Nplate

1适应症和用途

Nplate可用于治疗血小板减少症：

•免疫性血小板减少症（ITP）的成年患者，对皮质类固醇，免疫球蛋白或脾切除术的反应不足。

•1岁及以上的ITP至少6个月以上的小儿患者，对皮质类固醇，免疫球蛋白或脾切除术的反应不足。

ü本身的局限性：

•由于骨髓增生异常综合症（MDS）或除ITP以外的任何原因引起的血小板减少症，Nplate不能用于治疗血小板减少症[见警告和注意事项（ 5.1 ）]。

•仅在血小板减少程度和临床状况增加出血风险的ITP患者中，才应使用Nplate 。

•请勿使用Nplate试图标准化血小板计数[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]。

2剂量和给药

推荐剂量方案

对于所有患者

根据需要使用最低剂量的Nplate来达到并维持血小板计数≥50×10 9 / L，以减少出血风险。每周一次皮下注射Nplate，并根据血小板计数反应调整剂量。

规定的Nplate剂量可以由非常小的体积（例如0.15 mL）组成。仅使用含有0.01 mL刻度的注射器管理Nplate。

有关Nplate治疗期间的监测建议，请参见第2.3节。

如果以最大每周剂量10 mcg / kg的Nplate治疗4周后血小板计数没有增加到足以避免临床上重要的出血的水平，请中止Nplate的使用[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]。

对于ITP成年患者

Nplate的初始剂量为1 mcg / kg。在计算初始剂量时，应始终使用治疗开始时的实际体重。对于成年人，未来的剂量调整仅基于血小板计数的变化。

调整Nplate的每周剂量，以1 mcg / kg的增量递增，直到必要时患者的血小板计数≥50×10 9 / L为止，以减少出血风险；每周最大剂量不得超过10 mcg / kg。在临床研究中，大多数对Nplate有反应的成年患者均达到并维持血小板计数≥50×10 9 / L，中位剂量为2 mcg / kg。

调整成年患者的剂量如下：

•如果血小板计数<50×10 9 / L，则将剂量增加1 mcg / kg。

•如果连续2周血小板计数> 200×10 9 / L且≤400×10 9 / L，则将剂量降低1 mcg / kg。

•如果血小板计数> 400×10 9 / L，请勿剂量。继续每周评估血小板计数。血小板计数降至<200×10 9 / L后，以减少1 mcg / kg的剂量恢复Nplate。

对于小儿ITP患者

Nplate的初始剂量为1 mcg / kg。在计算初始剂量时，应始终使用开始治疗时的实际体重。在儿科患者中，未来的剂量调整是基于血小板计数的变化和体重的变化。建议每12周重新评估一次体重。

调整Nplate的每周剂量，以1 mcg / kg的增量递增，直到必要时患者的血小板计数≥50×10 9 / L为止，以减少出血风险；每周最大剂量不得超过10 mcg / kg。在儿科安慰剂对照的临床研究中，患者在第17周到第24周内接受的最频繁Nplate剂量的中位数为5.5 mcg / kg。

对于儿科患者，调整剂量如下：

•如果血小板计数<50×10 9 / L，则将剂量增加1 mcg / kg。

•如果连续2周血小板计数> 200×10 9 / L且≤400×10 9 / L，则将剂量降低1 mcg / kg。

•如果血小板计数> 400×10 9 / L，请勿剂量。继续每周评估血小板计数。血小板计数降至<200×10 9 / L后，以减少1 mcg / kg的剂量恢复Nplate。

准备和管理

为了减轻用药错误（用药过量和用药不足），请确保遵循这些准备和给药说明。使用无菌技术。仅皮下给药[请参阅过量 （ 10 ）]。

Nplate以无菌，不含防腐剂的白色冻干粉末形式提供在单剂量小瓶中，必须按照表1所述进行重构，并使用具有0.01 mL刻度的注射器进行给药。

病人剂量的计算

将患者的体重（kg）乘以规定的剂量即可得出计算出的患者剂量。

重建和Nplate单的稀释-剂量小瓶

用无菌注射用水（USP）重建Nplate。如果计算的患者剂量小于23 mcg，则需要用0.9％氯化钠注射液稀释，USP是必需的。请按照表1中的说明进行操作。

轻轻旋转并颠倒样品瓶以重新配制。避免过度或剧烈搅动：请勿摇晃。通常，Nplate的溶解少于2分钟。重构的Nplate溶液应透明无色。目视检查再生溶液中是否有颗粒物和/或变色。如果发现有颗粒物和/或变色，请勿使用Nplate。

