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双氯芬酸钠局部用药液，150ml（52565-002-05）

1.适应症和用途

双氯芬酸钠局部用溶液是一种非甾体类抗炎药（NSAID），可用于治疗膝盖骨关节炎的体征和症状。

2.剂量和给药

一般说明

为了缓解膝盖骨关节炎的体征和症状，建议剂量为每膝40滴，每天4次。

使用双氯芬酸钠局部溶液清洁，干燥皮肤。

为避免溢出，将双氯芬酸钠局部用药液10滴一次或直接滴在膝盖上，或先滴入手然后滴至膝盖。将双氯芬酸钠局部用药液均匀分布在膝盖的前，后和两侧。重复此过程，直到已滴加40滴并且膝盖完全被溶液覆盖。

要治疗另一只膝盖，如果有症状，请重复该过程。

尚未研究过双氯芬酸钠局部溶液的使用量是否超过建议剂量，因此不建议使用。

特别注意事项

• 将双氯芬酸钠局部用药液施用于治疗过的膝盖后，至少应避免淋浴/沐浴至少30分钟。
• 使用后洗手并擦干。
• 不要将双氯芬酸钠局部溶液用于开放性伤口。
• 避免双氯芬酸钠局部用溶液接触眼睛和粘膜。
• 请勿在经过治疗的膝盖上使用外部热量和/或闭塞敷料。
• 避免在双氯芬酸钠局部溶液治疗的膝盖上穿衣服，直到治疗的膝盖干燥为止。
• 保护经过治疗的膝盖免受阳光照射。
• 等到治疗部位干燥后，再在刚刚用双氯芬酸钠局部溶液治疗过的同一膝盖上涂防晒霜，驱蚊剂，乳液，保湿剂，化妆品或其他局部用药。
• 在治疗的膝盖完全干燥之前，请避免其他人与治疗的膝盖之间的皮肤接触。

3.剂量形式和强度

1.5％w / w局部用药

4.禁忌症

双氯芬酸钠局部用药禁用于对双氯芬酸钠或双氯芬酸钠局部用药的任何其他成分过敏的患者。

服用阿司匹林或其他非甾体抗炎药后出现哮喘，荨麻疹或过敏型反应的患者禁用双氯芬酸钠局部用药溶液。据报道，此类患者对NSAIDs出现严重，极致命的过敏性反应[参见警告和注意事项（5.7，5.10）]。

双氯芬酸钠局部用药禁忌用于冠状动脉搭桥术（CABG） [见警告和注意事项（5.1）]。

5.警告和注意事项

心血管血栓事件

数种长达三年的口服COX-2选择性和非选择性NSAID的临床试验表明，发生严重心血管（CV）血栓事件，心肌梗塞（MI）和中风的风险增加，这可能是致命的。所有NSAID（包括双氯芬酸钠局部用药溶液以及COX-2选择性和非选择性口服NSAID）可能都具有相似的风险。患有已知CV疾病或CV疾病危险因素的患者可能处于更大的风险中。为了使接受NSAID治疗的患者发生CV不良事件的潜在风险降至最低，请在尽可能短的时间内使用最低的有效剂量。即使没有先前的CV症状，医师和患者也应对此类事件的发展保持警惕。告知患者严重CV事件的体征和/或症状，以及发生这些事件时应采取的步骤。

在CABG手术后的前10到14天，口服COX-2选择性NSAID口服治疗疼痛的两项大型对照临床试验发现，心肌梗塞和中风的发生率增加[见禁忌症（4）]。

没有一致的证据表明，同时使用阿司匹林可减轻与使用NSAID相关的严重CV血栓形成事件的风险。

同时使用阿司匹林和NSAIDS，例如双氯芬酸，确实会增加发生严重胃肠道事件的风险[请参阅警告和注意事项（5.2）]。

胃肠道疾病–胃肠道溃疡，出血和穿孔的风险

包括双氯芬酸在内的NSAID可能引起严重的胃肠道（GI）不良事件，包括出血，溃疡和胃，小肠或大肠穿孔，这可能是致命的。这些严重的不良事件可以在任何时间出现，无论是否出现警告症状，都在接受NSAID治疗的患者中发生。在NSAID治疗中发生严重上消化道不良事件的患者中，只有五分之一是有症状的。由NSAID引起的上消化道溃疡，大出血或穿孔发生在大约3％至6个月接受治疗的患者中，约1％的患者接受了一年治疗的大约2-4％。这些趋势随着使用时间的延长而持续，增加了在治疗过程中的某个时间发生严重胃肠道事件的可能性。但是，即使是短期治疗也并非没有风险。

