纳帕拉

Natpara的适应症和用法

Natpara是一种甲状旁腺激素，可作为钙和维生素D的辅助物，以控制甲状旁腺功能减退症患者的低钙血症。

使用限制

• 由于存在骨肉瘤的潜在风险，建议仅对不能通过钙补充剂和单独的维生素D有效形式得到良好控制的患者推荐Natpara [请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。
• 对于由钙敏感受体突变引起的甲状旁腺功能减退的患者，未进行Natpara的研究。
• Natpara未在急性手术后甲状旁腺功能低下的患者中进行研究。

Natpara剂量和给药

剂量指导

Natpara的剂量应根据总血清钙（经白蛋白校正）和24小时尿钙排泄量进行个体化。推荐的Natpara剂量是预防低血钙和高钙尿症所需的最小剂量。该剂量通常是维持总血清钙（经白蛋白校正）在正常范围下半部分（即8至9 mg / dL）而无需活性形式的维生素D且钙补充足够的剂量并且个性化以满足患者的日常需求。

使用Natpara时，需要调整活性形式的维生素D和钙补充剂的剂量。

开始使用Natpara之前以及使用Natpara进行治疗期间

• 确认25-羟基维生素D的储存量足够。如果不足，则按照护理标准更换至足够的水平。
• 开始使用Natpara之前，请确认血清钙水平高于7.5 mg / dL。
• Natpara治疗的目标是使血清钙达到正常范围的下半部分。

启动Natpara

1。

每天一次在皮下注射Natpara 50 mcg，在大腿上（每天在大腿上）。

2。

如果血清钙含量高于7.5 mg / dL，则使用活性形式的维生素D的患者应将活性维生素D的剂量减少50％。

3。

在使用钙补充剂的患者中，保持钙补充剂量。

4。

在3至7天内测量血清钙浓度。

5，

根据血清钙值和临床评估（即低钙血症或高钙血症的体征和症状）调整活性维生素D或钙补充剂或两者的剂量。下面提供了根据血清钙水平对活性维生素D和钙补充剂的建议调整（请参见表1 ）。

6。

重复第4步和第5步，直到目标血清钙水平在正常范围的下半部分，活性维生素D已被中止，并且钙补充足以满足日常需求。

Natpara剂量调整

如果没有活性形式的维生素D和/或口服钙补充剂无法将血清钙维持在8 mg / dL以上，则每四周可以以25 mcg的增量增加Natpara的剂量，直至最大每日剂量100 mcg。

如果维生素D的活性形式被停用并且钙补充剂的剂量已降至足以满足每日需求的总血清钙反复超过9 mg / dL，则纳帕拉的剂量可降低至每天25 mcg /天。

改变Natpara剂量后，监测临床反应以及血清钙。如果指示，请按照上述步骤4-6调整活性维生素D和钙补充剂[请参阅剂量和用法（2.3） ] 。

Natpara维持剂量

维持剂量应该是在正常总血清钙范围的下半部分（即大约8和9 mg / dL）内达到总血清钙（白蛋白校正）的最低剂量，而无需活性形式的维生素D和补充钙足以满足日常需求。一旦达到维持剂量，就应按照标准护理监测血清钙和24小时尿钙。

Natpara剂量中断或终止

Natpara的突然中断或中止可能导致严重的低钙血症。如果在中断或停用Natpara的患者中出现适应症，请用活性形式的维生素D和钙补充剂恢复治疗或增加剂量，并监测低钙血症的体征和症状以及血清钙水平[参见警告和注意事项（5.4） ] 。

在错过剂量的情况下，应在合理可行的范围内尽快给予下一个Natpara剂量，并在发生低钙血症时补充其他外源性钙。

重组和管理说明

• 将要使用Natpara的患者和护理人员应在首次使用Natpara之前接受训练有素的医疗保健专业人员的适当培训和指导。
• 遵循使用说明，使用混合设备重建Natpara并使用笔输送设备（即Q-Cliq™笔）管理Natpara。
• 给药前目视检查Natpara的颗粒物和变色。
• 给药后将针头丢入防刺容器中。
• 将包含剩余剂量的纳帕拉的Q-Cliq笔存放在冰箱中。
• 所有超过14天的重构的Natpara药筒必须丢弃[请参阅供应/储存和处理方式（16.2） ] 。