用指定体积的注射用无菌水对Nplate进行初始重构，USP导致所有小瓶尺寸的浓度均为500 mcg / mL。请勿用USP抑菌注射用水稀释或稀释，或USP抑菌氯化钠注射液稀释或稀释。

如果患者剂量小于23 mcg，则需要用0.9％氯化钠注射液进一步稀释，USP。每种重组说明稀释后，所有小瓶中的Nplate浓度均从500 mcg / mL降低至125 mcg / mL （参见表1） 。这种降低的浓度使得可以精确计算低剂量，并使用0.01 mL刻度注射器进行一致的测量。

配制Nplate溶液的管理

通过将计算出的患者剂量（mcg）除以最终浓度来计算要管理的体积。最终浓度见表2。

仅使用具有0.01 mL刻度的注射器来管理Nplate，以确保准确的剂量。将体积取整至最接近的百分之一。确认注射器内含正确剂量。

丢弃所有未使用的部分。不要从小瓶中收集未使用的部分。从小瓶中服用的剂量不要超过一剂。

复原溶液的储存

未进一步稀释的用无菌注射用水（USP）重构的产品可以在室温25°C（77°F）下保留在原始小瓶中，或在2°C至8°C（36°F至46°F冷藏） F）复原后长达24小时。用无菌注射用水（USP）制成的复原产品在复原后最多可在25°C（77°F）的室温下的注射器中保存4小时。保护产品避光。不要摇晃。

稀释溶液的储存（初步复原后）

USP可以用0.9％氯化钠注射液重新配制并进一步稀释，然后将其置于25°C（77°F）室温的注射器中或2°C至8°C（36°F至46°F）冷藏的原始小瓶中°F），给药前不得超过4小时。保护产品避光。不要摇晃。

监控以评估有效性和安全性

在Nplate治疗的剂量调整阶段每周获取CBC，包括血小板计数，然后在建立稳定的Nplate剂量后每月获取一次。停用Nplate后至少2周每周一次获得CBC，包括血小板计数[请参阅剂量和用法（ 2.1 ）]。

3剂型和强度

注射用：125 mcg，250 mcg或500 mcg可递送的Nplate，为无菌，冻干的固体白色粉末，置于单剂量小瓶中。

4禁忌症

没有。

5警告和注意事项

骨髓增生异常综合征进展为急性粒细胞性白血病的风险

在使用Nplate进行的成人临床试验中，已经观察到从骨髓增生异常综合症（MDS）到急性骨髓性白血病（AML）的进展。

由于在Nplate臂中观察到更多的AML病例，终止了一项随机，双盲，安慰剂对照试验，该试验招募了患有严重血小板减少症和国际预后评分系统（IPSS）低或中度-1风险MDS的成人患者。该试验由一个为期58周的研究期和一个为期5年的长期随访期组成。患者按2：1的比例随机接受Nplate或安慰剂治疗（167 Nplate，83安慰剂）。在58周的研究期内，Nplate组中有10例（6.0％）患者发生了AML的进展，而安慰剂组中有4例（4.8％）患者发生了AML的进展（危险比[95％CI] = 1.20 [0.38，3.84]） 。在250名患者中，有210名（84.0％）进入了该研究的长期随访阶段。经过5年的随访，有29名（11.6％）患者发展为AML，其中Nplate组为20/168（11.9％）患者，而安慰剂组为9/82（11.0％）（HR [95] ％CI] = 1.06 [0.48，2.33]。 Nplate组的死亡（总生存率）为55.7％（93/167），而安慰剂组为54.2％（45/83）（HR [95％CI] = 1.03 [0.72，1.47]）。在基线低IPSS组中，与安慰剂组[30.4％（7/23）]相比，Nplate组的死亡发生率更高[41.3％（19/46）]（HR [95％CI] = 1.59 [0.67，3.80]。