在有溃疡病或胃肠道出血病史的患者中，应格外谨慎地服用NSAID，包括双氯芬酸钠局部用药。与既没有消化道溃疡病史和/或消化道出血史的患者相比，使用NSAID的患者发生GI出血的风险要高出10倍以上。在接受NSAID治疗的患者中增加胃肠道出血风险的其他因素包括同时使用口服皮质类固醇或抗凝剂，NSAID治疗时间更长，吸烟，饮酒，年龄较大以及总体健康状况较差。致命的胃肠道事件的大多数自发报告都发生在年老或虚弱的患者中，因此在治疗该人群时应特别注意。

为了将发生胃肠道不良事件的潜在风险降至最低，请在尽可能短的时间内使用最低的有效剂量。在双氯芬酸治疗期间应保持警惕胃肠道溃疡和出血的体征和症状，如果怀疑有严重的胃肠道不良事件，应立即开始进一步评估和治疗。对于高危患者，请考虑不使用NSAID的替代疗法。

肝功能

在临床试验中，除急性疼痛以外的其他适应症患者中，约有15％口服双氯芬酸治疗的患者发生了临界水平升高（小于正常[ULN]上限上限的3倍）或转氨酶升高。在肝功能标志物中，建议使用ALT（SGPT）监测肝损伤。

在口服双氯芬酸-米索前列醇联合产品的临床试验中，双氯芬酸治疗期间约5,700名患者中约有2％发生了AST（SGOT）的有意义的升高（即，ULN的3倍以上）（所有研究）。

在一项开放性对照试验中，对3,700名接受2至6个月治疗的患者进行了研究，其中在第8周时首次监测了口服双氯芬酸的患者，在第24周时再次监测了1,200例患者。 3,700例患者中约4％发生了ALT和/或AST的有意义的升高，而3,700例患者中约1％的患者出现了显着升高（> 8倍于ULN）。在这项开放标签研究中，在接受接受治疗的患者中观察到更高的交界性（低于ULN的3倍），中度（ULN的3至8倍）和ALT或AST的明显升高（> 8倍ULN）与其他非甾体抗炎药相比，双氯芬酸。与类风湿关节炎患者相比，骨关节炎患者转氨酶升高更为常见。在患者出现症状之前，几乎可以检测到转氨酶的所有有意义的升高。

在所有试验中，显着转氨酶升高的51例患者中有42例在口服双氯芬酸治疗的头2个月中发生了异常测试。在上市后的报告中，NSAID治疗的第一个月（在某些情况下，头两个月）就报告了药物诱导的肝毒性病例。

售后监测报告了严重的肝反应病例，包括肝坏死，黄疸，有或没有黄疸的暴发性肝炎以及肝功能衰竭。这些报告的病例中有一些导致死亡或肝移植。

在一项基于人群的欧洲回顾性病例对照研究中，与不使用双氯芬酸相比，目前使用口服双氯芬酸相关药物引起的肝损伤的10例患者经统计学处理的肝损伤的优势比高4倍。在这项特殊的研究中，基于10例双氯芬酸相关的肝损伤病例，调整的比值比随着女性，剂量150 mg或更多，使用时间超过90天而进一步增加。

接受双氯芬酸长期治疗的患者应定期测量转氨酶（ALT和AST），因为可能会出现严重的肝毒性而无明显症状。进行第一次和随后的转氨酶测量的最佳时间未知。根据临床试验数据和上市后的经验，在开始使用双氯芬酸治疗后的4至8周内监测转氨酶。但是，双氯芬酸治疗期间的任何时候都可能发生严重的肝反应。如果异常肝试验持续或恶化，如果出现与肝病相符的临床体征和/或症状，或者出现全身性表现（例如嗜酸性粒细胞增多，皮疹，腹痛，腹泻，尿色深等），请立即停用双氯芬酸钠局部用药。

为了最大程度地减少转氨酶测量之间肝损伤的可能性，请告知患者肝毒性的警告信号和症状（例如，恶心，疲劳，嗜睡，腹泻，瘙痒，黄疸，右上腹压痛和“流感样”症状） ，并在出现这些迹象和症状时采取适当的措施。