剂型和优势

Natpara以多剂量，双室玻璃药筒形式提供，其中包含无菌粉末和4种剂量强度的稀释剂。

禁忌症

Natpara被禁止对本产品的任何成分过敏的患者。 Natpara已发生超敏反应（例如，过敏反应，血管性水肿和荨麻疹） [请参阅警告和注意事项（5.6） ，不良反应（6.3） ] 。

警告和注意事项

骨肉瘤的潜在风险

在雄性和雌性大鼠中，甲状旁腺激素引起骨肉瘤（恶性骨肿瘤）的发生率增加。观察到骨肉瘤的发生取决于甲状旁腺激素的剂量和治疗时间。在甲状旁腺激素的暴露水平是接受100 mcg剂量的纳帕拉的人的暴露水平的3至71倍时，观察到了这种效果。这些数据不能排除对人类的危险[见非临床毒理学（13.1） ] 。

由于存在骨肉瘤的潜在风险，仅在不能很好地控制钙补充剂和有效形式的维生素D的患者中使用Natpara，并且认为其潜在益处超过这种潜在风险的患者[请参阅使用限制（1） ] 。

为了进一步减轻潜在的骨肉瘤风险，请避免在骨肉瘤风险较高的患者中使用Natpara，例如患有Paget病或无法解释的碱性磷酸酶升高，小儿和成年开放性骨phy成年患者，遗传性患者易患骨肉瘤的疾病或具有外骨骼或植入骨骼放射治疗史的患者。指导患者迅速报告可能与骨肉瘤一致的临床症状（例如，持续的局部疼痛）和体征（例如，软组织肿块触诊）。

Natpara仅可通过REMS下受限制的程序使用[请参阅警告和注意事项（5.2） ] 。

Natpara REMS计划

由于与Natpara治疗相关的骨肉瘤的潜在风险，Natpara仅可通过受限的REMS程序（称为Natpara REMS程序）获得。根据Natpara REMS计划，只有经过认证的医疗保健提供者才能开处方，只有经过认证的药房才能分配Natpara。有关更多信息，请访问www.NatparaREMS.com或致电1-855-Natpara（1-855-628-7272）。

高钙血症

Natpara已报道严重的高钙血症。在这项关键性试验中，随机分配给Natpara的3例患者需要在用Natpara治疗期间给予静脉输液以纠正高钙血症。当开始或增加Natpara的剂量时，该风险最高，但可以随时发生。监测血清钙和患者是否有高钙血症迹象和症状。按照标准做法治疗高钙血症，如果发生严重的高钙血症，请考虑保持和/或降低Natpara的剂量[请参阅剂量和给药方法（2） ，不良反应（6.1） ]。

低钙血症

据报道，服用Natpara的患者存在严重的低钙血症，包括导致癫痫发作的低钙血症。当纳帕拉（Natpara）被扣留，遗失或突然停产时，风险最高，但随时可能发生。监测血清钙和患者低钙血症的体征和症状。如果在中断或中断Natpara的患者中使用以预防严重的低钙血症，请使用活性形式的维生素D或钙补充剂或两者同时进行治疗或增加剂量，以预防严重的低钙血症[请参阅剂量和给药方法（2.6） ，不良反应（6.1） ]。

同时使用洋地黄类化合物的地高辛毒性风险

地高辛的正性肌力作用受血清钙水平的影响。任何原因的高钙血症都可能导致地高辛中毒。在同时使用Natpara和洋地黄化合物的患者中，监测血清钙和地高辛的水平，并监测患者的洋地黄毒性症状和体征。可能需要调整地高辛和/或Natpara。尚未对地高辛和Natpara进行药物-药物相互作用研究[见药物相互作用（7） ，不良反应（6.1） ]。

过敏症

有报道称服用Natpara的患者出现超敏反应。反应包括过敏反应，呼吸困难，血管性水肿，荨麻疹和皮疹。如果发生严重的超敏反应的体征或症状，请终止使用Natpara的治疗，根据护理标准治疗超敏反应，并监测直至体征和症状消失[见禁忌症（4） ，不良反应（6.3） ] 。如果停用Natpara，请监测低钙血症[见剂量和用法（2.6） ]。