在一项对72名血小板减少症相关MDS患者进行的Nplate单​​臂试验中，据报道有8名患者（11.1％）有可能的疾病进展，其中3名（4.2％）在随访期间证实了AML。此外，在3名（4.2％）患者中，Nplate停用后外周血母细胞计数增加至基线。

由于MDS或除ITP以外的任何原因引起的血小板减少症，Nplate不能用于治疗血小板减少症。

血栓/血栓栓塞并发症

使用Nplate会导致血小板计数增加，从而导致血栓/血栓栓塞并发症。据报道，接受Nplate治疗的慢性肝病患者门静脉血栓形成。

为了最大程度地减少血栓/血栓栓塞并发症的风险，请勿使用Nplate尝试使血小板计数正常化。遵循剂量调整准则[请参阅剂量和用法（ 2.1 ）] 。

对Nplate失去反应

低反应性或不能用Nplate维持血小板反应失败应促使寻找病因，包括中和Nplate抗体[参见不良反应（ 6.3 ）] 。要检测抗体形成，请将血液样本提交给Amgen（1-800-772-6436）。安进公司将在这些样品中检测Nplate和血小板生成素（TPO）的抗体。如果每周最高剂量为10 mcg / kg，4周后血小板计数没有增加到足以避免临床上重要的出血的水平，请中止Nplate。

6不良反应

其他部分将详细讨论以下具有临床意义的不良反应：

• 骨髓增生异常综合症的进展[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
  
• 血栓/血栓栓塞性并发症[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]
  
• 对Nplate失去反应[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

大人

下述数据反映了Nplate暴露于271名18至88岁的ITP成人患者中，其中62％为女性。在设计上相同的两项随机，安慰剂对照，双盲研究中对Nplate进行了研究，但研究1评估了非脾切除的ITP患者，研究2评估了脾切除的ITP患者。一项开放性单臂研究还报告了数据，在该研究中，患者长时间接受了Nplate治疗。总体而言，Nplate被给予114名患者至少52周和53名患者至少96周。

在安慰剂对照研究中，头痛是最常见的药物不良反应，发生在35％的接受Nplate的患者和32％的接受安慰剂的患者中。对于那些接受Nplate的患者，轻度头痛14例（48％），中度头痛9例（31％），重度头痛6例（21％）。表3列出了研究1和研究2的不良药物反应，与安慰剂相比，Nplate的患者发生率≥5％。

在单臂延伸研究中接受Nplate的291位ITP成人患者中，不良反应的发生率与安慰剂对照临床研究中报道的相似。

无论ITP持续时间如何，Nplate的安全性在所有患者中均相似。 ITP持续时间长达12个月的Nplate患者发生以下不良反应（发生率至少为5％，与安慰剂或标准护理相比，Nplate发生率至少高出5％）：支气管炎，鼻窦炎，呕吐，关节痛，肌痛，头痛，头晕，腹泻，上呼吸道感染，咳嗽，恶心和口咽痛。 ITP持续时间长达12个月的成年人发生了血小板增多症的不良反应，发生率为2％。

骨髓网状蛋白形成和胶原纤维化

Nplate给药可能会增加骨髓内网状蛋白纤维形成的发展或进展风险。 Nplate的中断可改善这种形成。在一项临床试验中，一名ITP和溶血性贫血患者在Nplate治疗期间发生了胶原蛋白引起的骨髓纤维化。

一项开放标签的临床试验前瞻性评估了用Nplate或未经美国批准的romiplostim产品治疗的ITP成年患者的骨髓网状蛋白形成和胶原纤维化的变化。每周一次通过SC注射给患者服用romiplostim，长达3年。根据研究入组时的队列分配，与开始时的基线骨髓相比，在第1年（第1组），第2年（第2组）或第3年（第3组）对患者的骨髓网状蛋白和胶原蛋白进行了评估。试用。使用改良的Bauermeister评分量表对患者的骨髓网状蛋白形成和胶原纤维化进行评估。在这3个队列中的169位患者中，有132位（78％）患者可以评估骨髓胶原纤维化，而有131位（78％）患者可以评估骨髓网状蛋白的形成。 2％（2/132）的患者（均来自队列3）出现了4级检查结果（存在胶原蛋白）。停用romiplostim 12周后，对一名患者进行重复测试，未发现可检测到的骨髓胶原蛋白。据报道，有7％（9/131）的患者出现了骨髓网状蛋白形成的进展（大于或等于2级或更高）或达到4级（存在胶原蛋白）。