为使双氯芬酸钠局部溶液治疗的患者发生与肝脏相关的不良事件的潜在风险降至最低，请在尽可能短的时间内使用最低有效剂量。在开具双氯芬酸钠局部用药溶液时，应与已知可能具有肝毒性的药物（例如对乙酰氨基酚，某些抗生素，抗癫痫药）一起开药。注意患者在使用双氯芬酸钠局部用药时避免服用未处方的对乙酰氨基酚。

高血压

包括双氯芬酸在内的非甾体抗炎药会导致新发或加重原有高血压，这两种情况均可能导致心血管事件发生率增加。高血压患者应谨慎使用NSAID，包括双氯芬酸钠局部用药。在开始NSAID治疗期间和整个治疗过程中，密切监测血压（BP）。

服用ACE抑制剂，噻嗪类或loop利尿剂的患者在服用NSAID时对这些疗法的反应可能受损。

充血性心力衰竭和水肿

在NSAIDs治疗的一些患者中观察到了液体retention留和浮肿，包括双氯芬酸钠局部用药溶液。对于有retention积或心力衰竭的患者，请谨慎使用双氯芬酸钠局部用药溶液。

肾功能

对于脱水严重的患者，开始使用双氯芬酸钠局部溶液治疗时要谨慎。

长期服用非甾体抗炎药会导致肾乳头坏死和其他肾损伤。在肾前列腺素在维持肾灌注中具有补偿作用的患者中也已经观察到肾毒性。在这些患者中，给予NSAID可能导致前列腺素形成以及肾脏血流的剂量依赖性降低，这可能会导致明显的肾脏代偿失调。发生此反应风险最高的患者是那些肾功能受损，心力衰竭，肝功能不全的患者，服用利尿剂和ACE抑制剂的患者以及老年人。停用NSAID治疗后通常会恢复至治疗前状态。

对照临床研究尚无有关双氯芬酸钠局部用药在晚期肾脏疾病患者中使用的信息。因此，不建议晚期肾病患者使用双氯芬酸钠局部溶液治疗。如果开始双氯芬酸钠局部溶液治疗，建议密切监测患者的肾功能。

过敏反应

与其他NSAID一样，未经事先暴露于双氯芬酸钠局部用药的患者可能会发生类过敏反应。不要给阿司匹林三联症患者开双氯芬酸钠局部用药。这种症状复合物通常发生在患有鼻炎或无鼻息肉的哮喘患者中，或在服用阿司匹林或其他NSAID后表现出严重的，潜在的致命性支气管痉挛[参见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.10）]。发生类过敏反应时寻求紧急帮助。

皮肤反应

不要将双氯芬酸钠局部溶液用于开放性皮肤伤口，感染，炎症或剥脱性皮炎，因为这可能会影响药物的吸收和耐受性。

NSAIDs，包括双氯芬酸钠局部用药溶液，可引起严重的皮肤不良事件，例如剥脱性皮炎，Stevens-Johnson综合征（SJS）和中毒的表皮坏死溶解（TEN），这可能是致命的。这些严重事件可能会在没有警告的情况下发生。告知患者严重皮肤表现的体征和症状，并在出现皮疹或其他任何超敏反应迹象时停止使用该药物。

怀孕

孕妇或哺乳期妇女或打算怀孕的妇女不应使用双氯芬酸钠局部用溶液。

已有的哮喘

哮喘患者可能患有阿司匹林敏感性哮喘。在对阿司匹林敏感的哮喘患者中使用阿司匹林与严重的支气管痉挛有关，这可能是致命的。由于此类阿司匹林敏感性患者已报告阿司匹林与其他非甾体类抗炎药之间存在交叉反应，包括支气管痉挛，因此请勿对这种形式的阿司匹林敏感性的患者服用双氯芬酸钠局部用药溶液，对于已存在这种病的患者应谨慎使用哮喘。

日晒

指导患者避免在经过治疗的膝盖上暴露于自然或人造阳光下，因为对动物的研究表明，局部用双氯芬酸治疗可导致紫外线诱发的皮肤肿瘤更早发作。双氯芬酸钠局部溶液对皮肤对人类紫外线损伤的反应的潜在作用尚不清楚。

眼睛接触

避免双氯芬酸钠局部用溶液接触眼睛和粘膜。提醒患者，如果发生眼部接触，请立即用水或盐水冲洗眼睛，如果刺激持续超过一个小时，请咨询医生。

口服非甾体类抗炎药

口服NSAIDs与双氯芬酸钠局部溶液的同时使用会导致较高的直肠出血率，更频繁的肌酐，尿素和血红蛋白异常。因此，除非益处大于风险并进行定期实验室评估，否则请勿将双氯芬酸钠溶液和口服NSAID联合使用。