不良反应

标签的其他部分详细描述了以下严重不良反应：

• 骨肉瘤[见盒装警告，警告和注意事项（5.1） ]
• 高钙血症[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 低钙血症[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 超敏反应[见禁忌症（4） ，警告和注意事项（5.6） ]

甲状旁腺功能低下的临床试验中的不良反应

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此观察到的不良反应发生率无法直接与其他临床试验中的发生率进行比较，也可能无法反映临床实践中观察到的发生率。

Natpara在安慰剂对照试验中进行了研究[参见临床研究（14） ] 。

下表2中描述的数据反映了84位患者接触Natpara的情况，其中78位暴露了24周。试验人群的平均年龄为47岁，范围为19至74岁。 79％（79％）是女性。 96％（96％）是白种人，0.8％是黑人，而1.6％是亚洲人。患者平均甲状旁腺功能低下15年，甲状旁腺功能低下是由术后并发症引起的，占71％，特发性甲状旁腺功能低下是25％，DiGeorge综合征为3％，自身免疫性甲状旁腺功能低下为1％。 。在试验入组之前，参与者接受的口服钙剂量中位数（四分位数范围）为每日2000（1250，3000）mg，口服活性维生素D的每日中位数剂量为0.75（0.5，1）mcg三醇。基线时的平均eGFR为97.4 mL / min / 1.73 m 2 ，基线时分别为轻度，中度和重度肾功能不全的45％，10％和0％。在试验期间，大多数患者接受100 mcg，大腿每天一次皮下给药，剂量范围为50到100 mcg。

表2列出了在临床试验中与Natpara使用相关的常见不良反应。常见的不良反应是发生在≥5％的受试者中的反应，在Natpara上的发生比在安慰剂上的发生更常见。

高钙血症

在整个关键性试验中，使用Natpara的患者中有较大比例的白蛋白校正血清钙高于正常范围（8.4至10.6 mg / dL）。在整个试验期间，Natpara上的3例患者和安慰剂上的1例患者的钙水平高于12 mg / dL。表3显示了在安慰剂对照研究中，基于每次试验访视的常规监测，在研究治疗期间，经过白蛋白校正的血清钙水平高于正常范围（8.4至10.6 mg / dL）的受试者人数。在研究的两个阶段中，有更多的随机分配给Natpara的患者发生高钙血症（注意：随机分配时，所有试验参与者的活性维生素D剂量均降低了50％）。

低钙血症

表4显示了在每次试验就诊时基于常规监测，在安慰剂对照研究中，治疗期白蛋白校正的血清钙水平低于8.4 mg / dL的受试者人数。在滴定阶段，更多随机分配给安慰剂的患者低钙血症低于7 mg / dL（注意：随机分配时，所有试验参与者的活性维生素D剂量均降低了50％）。在剂量维持阶段，更多随机分配给Natpara的患者低钙血症低于7 mg / dL。

撤回Natpara会降低低钙血症的风险。在试验结束时，撤回Natpara和安慰剂，将钙和活性维生素D恢复至基线剂量，并随访受试者4周。在该戒断阶段，更多先前随机分配至Natpara的患者的白蛋白校正血清钙值低于7 mg / dL（5.0％vs先前用安慰剂和Natpara治疗的17％）。与先前随机分配给安慰剂的三名受试者（8％）相比，先前随机分配至Natpara的二十名受试者（24％）在治疗后阶段经历了低钙血症的不良反应。先前随机分组至Natpara且血清白蛋白校正的血清钙低于7 mg / dL的五名受试者需要IV葡萄糖酸钙治疗以纠正低钙血症。

高钙尿症

在安慰剂对照试验中，使用Natpara进行治疗不会降低24小时尿钙排泄。在Natpara组和安慰剂组中，基线和试验结束时，患有高钙尿症（定义为尿钙水平> 300 mg / 24小时）的受试者比例相似。试验结束时的24小时尿钙中位数（IQR）在Natpara [231（168-351）mg / 24小时]和安慰剂[232（139-342）mg / 24小时]之间相似。在试验结束时，Natpara和安慰剂之间的血清钙值也相似。在整个试验中，高钙尿症的风险与血清钙水平有关。为了将高钙尿症的风险降到最低，应将Natpara剂量加至正常范围下半部分（即8至9 mg / dL之间）的目标白蛋白校正的总血清钙中[见剂量和用法（2.1） ] 。

