterine bleeding characterized as heavy, prolonged and/or frequent bleeding without organic pathology. Heavy menstrual bleeding (HMB) was defined as menstrual blood loss of 80 mL or more in at least 2 bleeding episodes. The diagnosis of HMB was documented through the collection of used sanitary protection (pads and tampons) to quantify blood loss assessed by the alkaline hematin method. Overall, about 85% of the subjects qualified for the study because they had heavy menstrual bleeding symptoms.

A total of 421 women with a mean age of 38.2 and a mean BMI of 25.5 were randomized to the two clinical studies, for a total of 269 women in the Natazia group and 152 women in the placebo group, and treated for seven 28-day cycles. Approximately 81% were Caucasian, 13% were Black, and 6% were Hispanic or Asian or Other.

The primary efficacy variable was the proportion of subjects who were completely relieved of symptoms, which was defined by the number of subjects with the absence of any dysfunctional bleeding symptom and who met up to 8 strictly defined criteria for success during the 90-day efficacy assessment phase. In Study 308960, the proportion of the intent-to-treat subjects with complete symptom relief was 29.2% in the Natazia group compared to 2.9% in the placebo group. In Study 308961, the proportion of the intent-to-treat subjects with complete symptom relief was 29.5% in the Natazia group compared to 1.2% in the placebo group.

In both studies, Natazia was effective in treating the symptoms of HMB in the subset of women who entered the study with symptoms specific to HMB. Among patients with HMB, menstrual blood loss (MBL) was statistically significantly reduced in the group treated with Natazia compared with placebo (p<0.0001 for both studies). Evaluating data based on 28-day cycles, the median menstrual blood volume at Cycle 7 was reduced from the baseline median by 90% in one trial and 87% in the other. For women treated with placebo, the median menstrual blood volume at Cycle 7 was reduced from the baseline median by 14% and 32% in the two trials, respectively. Figures 1 and 2 display the MBL volume by cycle and by study.

Figure 1 Median Menstrual Blood Loss Volume by Cycle (Study 308960)

Figure 2 Median Menstrual Blood Loss Volume by Cycle (Study 308961)

供应/存储和处理方式

供应方式

Natazia (estradiol valerate and estradiol valerate/dienogest) tablets are available in packages of three blister packs (NDC 50419-409-03).

The active and inert film-coated tablets are rounded with biconvex faces, one side is embossed with a regular hexagon shape with the letters DD or DJ or DH or DN or DT.

每个泡罩包装（28个薄膜衣片）按以下顺序包装：

•

2 round biconvex dark yellow film-coated tablets with embossed “DD” in a regular hexagon on one side each containing 3 mg estradiol valerate

•

5 round biconvex medium red film-coated tablets with embossed “DJ” in a regular hexagon on one side each containing 2 mg estradiol valerate and 2 mg dienogest

•

17 round biconvex light yellow film-coated tablets with embossed “DH” in a regular hexagon on one side each containing 2 mg estradiol valerate and 3 mg dienogest

•

2 round biconvex dark red film-coated tablets with embossed “DN” in a regular hexagon on one side each containing 1 mg estradiol valerate

•

2 white round biconvex white film-coated