小儿患者

下述数据反映了两项安慰剂对照试验的随机阶段中，至少有6个月的59例ITP儿科患者（1至17岁）接受168天Nplate暴露的中位值，其中47.5％是女性。表4列出了两项安慰剂对照试验中至少5％接受Nplate的儿科患者（1岁及以上）经历的最常见不良反应，与那些接受Nplate的患者相比，接受Nplate的患者发生率至少高5％接受安慰剂。

上市后经验

在批准使用Nplate的过程中，发现了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

• 红血球痛
  
• 过敏症
  
• 血管性水肿

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，这些因素包括测定方法，样品处理，样品收集的时机，伴随用药和基础疾病。由于这些原因，将下述研究中针对Nplate的抗体发生率与其他研究或针对其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。使用基于BIAcore的生物传感器免疫测定法筛选患者对romiplostim的免疫原性。该测定法能够检测与romiplostim结合并与TPO交叉反应的高亲和力和低亲和力结合抗体。使用基于细胞的生物测定法进一步评估来自结合抗体检测呈阳性的患者样品的中和能力。

在对ITP成年患者进行的成人临床研究中，预先存在的针对romiplostim的抗体的发生率为3.3％（35/1046），在用Nplate或未经美国批准的romiplostim产品治疗期间发生结合抗体的发生率为5.7％（ 60/1046）。预先存在的针对内源性TPO的抗体的发生率为3％（31/1046），治疗过程中与内源性TPO的结合抗体发育的发生率为3.2％（33/1046）。在具有对romiplostim或TPO产生阳性结合抗体的患者中，四名患者对romiplostim具有中和活性，而对TPO没有中和活性。在抗体活性与临床有效性或安全性之间未观察到明显的相关性。

在儿科研究中，任何时候与Nplate结合的抗体的发生率为7.8％（22/282）。在22名患者中，有2名患者在基线时已存在结合性非中和性Nplate抗体。此外，有2.5％（7/282）的人产生了针对Nplate的中和抗体。在Nplate治疗期间的任何时间，共有3.2％（9/282）的患者具有针对TPO的结合抗体。在这9位患者中，有2位患者已存在针对TPO的结合非中和抗体。所有患者对TPO的中和活性均为阴性。

一项上市后注册研究涉及Nplate或非美国认可的romiplostim产品上的血小板减少症患者，以评估抗romiplostim抗体的长期后果。招募对Nplate或非美国认可的romiplostim产品无反应或反应消失的成年患者。对romiplostim的新结合抗体发展的发生率为3.8％（7/184），对TPO的结合，非中和抗体呈阳性的为2.2％（4/184）；两名患者对romiplostim和TPO的结合抗体均为阳性。在对罗米洛司汀具有阳性结合抗体的七名患者中，一名患者（0.5％； 1/184）仅对罗米洛司汀的中和抗体呈阳性。

上市后登记研究包括19名确诊的儿科患者。治疗后结合抗体对romiplostim的发生率为16％（3/19），其中5.3％（1/19）对中和抗romiplostim抗体呈阳性。没有检测到针对TPO的抗体。

免疫原性测定结果高度依赖于检测所用测定的灵敏度和特异性，并且可能受多种因素影响，包括样品处理，伴随药物和潜在疾病。由于这些原因，将romiplostim抗体的发生率与其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

7药物相互作用

Nplate可与其他ITP医疗疗法一起使用，例如皮质类固醇，达那唑，硫唑嘌呤，静脉注射免疫球蛋白（IVIG）和抗D免疫球蛋白[请参阅临床研究（ 14.1 ）] 。