免疫原性

Natpara可能会触发抗体的发展。在患有甲状旁腺功能低下的成年人的安慰剂对照研究中，每天皮下注射50至100 mcg Natpara或安慰剂的受试者中抗PTH抗体的发生率分别为8.6％（3/35）和5.9％（1/17）。分别持续24周。

在所有使用Natpara治疗长达2.6年的甲状旁腺功能低下的受试者的临床研究中，免疫原性发生率为16.1％（14/87）。这14名受试者具有低滴度的抗PTH抗体，其中3名受试者随后成为抗体阴性。这些受试者之一具有具有中和活性的抗体。该受试者维持临床反应，没有免疫相关不良反应的证据。抗PTH抗体在临床试验中似乎并未影响疗效或安全性，但其长期作用尚不清楚。

免疫原性测定结果高度依赖于测定的灵敏度和特异性，并可能受到多种因素的影响，例如：测定方法，样品处理，样品收集时间，伴随用药和基础疾病。由于这些原因，将针对Natpara的抗体的发生率与针对其他产品的抗体的发生率进行比较可能会产生误导。

上市后经验

在批准使用Natpara的过程中，发现了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

• 过敏反应（例如，过敏反应，呼吸困难，血管性水肿，荨麻疹和皮疹）。
• 低钙血症引起的癫痫发作

药物相互作用

阿仑膦酸盐

阿仑膦酸盐和Natpara的共同给药会导致降钙作用降低，这可能会干扰血清钙的正常化。不建议将Natpara与阿仑膦酸盐同时使用。

地高辛

Natpara引起钙的短暂增加，因此，如果发生高钙血症，则同时使用Natpara和强心苷（例如地高辛）可能使患者容易出现洋地黄毒性。如果存在低血钙症，地高辛的功效会降低。在将Natpara与地高辛同时使用的患者中，应仔细监测血清钙和地高辛水平，以及患者是否存在地高辛中毒症状和体征。可能需要调整地高辛和/或Natpara。尚未对地高辛和Natpara进行药物-药物相互作用研究。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

在孕妇中使用Natpara注射液的可用数据不足以告知与药物相关的先天缺陷，流产或不良的母体或胎儿结局风险。母亲和胎儿与疾病相关的风险与妊娠​​低钙血症有关。 （请参阅临床注意事项）。在动物生殖研究中，当在器官发生期间对怀孕的大鼠和兔子进行皮下注射甲状旁腺激素时，未观察到不利的发育影响，剂量分别为人暴露于100 mcg /天临床剂量的123倍和8倍。当雌性大鼠在出生前皮下给予甲状旁腺激素，并以100 mcg /天的临床剂量连续10倍的剂量暴露于断奶时，脱水，上颚破裂和与门牙错位和死亡率相关的上颚受伤的发生率增加在后代观察（见数据） 。

所有怀孕都有重大先天缺陷，丢失和其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中估计的重大先天缺陷和流产分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和胚胎/胎儿风险

孕妇血钙过低会导致自然流产，早产和功能障碍以及子痫前期的发生率增加。

胎儿/新生儿不良反应

低钙血症母亲所生的婴儿可能伴有胎儿和新生儿甲状旁腺功能亢进，继而引起胎儿和新生儿骨骼脱矿质，骨膜下骨吸收，囊性纤维囊炎和新生儿癫痫发作。低钙血症母亲所生的婴儿应仔细监测低钙血症或高钙血症的体征，包括神经肌肉易怒（从强直性痉挛到癫痫发作），呼吸暂停，发cyan和心律失常。

数据

动物资料

在器官发生期间给予皮下剂量高达1000 mcg / kg /天的怀孕大鼠中，在基于AUC的100 mcg /天临床剂量的123倍时没有观察到发现。在器官发生过程中，皮下给予5、10和50 mcg / kg / day剂量的怀孕兔子，各种骨骼变化，包括<35％的10 mcg / kg / day产仔中的不完全骨化，具有统计学意义，但暴露于历史控制范围内100 mcg / kg /天临床剂量的8倍。 50 mcg / kg / day剂量组中有胎儿患有脊柱裂，是基于AUC的100 mcg / day临床剂量的72倍。考虑到叶酸缺乏和神经管缺陷的关联，这一发现可能与怀孕兔子的体重下降和食物消耗有关。