皮质类固醇治疗

双氯芬酸钠局部用溶液不能预期替代皮质类固醇或治疗皮质类固醇不足。皮质类固醇的突然停用可能导致皮质类固醇反应性疾病加重。对于长期接受皮质类固醇治疗的患者，如果决定终止皮质类固醇治疗，则应逐渐减量治疗。

炎

双氯芬酸钠局部用药溶液在减轻炎症和可能发烧方面的药理活性可能会削弱这些诊断体征在检测假定的非传染性，疼痛性疾病并发症中的效用。

血液学影响

在10名健康受试者中研究了双氯芬酸钠局部用药溶液对血小板功能的影响，该受试者每天四次服用80滴，共7天。治疗一周后血小板凝集没有明显变化[见临床药理学（12.4）]。

接受NSAID的患者有时会出现贫血。这可能是由于体液retention留，隐匿性或严重胃肠道失血，或对红细胞生成作用的描述不完整所致。如果患者有任何贫血或失血的体征或症状，请在双氯芬酸钠局部溶液中检查患者的血红蛋白或血细胞比容。

NSAIDs抑制血小板凝集，并已显示可延长某些患者的出血时间。与阿司匹林不同，它们对血小板功能的影响在数量上较少，持续时间较短且可逆。仔细监测接受双氯芬酸钠局部用药的患者，这些患者可能受到血小板功能改变的不利影响，例如患有凝血功能障碍的患者或接受抗凝剂的患者。

监控方式

由于服用NSAID的患者可能出现严重的胃肠道溃疡和出血，而没有任何警告症状，因此应监测患者胃肠道出血的体征或症状。接受NSAID长期治疗的患者应定期检查CBC和化学概况。如果异常的肝脏检查或肾脏检查持续或恶化，请停用双氯芬酸钠局部用药溶液。

6.不良反应

临床研究经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

下述数据反映了7项3期对照试验中治疗4至12周（平均疗程49天）的911例患者接受双氯芬酸钠局部用药的暴露，以及在一项开放标签研究中治疗的793例患者的暴露，包括463位患者接受了至少6个月的治疗，而144位患者接受了至少12个月的治疗。人群的平均年龄约为60岁，89％的患者为白种人，64％为女性，所有患者均患有原发性骨关节炎。双氯芬酸钠局部用药溶液最常见的不良反应是应用部位皮肤反应。这些事件是退出研究的最常见原因。

应用现场反应：

在对照试验中，接受双氯芬酸钠外用溶液治疗的患者中最常见的与治疗相关的不良事件是应用部位的皮肤反应。应用部位反应的特征是以下一种或多种：干燥，红斑，硬结，囊泡，感觉异常，瘙痒，血管扩张，痤疮和荨麻疹。这些反应中最常见的是皮肤干燥（32％），以皮肤红斑和硬结为特征的接触性皮炎（9％），囊泡（2％）和瘙痒（4％）接触性皮炎。在一项对照试验中，双氯芬酸钠外用溶液和口服双氯芬酸联合治疗152名受试者后，观察到囊泡接触性皮炎的发生率更高（4％）。在开放标签的不受控制的长期安全性研究中，接触皮肤炎的发生率为13％，患有囊泡的接触性皮肤炎的发生率为10％，通常在接触后的最初6个月内，导致应用部位事件的停药率达到14％ 。

NSAID类共有的不良事件：

在对照试验中，与使用安慰剂的受试者相比，用双氯芬酸钠局部溶液治疗的受试者更容易发生一些与NSAID类相关的不良事件（便秘，腹泻，消化不良，恶心，肠胃气胀，腹痛，水肿；见表1）。与单独口服双氯芬酸相比，双氯芬酸钠局部用药溶液和口服双氯芬酸的组合导致较高的直肠出血发生率（3％比小于1％）和更频繁的肌酐异常（12％比7％），尿素（20％对12％）和血红蛋白（13％对9％），但肝转氨酶升高无差异。

表1：列出了在骨关节炎患者中进行的七项对照研究中，接受双氯芬酸钠溶液的患者中= 1％发生的所有不良反应，其中双氯芬酸钠局部溶液组的发生率超过了安慰剂。由于这些试验的持续时间不同，因此这些百分比未涵盖累积发生率。