8在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据动物繁殖研究的结果，对孕妇服用Nplate可能会造成胎儿伤害。孕妇使用Nplate的可用数据不足以得出有关与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良母婴后果的风险的结论。在动物生殖和发育毒性研究中，romiplostim穿过胎盘，对胎儿的不良影响包括血小板增多，植入后损失和幼仔死亡率的增加（参见数据）。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

数据

动物资料

在大鼠和兔子胚胎-胎儿发育毒性研究中，基于全身性暴露量（AUC），最大剂量为人用最大剂量（MHD）的romiplostim剂量为11倍（大鼠）和82倍（兔子）时，没有观察到胎儿伤害的证据。在MHD剂量的5倍的小鼠中，孕产妇体重减少且植入后损失增加。

在大鼠的产前和产后发育研究中，MHD剂量为MHD的11倍，围产期幼仔死亡率增加。 Romiplostim越过大鼠的胎盘屏障，并在临床上等效和更高剂量时增加了胎儿血小板计数。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中romiplostim的存在，对母乳喂养的孩子的影响或对牛奶生产的影响的信息。已知母乳中存在母体IgG。母乳喂养的儿童对romiplostim的局部胃肠道暴露和有限的全身暴露的影响尚不清楚。由于使用Nplate进行母乳喂养的孩子有发生严重不良反应的可能性，因此建议女性在用Nplate治疗期间不要母乳喂养。

儿科用

在两项随机，安慰剂对照研究中评估的1岁及以上ITP年龄至少6个月的小儿患者已经确定了安全性和有效性[参见不良反应（ 6.1 ），临床研究（ 14.2 ） ] 。 romiplostim的药代动力学已在1岁及以上的ITP小儿患者中进行了评估[见临床药理学（ 12.3 ） ] 。有关1岁及1岁以上小儿患者的剂量建议，请参见剂量和给药方法（ 2.1 ） 。尚未确定Nplate在1岁以下ITP小儿患者中的安全性和有效性。小儿ITP患者的romiplostim血清浓度在接受相同剂量romiplostim的成年ITP患者中观察到的范围内。

老人用

在ITP临床研究中接受Nplate的271位患者中，有55位（20％）年龄在65岁以上，而27位（10％）是75岁以上。在安慰剂对照研究中，未观察到老年患者和年轻患者在安全性或疗效方面存在总体差异，但不能排除某些老年患者的敏感性更高。通常，对老年患者的剂量调整应谨慎，以反映肝，肾或心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

10过量

据报道，接受Nplate的患者因用药错误而导致药物过量。如果用药过量，血小板计数可能会过度增加，并导致血栓形成/血栓栓塞并发症。在这种情况下，请中断Nplate并监测血小板计数。根据剂量和给药建议重新使用Nplate进行治疗[请参阅剂量和给药方法（ 2.1 ， 2.2 ）] 。

11说明

Romiplostim是血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）。 Romiplostim是TPO模拟类的成员，是一种Fc肽融合蛋白（肽体）。肽抗体分子包含两个相同的单链亚基，每个亚基由人免疫球蛋白IgG1 Fc结构域组成，在C端与包含两个血小板生成素受体结合结构域的肽共价连接。 Romiplostim与内源性TPO没有氨基酸序列同源性。罗米司亭是通过重组DNA技术在大肠杆菌中（大肠杆菌）中产生。

注射用Nplate（romiplostim）以无菌，不含防腐剂，冻干的固体白色粉末形式提供，用于皮下注射。提供了三个小瓶包装，其中包含足够量的活性成分，可提供125 mcg，250 mcg或500 mcg的可递送romiplostim。每个单剂量125 mcg Nplate小瓶均包含以下物质：230 mcg romiplostim，0.7 mg L-组氨酸，18 mg甘露醇，0.02 mg聚山梨酸酯20、9 mg蔗糖和足够的HCL将pH调节至5.0。每个单剂量250 mcg Nplate小瓶均包含以下物质：375 mcg romiplostim，1.2 mg L-组氨酸，30 mg甘露醇，0.03 mg聚山梨酯20、15 mg蔗糖和足够的HCl以将pH值调节至5.0。每个单剂量的500 mcg Nplate小瓶均包含以下物质：625 mcg romiplostim，1.9 mg L-组氨酸，50 mg甘露醇，0.05 mg聚山梨酸酯20、25 mg蔗糖和足够的HCl将pH调节至5.0 [参见]剂量和用法（ 2.2 ）]。