在围产期/产后研究中，在妊娠大鼠中，从器官发生到哺乳期皮下给予100、300、1000 mcg / kg /天的皮下剂量，而在300 mcg / kg /天的组中，整个产仔都处于死产状态，观察到了发育影响。出生后第4天死亡，死于100 mcg /天的临床剂量（基于AUC的临床剂量）和1000 mcg / kg /天的整个凋落物（基于AUC的100 mcg /天的临床剂量的123倍）死亡。 ，在给与100 mcg / kg /天的垫料的幼崽中发现了与门牙错位和死亡率相关的broken裂和上颚损伤（基于AUC，100 mcg /天的临床剂量的10倍）。在每天300 mcg / kg的体重下，有一个带有肾脏扩张的垃圾，另一个带有额外的肝叶。有一只幼崽，其产仔的diaphragm肌疝气暴露于1000 mcg / kg /天。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中甲状旁腺激素的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的数据。哺乳期大鼠的乳汁中存在甲状旁腺激素（参见数据） 。当动物乳中存在某种药物时，该药物可能存在于人乳中。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Natpara的临床需求以及Natpara或潜在母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

临床注意事项

应监测通过母乳暴露于甲状旁腺激素的婴儿的高钙血症或低钙血症的体征和症状。应该考虑监测婴儿的血清钙。

数据

动物资料

在哺乳期转移研究中，从妊娠的第17天到哺乳的第16天，分别给大鼠皮下注射300和1000 mcg / kg /天的剂量，当剂量为1000 mcg / mL时，牛奶中甲状旁腺激素的平均浓度约为10 ng / mL。公斤/天，牛奶中的血浆含量比血浆低42倍。动物乳中药物的浓度不一定能预测人乳中药物的浓度。

儿科用

尚未确定18岁以下患者的安全性和有效性。在骨肉瘤基线风险增加的患者中避免使用Natpara，包括小儿和年轻成人的患有开放性骨epi的患者[请参阅带框警告，警告和注意事项（5.1） ] 。

老人用

Natpara的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定这些受试者的反应是否与年轻受试者不同。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高[请参见临床药理学（ 12.3） ] 。

肾功能不全

Natpara的临床研究并未包括足够数量的中度和重度肾功能不全受试者，以确定他们与轻度肾功能不全或正常肾功能受试者的反应是否不同。 Natpara的某些作用机制（例如，将25-OH维生素D转化为1,25-OH 2维生素D）取决于肾脏功能。 Natpara被肾脏消除，并且最大药物水平随着肾功能损害而增加[见临床药理学（12.3） ] 。

过量

甲状旁腺功能低下研究的意外过量发生于1名接受150 mcg剂量并出现轻度心pit的受试者。 24小时后血清钙为10.3mg / dL。如果服药过量，应由医疗专业人员仔细监测患者的高钙血症[见不良反应（6.1） ] 。

Natpara说明

Natpara中的活性成分，甲状旁腺激素，是通过重组DNA技术使用改良的大肠杆菌菌株生产的。甲状旁腺激素有84个氨基酸，分子量为9425道尔顿。甲状旁腺激素的氨基酸序列如下图1所示。

图1：甲状旁腺激素的氨基酸序列

皮下注射用的Natpara（甲状旁腺激素）是作为药筒提供的，该药筒由一个多剂量的双室玻璃药筒组成，该药筒内装有一个无菌冻干粉和一个无菌稀释剂。无菌冻干粉中含有0.4 mg或0.8 mg或1.21 mg或1.61 mg的甲状旁腺激素（取决于剂量强度），以及4.5 mg氯化钠，30 mg甘露醇和1.26 mg柠檬酸一水合物。无菌稀释剂的体积为1.13 mL，稀释剂含有3.2 mg / mL的间甲酚水溶液。

一次性的Natpara药筒设计用于可重复使用的混合装置（用于产品重构）和可重复使用的Q-Cliq笔用于药物输送。 Q-Cliq笔提供71.4 µL的固定体积剂量。使用Q-Cliq笔，每个Natpara双室药筒可输送14剂量的Natpara [请参阅剂量形式和剂量（3） ] 。

Natpara-临床药理学

作用机理

Natpara是甲状旁腺激素。甲状旁腺激素通过增加肾小管钙的重吸收，增加肠内钙的吸收（即通过将25-OH维生素D转化为1,25-OH 2维生素D）和增加骨代谢从而将钙释放到循环中来提高血清钙。

药效学

评估了在大腿中单次皮下注射50和100 mcg剂量的Natpara后对甲状旁腺功能减退症患者的药效学。

Natpara治疗可增加血清钙水平（图2）。甲状旁腺功能减退症患者血清钙水平的升高以剂量相关的方式发生。单次皮下注射后10到12小时之间达到平均峰值血清钙水平，并且在给药后24小时以上，血清钙一直高于基线。分别在50 mcg和100 mcg剂量下，分别于12小时出现的血清钙的最大平均增加量分别比基线大约高0.5 mg / dL和0.7 mg / dL。 50和100 mcg剂量的平均钙摄入量为1700 mg [参见临床药理学（12.3） ] 。

药代动力学

在甲状旁腺功能减退的受试者中分别皮下注射（SC）50 mcg和100 mcg的Natpara，Natpara的血浆峰值浓度（平均T max ）在5至30分钟内出现，而第二个通常较小的峰值在1至2小时内出现。血浆AUC以剂量比例方式从50 mcg增加到100 mcg。对于50和100mcg剂量，表观终末半衰期（t 1/2 ）分别为3.02小时和2.83小时。

图2显示了SC给予100 mcg的Natpara后血浆中甲状旁腺激素的平均未经调整的浓度-时间曲线。图2给出了一种100 mcg剂量的Natpara对甲状旁腺功能低下的受试者提供24小时的钙血症反应。

图2甲状旁腺功能减退症患者服用100 mcg SC后未调整的平均（±SE）血浆甲状旁腺激素和白蛋白校正的血清钙浓度

吸收率：

皮下给药的纳帕帕（Natpara）的绝对生物利用度为53％。

分配：

Natpara在稳态下的分配体积为5.35L。

代谢：

体外和体内研究表明，甲状旁腺激素的清除主要是肝脏过程，肾脏的作用较小。

排泄：

在肝脏中，大多数完整的甲状旁腺激素均被组织蛋白酶裂解。在肾脏中，少量的甲状旁腺激素与生理性PTH-1受体结合，但大部分在肾小球被滤除。 C端片段也可通过肾小球滤过有效清除。

肝功能不全：

与12名肝功能正常的受试者进行比较，对6名中度肝功能不全（Child-Pugh分类为7-9 [B级]）的男性和6名女性进行了药代动力学研究。单次皮下注射100 mcg剂量后，中度受损受试者的平均C max和经基线校正的C max值比正常功能受试者高18％至20％。 2个肝功能组之间的血清总钙浓度-时间曲线没有明显差异。对于轻至中度肝功能不全的患者，建议不调整Natpara的剂量。

肾功能不全：

在16名肾功能正常（肌酐清除率（CL cr ）> 90 mL / min）的受试者和16名肾功能不全的受试者中，评估了单次Natpara 100 mcg皮下给药后的药代动力学。轻度（CL cr 60至90 mL / min）和中度（CL cr 30至60 mL / min）肾功能不全的受试者服用100 mcg Natpara后甲状旁腺激素的平均最大浓度（C max ）高约22％比在肾功能正常的受试者中观察到的要高。通过AUC 0-last和基线校正的AUC 0-last测得的甲状旁腺激素暴露分别约为3.9％和2.5％，高于肾功能正常的受试者。没有针对患有严重肾功能不全或透析的肾功能不全患者进行研究。

年龄，性别，种族和体重：

根据人群药代动力学分析，年龄，性别，种族和体重对Natpara药代动力学没有明显影响。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在一项为期104周的大鼠致癌性研究中，皮下注射甲状旁腺激素的剂量为10、50和150 mcg / kg /天。这些剂量导致的全身暴露分别比基于AUC的100 mcg /天的皮下剂量在人体中观察到的全身暴露高3至71倍。以10 mcg / kg /天的剂量服用甲状旁腺激素的全身暴露是在甲状旁腺功能低下的受试者以100 mcg /天的临床暴露量所观察到的AUC的3-5倍。这是在大鼠中观察到甲状旁腺激素相关的骨肿瘤增加的最低剂量。较高的暴露量导致男女所有骨肿瘤包括骨瘤，成骨细胞瘤和骨肉瘤的剂量相关显着增加。大鼠的骨肿瘤与骨量的大量增加和局灶性成骨细胞增生有关。但是，由于大鼠的骨代谢与人的骨代谢不同，因此这些动物发现与人的相关性尚不确定。

Parathyroid hormone is not genotoxic in any of the following test systems: the bacterial reverse mutation (Ames) assay or the in vitro mammalian cell forward-gene mutation (AS52/XPRT) assay study with and without metabolic activation.