12临床药理学

作用机理

Nplate通过结合和激活TPO受体来增加血小板生成，TPO受体的机制类似于内源性TPO。

药效学

在临床研究中，用Nplate治疗导致血小板计数呈剂量依赖性增加。在ITP患者中，皮下注射1至10 mcg / kg Nplate的单剂量后，在2至3周的时间内，峰值血小板计数是基线血小板计数的1.3至14.9倍。在八名ITP患者中，有七名的血小板计数高于50×10 9 / L，他们每周接受六次Nplate，剂量为1 mcg / kg。

药代动力学

在对每周接受皮下Nplate治疗的ITP成年患者的长期扩展研究中，romiplostim的药代动力学在3至15 mcg / kg的剂量范围内显示，在给药后约7至50小时观察到romiplostim的峰值血清浓度（中位数：14小时），半衰期值为1到34天（中位数：3.5天）。病人的血清浓度各不相同，并且与给药剂量无关。血清romiplostim的消除部分取决于血小板上的TPO受体。结果，对于给定的剂量，血小板计数高的患者与血清浓度低有关，反之亦然。在另一项ITP临床研究中，每周六次Nplate（3 mcg / kg）剂量后未观察到血清浓度累积（n = 4）。更高剂量的romiplostim的蓄积是未知的。

ITP患儿的romiplostim血清浓度在接受相同romiplostim剂量范围的成年ITP患者中观察到的范围内。与ITP成人相似，romiplostim药代动力学在ITP小儿患者中变化很大。

13毒理学

致癌，诱变，生育力受损

罗米洛司汀的致癌潜力尚未评估。罗米洛司汀的致突变潜力尚未评估。以全身性暴露量为基础，Romiplostim的剂量高达MHD的37倍，对大鼠的生育能力没有影响。

动物毒理学和/或药理学

在一项为期4周的重复剂量毒性研究中，每周皮下注射3次，romiplostim在临床上等效且剂量较高时会引起髓外造血，骨肥大和骨髓纤维化。在这项研究中，治疗后恢复4周后未在动物中观察到这些发现。尚未对romiplostim在大鼠中进行长期治疗的研究。因此，长期治疗后大鼠的骨髓纤维化是否可逆尚不明确。

14临床研究

成人ITP

在两项双盲，安慰剂对照的临床研究，一项开放标签的单臂研究和一项开放标签的延伸研究中，评估了Nplate在ITP成人中的安全性和有效性。

研究1 （NCT00102336）和2 （NCT00102323）

在研究1和2中，ITP的患者在完成研究前至少完成了一项先前的治疗，并且血小板计数≤30×10 9 / L，被随机分配（2：1）至24周Nplate（1 mcg /公斤皮下注射[SC]）或安慰剂。自研究1和2的ITP诊断以来，中位时间分别为2.1年（范围0.1至31.6）和8年（范围0.6至44.8）。两个研究组中以前的ITP治疗方法包括皮质类固醇，免疫球蛋白，利妥昔单抗，细胞毒性疗法，达那唑和硫唑嘌呤。在整个研究过程中，允许已经按照恒定给药时间表接受ITP药物治疗的患者继续接受这些药物治疗。对于出血，湿性紫癜或患者有立即出血的危险，可以使用挽救疗法（即皮质类固醇，IVIG，血小板输注和抗D免疫球蛋白）。患者接受每周一次的Nplate SC注射，并进行个别剂量调整以维持血小板计数（50×10 9 / L至200×10 9 / L）。

研究1评估了未接受脾切除术的患者。患者已被诊断出患有ITP大约2年，并且接受过3种先前ITP治疗的中位数。总体而言，研究进入时血小板中位数为19×10 9 / L。在研究过程中，每周Nplate的中位数剂量为2 mcg / kg（第25-75个百分位数：1-3 mcg / kg）。