No effect on fertility was observed in male and female rats given parathyroid hormone at doses up to 1000 mcg/kg/day (120 times systemic exposure after a clinical dose of 100 mcg/day).

动物毒理学和/或药理学

In pregnant rats given subcutaneous doses up to 1000 mcg/kg/day during organogenesis there were no findings observed at 123 times the 100 mcg/day clinical dose based on AUC. In pregnant rabbits given subcutaneous doses of 5, 10 and 50 mcg/kg/day during organogenesis, various skeletal alterations including in complete ossification in <35% of litters given 10 mcg/kg/day which were statistically significant but within historical control range at exposures 8 times the 100 mcg/kg/day clinical dose. There was a fetus with spina bifida in the 50 mcg/kg/day dose group at 72 times the 100 mcg/day clinical dose based on AUC. Given the association of folic acid deficiency and neural tube defects this finding may be related to decreased body weight and food consumption in the pregnant rabbits.

Developmental effects were observed in a peri-/post-natal study in pregnant rats given subcutaneous doses of 100, 300, 1000 mcg/kg/day from organogenesis through lactation while an entire litter was stillborn in the 300 mcg/kg/day group (34 times the 100 mcg/day clinical dose based on AUC) and an entire litter from the 1000 mcg/kg/day (123 times the 100 mcg/day clinical dose based on AUC) was dead by postnatal day 4. Increased incidence of morbidity associated with dehydration, broken palate and palate injuries related to incisor misalignment and mortality were found in pups from litters given 100 mcg/kg/day (10 times the 100 mcg/day clinical dose based on AUC). At 300 mcg/kg/day there was a litter with kidney dilatation and another with an extra liver lobe. There was a single pup with a diaphragmatic hernia from a litter exposed to 1000 mcg/kg/day.

临床研究

Study in Patients with Established Hypoparathyroidism

The efficacy of Natpara was evaluated in a 24-week, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. In this trial, patients with established hypoparathyroidism receiving calcium and active forms of vitamin D (vitamin D metabolite or analogs) were randomized (2:1) to Natpara (n=84) or placebo (n=40). The mean age was 47 years (range, 19 to 74 years), 79.0% were females and 96.0% were Caucasian, 0.8% were Black, and 1.6% were Asian. Patients had hypoparathyroidism for on average 15 years and hypoparathyroidism was caused by post-surgical complications in 71% of cases, idiopathic hypoparathyroidism in 25%, DiGeorge Syndrome in 3%, and auto-immune hypoparathyroidism in 1%. Patients with hypoparathyroidism due to calcium-sensing receptor mutations were excluded from the trial. The mean eGFR at baseline was 97.4 mL/min/1.73 m 2 and 45%, 10% and 0% had mild, moderate and severe renal impairment, respectively, at baseline.

Before randomization, participants entered a 2-16 weeks run-in phase. In this phase calcium supplement and active vitamin D doses were adjusted to target an albumin-corrected serum calcium concentration between 8.0 and 9.0 mg/dL and 25-hydroxyvitamin D was replaced in patients with insufficient stores. At randomization, baseline serum calcium was 8.6 mg and participants were receiving a median (interquartile range) daily oral calcium dose of 2000 (1250, 3000) mg and a median daily oral active vitamin D dose equivalent to 0.75 mcg (0.5, 1) of calcitriol.

At randomization, active forms of vitamin D were reduced by 50% and patients were randomized to Natpara 50 mcg daily or placebo. Randomization was followed by a 12-week Natpara titration phase and a 12-week Natpara dose maintenance phase. During the titration phase Natpara was increased by 25 mcg increments every four weeks up to a maximum of 100 mcg. Titration was indicated for patients who could not achieve independence from active vitamin D and who could not reduce oral calcium to 500 mg or less per day. At end of treatment, 56% of subjects randomized to Natpara were receiving 100 mcg of Natpara per day, 26% were receiving 75 mcg of Natpara per day, and 18% were receiving 50 mcg of Natpara per day. Doses of co-administered active forms of vitamin D and calcium were adjusted (reduced or increased) to maintain albumin-corrected serum calcium within a desired target range throughout the trial in both arms.

For the efficacy analysis, subjects that fulfilled three components of a three-part response criterion were considered responders. A responder was defined as an individual who had: at least a 50% reduction from baseline in the dose of active vitamin D, at least a 50% reduction from baseline in the dose of oral calcium supplementation and an albumin-corrected total serum calcium concentration between 7.5 mg/dL and 10.6 mg/dL.

At the end of treatment, significantly (p-value <0.001) more subjects treated with Natpara [46/84 (54.8%)] compared to placebo [1/40 (2.5%)] met the response criterion. Forty-two percent (35/84) of subjects randomized to Natpara were independent of active forms of vitamin D and were on no more than 500 mg of oral calcium, compared with 2.5% (1/40) of subjects randomized to placebo (p<0.001). There were no differences in the proportion of patients with a calcium level between 7.5 mg and 10.6 mg at end of treatment between subjects randomized to Natpara and placebo.

Table 5 shows the proportion of individuals who, at the end of treatment, fulfilled the 3-part response criterion. Table 6 provides results on individual components of the response criterion.

供应/存储和处理方式

供应方式

Natpara (parathyroid hormone) for injection for subcutaneous use is supplied as a medication cartridge, which is comprised of a multiple-dose, dual-chamber glass cartridge containing a sterile lyophilized powder and a sterile diluent, within a plastic cartridge holder. The medication cartridge is available in 4 dosage strengths (25, 50, 75, and 100 mcg/dose). The 25 mcg/dose cartridge contains 0.4 mg parathyroid hormone; the 50 mcg/dose cartridge contains 0.8 mg parathyroid hormone; the 75 mcg/dose cartridge contains 1.21 mg parathyroid hormone; the 100 mcg/dose cartridge contains 1.61 mg parathyroid hormone.

Natpara is supplied in the following packages:

• 2 cartridges of 25 mcg/dose strength (NDC 68875-0202-2)
• 2 cartridges of 50 mcg/dose strength (NDC 68875-0203-2)
• 2 cartridges of 75 mcg/dose strength (NDC 68875-0204-2)
• 2 cartridges of 100 mcg/dose strength (NDC 68875-0205-2)

The disposable Natpara medication cartridge is designed for use with a reusable mixing device for product reconstitution and a reusable Q-Cliq pen injector for drug delivery. The Q-Cliq pen is designed to deliver a fixed volumetric dose of 71.4 µL. Using the Q-Cliq pen, each Natpara medication cartridge delivers 14 doses; each dose contains 25, 50, 75, or 100 mcg of Natpara depending on the product dosage strength.

Designed for use with 31G × 8 mm BD Ultra-Fine™ Pen Needles.

The mixing device, provided in a separate carton, is designed to enable reconstitution of the product before the first use of each cartridge. The mixing device can be used to reconstitute up to 6 Natpara medication cartridges.

The Q-Cliq pen, packaged in a separate carton, can be used for up to 2 years of daily treatment by replacing the reconstituted cartridge every two weeks (14 days).

Instructions for use of the mixing device and the Q-Cliq pen are provided with the Natpara medication cartridges.

Storage and Handling

Prior to reconstitution, the dual-chamber Natpara medication cartridge should be stored in the package provided at refrigerated temperature, 36 to 46°F (2 to 8°C). After reconstitution, the medication cartridge should be stored in the Q-Cliq pen under refrigeration at 36 to 46°F (2 to 8°C). The reconstituted product can be used for up to 14 days under these conditions. Store away from heat and light. Avoid exposure to elevated temperatures. Discard reconstituted Natpara medication cartridges after 14 days.

不要冻结或摇动。 Do not use Natpara if it has been frozen or shaken.

The mixing device and empty Q-Cliq pen can be stored at room temperature.

Safely discard needles.

病人咨询信息

See FDA-approved patient labeling (Medication Guide and Instructions for Use)

General Counseling Information – Prior to treatment, patients should fully understand the risks and benefits of