研究2评估了接受了脾切除术的患者。患者被诊断出患有ITP大约8年，并且接受过6次ITP以前的中位治疗。总体而言，研究进入时血小板中位数为14×10 9 / L。在研究过程中，每周Nplate的中位数剂量为3 mcg / kg（第25-75个百分位数：2-7 mcg / kg）。

研究1和2的结果显示在表5中。持久的血小板反应是在没有抢救的情况下，在24周治疗期间的最后8周中的任何6周中，每周血小板计数≥50×10 9 / L随时服药。短暂性血小板反应是指在治疗期间的任何4周内，每周血小板计数≥50×10 9 / L，而没有持久的血小板反应。总体血小板反应是持久的或短暂的血小板反应。接受急救药物后8周，排除血小板反应。

在研究1和2中，有9位患者报告了严重的出血事件[5（6％）Nplate，4（10％）安慰剂]。 Nplate治疗的患者中有15％发生了2级或更高严重程度的出血事件，安慰剂治疗的患者中发生了34％的出血事件。

研究3（ NCT01143038）

Study 3 was a single-arm, open-label study designed to assess the safety and efficacy of Nplate in adult patients who had an insufficient response (platelet count ≤ 30 x 10 9 /L) to first-line therapy. The study enrolled 75 patients of whom the median age was 39 years (range 19 to 85) and 59% were female.

The median time from ITP diagnosis to study enrollment was 2.2 months (range 0.1 to 6.6). Sixty percent of patients had ITP duration < 3 months and 40% had ITP duration ≥ 3 months. The median platelet count at screening was 20 x 10 9 /L. Prior ITP treatments included corticosteroids, immunoglobulins and anti-D immunoglobulins. Patients already receiving ITP medical therapies at a constant dosing schedule were allowed to continue receiving these medical treatments throughout the studies. Rescue therapies (ie, corticosteroids, IVIG, platelet transfusions, anti-D immunoglobulin, dapsone, danazol, and azathioprine) were permitted.

Patients received single weekly SC injections of Nplate over a 12-month treatment period, with individual dose adjustments to maintain platelet counts (50 x 10 9 /L to 200 x 10 9 /L). During the study, the median weekly Nplate dose was 3 mcg/kg (25 th -75 th percentile: 2-4 mcg/kg).

Of the 75 patients enrolled in Study 3, 70 (93%) had a platelet response ≥ 50 x 10 9 /L during the 12-month treatment period. The mean number of months with platelet response during the 12-month treatment period was 9.2 (95% CI: 8.3, 10.1) months; the median was 11 (95% CI: 10, 11) months. The Kaplan-Meier estimate of the median time to first platelet response was 2.1 weeks (95% CI: 1.1, 3.0). Twenty-four (32%) patients maintained every platelet count ≥ 50 x 10 9 /L for at least 6 months in the absence of Nplate and any medication for ITP (concomitant or rescue); the median time to onset of maintaining every platelet count ≥ 50 x 10 9 /L for at least 6 months was 27 weeks (range 6 to 57).

Study 4 (NCT00116688) Extension Study

Patients who had completed a prior Nplate study (including Study 1 and Study 2) were allowed to enroll in a long-term open-label extension study. Following Nplate discontinuation in Studies 1 and 2, seven patients maintained platelet counts of ≥ 50 × 10 9 /L. Among 291 patients who subsequently entered the extension study and received Nplate, platelet counts were increased and sustained regardless of whether they had received Nplate or placebo in the prior placebo-controlled studies. The majority of patients reached a median platelet count of 50 × 10 9 /L after receiving one to three doses of Nplate, and these platelet counts were maintained throughout the remainder of the study with a median duration of Nplate treatment of 78 weeks and a maximum duration of 277 weeks.

Pediatric Patients with ITP

The safety and efficacy of Nplate in pediatric patients 1 year and older with ITP for at least 6 months were assessed in two double-blind, placebo-controlled clinical trials.

Study 5 (NCT01444417)

In Study 5, patients refractory or relapsed after at least one prior ITP therapy with a platelet count ≤ 30 x 10 9 /L were stratified by age and randomized (2:1) to receive Nplate (n = 42) or placebo (n = 20). The starting dose for all ages was 1 mcg/kg weekly. Over a 24-week treatment period, dose was titrated up to a maximum of 10 mcg/kg weekly of either Nplate or placebo in an effort to maintain a target platelet count of ≥ 50 × 10 9 /L to 200 × 10 9 /L.

The median age of the patients was 9.5 years (range 3 to 17) and 57% were female. Approximately 58% of patients had a baseline count ≤ 20 x 10 9 /L, which was similar between treatment arms. The percentage of patients with at least 2 prior ITP therapies (predominantly immunoglobulins and corticosteroids) was 81% in the group treated with Nplate and 70% in the group treated with placebo. One patient in each group had undergone splenectomy.

Study 5 results are shown in Table 6. The efficacy of Nplate in this trial was measured by the proportion of patients receiving Nplate achieving a durable platelet response and the proportion of patient achieving an overall platelet response. A durable platelet response was defined as achieving at least 6 weekly platelet counts ≥ 50 × 10 9 /L during weeks 18 through 25 of treatment. A transient platelet response was defined as a weekly platelet count ≥ 50 × 10 9 /L for 4 or more times during weeks 2 through 25, but without durable platelet response. An overall platelet response was defined as a durable or a transient platelet response. Platelet responses were excluded for 4 weeks after receiving rescue medications.

Study 6 (NCT00515203)

In study 6, patients diagnosed with ITP at least 6 months prior to enrollment with a platelet count ≤ 30 x 10 9 /L were stratified by age and randomized (3:1) to receive Nplate (n = 17) or placebo (n = 5). The starting dose for all ages was 1 mcg/kg weekly. Over a 12-week treatment period dose was titrated up to a maximum of 10 mcg/kg weekly of either Nplate or placebo in an effort to maintain a target platelet count of ≥ 50 × 10 9 /L to 250 × 10 9 /L.

The median age of the patients was 10 years (range 1 to 17 years) and 27.3% of patients were female. Approximately 82% of patients had a baseline count ≤ 20 x 10 9 /L, which was similar between treatment arms. The percentage of patients with at least 2 prior ITP therapies (predominantly IVIG and corticosteroids) was 88% in the group treated with Nplate and 100% in the group treated with placebo. Six patients in the Nplate group and 2 patients in the placebo group had undergone splenectomy.

The efficacy of Nplate in this trial was measured by the proportion of patients who achieved a platelet count of ≥ 50 × 10 9 /L for 2 consecutive weeks and by the proportion of patients who achieved an increase in platelet count of ≥ 20 × 10 9 /L above baseline for 2 consecutive weeks. Platelet responses within 4 weeks following rescue medications use were excluded. Of the 17 patients who received romiplostim, 15 achieved a platelet count of ≥ 50 × 10 9 /L for 2 consecutive weeks (88.2%, 95% CI: 63.6%, 98.5%).

The same 15 patients also achieved an increase in platelet count of ≥ 20 × 10 9 /L above baseline for 2 consecutive weeks during the treatment period (88.2%, 95% CI: 63.6%, 98.5%). None of the patients treated with placebo achieved either endpoint.

16供应/存储和处理方式

Nplate (romiplostim) for injection is supplied as a sterile, preservative-free, solid white lyophilized powder in single-dose vials that deliver 125 mcg (NDC-55513-223-01), 250 mcg (NDC 55513-221-01) and 500 mcg (NDC 55513-222-01) of romiplostim.

Store Nplate vials in the refrigerator at 2°C to 8°C (36°F to 46°F) in the original carton to protect from light.不要冻结。

If needed, unopened Nplate vials may be stored in the original carton at room temperature up to a maximum of 25°C (77°F) for a single period of up to 30 days. The new expiration date must be written in the space provided on the carton.一旦在室温下保存，请勿放回冰箱。 If not used within the 30 days, discard Nplate.

患者咨询信息

Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling ( Medication Guide ).

Inform patients of the following risks and considerations for Nplate:

• Nplate therapy is administered to achieve and maintain a platelet count ≥ 50 × 10 9 /L as necessary to reduce the risk for bleeding; Nplate is not used to normalize platelet counts.
  
• Following discontinuation of Nplate, thrombocytopenia and risk of bleeding may develop that is worse than that experienced prior to the Nplat