上市后经验

在美国以外的售后监测中，已报告在批准使用双氯芬酸钠局部用药溶液后出现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

整个身体：腹痛，意外伤害，过敏反应，乏力，背部疼痛，体臭，胸痛，浮肿，面部浮肿，口臭，头痛，缺乏药物作用，颈部僵硬，疼痛

心血管疾病：心lp，心血管疾病

消化系统：腹泻，口干，消化不良，肠胃炎，食欲下降，口腔溃疡，恶心，直肠出血，溃疡性口腔炎

代谢和营养：肌酐增加

肌肉骨骼：腿抽筋，肌痛

神经：应用部位的抑郁，头晕，嗜睡，嗜睡，感觉异常，感觉异常

呼吸道：哮喘，呼吸困难，喉炎，喉炎，咽炎

皮肤和附属物：在应用地点：接触性皮炎，带囊泡的接触性皮炎，皮肤干燥，瘙痒，皮疹；其他皮肤和附属品不良反应：湿疹，皮疹，瘙痒，皮肤变色，荨麻疹

特殊感觉：视力异常，视力模糊，白内障，耳痛，眼疾，眼痛，味觉变态

7.药物相互作用

尚未研究使用双氯芬酸钠局部溶液的药物相互作用。口服双氯芬酸钠需要注意以下药物相互作用[7.1至7.7节]。

阿司匹林

当双氯芬酸与阿司匹林一起使用时，双氯芬酸与蛋白质的结合会降低，尽管游离双氯芬酸的清除率不会改变。这种相互作用的临床意义尚不清楚。但是，与其他非甾体抗炎药一样，一般不建议同时使用双氯芬酸和阿司匹林，因为这可能增加不良反应。

抗凝剂

华法林和非甾体抗炎药等抗凝剂对胃肠道出血的作用是协同的，因此两种药物的使用者相比单独使用两种药物，其发生严重胃肠道出血的风险更高。

ACE抑制剂

NSAIDs可能会降低血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂的抗高血压作用。在同时服用NSAIDs和ACE抑制剂的患者中考虑这种相互作用。

利尿剂

临床研究以及上市后的观察结果表明，NSAIDs在某些患者中可以降低速尿和噻嗪的利钠作用。该反应已归因于肾前列腺素合成的抑制。在与NSAIDs并用的治疗期间，应密切观察患者的肾功能衰竭迹象[参见警告和注意事项（5.6）] ，并确保利尿剂的有效性。

锂

非甾体抗炎药使血浆锂水平升高，肾锂清除率降低。平均最低锂浓度增加15％，肾清除率降低约20％。这些作用归因于NSAID对肾前列腺素合成的抑制。因此，当同时使用包括双氯芬酸和锂在内的非甾体抗炎药时，请仔细观察患者的锂中毒迹象。

甲氨蝶呤

据报道，NSAID可竞争性抑制兔子肾脏切片中甲氨蝶呤的积累。这可能表明它们可以增强甲氨蝶呤的毒性。当将NSAID（包括双氯芬酸）与甲氨蝶呤同时给药时，请务必谨慎。

环孢菌素

像其他NSAID一样，双氯芬酸可能会影响肾脏前列腺素并增加某些药物的毒性。因此，双氯芬酸的同时治疗可能会增加环孢素的肾毒性。当双氯芬酸与环孢霉素同时给药时要小心。

口服非甾体类抗炎药

在一项3期对照试验中，已经评估了口服NSAIDs与双氯芬酸钠局部溶液的同时使用，并且与口服双氯芬酸联合使用相比，与单独口服双氯芬酸相比，导致直肠出血的发生率更高（3％比小于1％） ，以及更常见的肌酐异常（12％vs. 7％），尿素（20％vs. 12）和血红蛋白（13％vs. 9％）。因此，除非益处大于风险并进行定期实验室评估，否则请勿将双氯芬酸钠溶液和口服NSAID联合使用。

局部治疗

指导患者在用双氯芬酸钠局部溶液治疗过的膝盖的同一皮肤表面上涂防晒霜，驱蚊剂，乳液，保湿剂，化妆品或其他局部用药之前，必须等到治疗区域完全干燥。

8.在特定人口中的使用

怀孕

妊娠30周前的C类妊娠； D类从妊娠30周开始。

致畸作用：

尚无对孕妇双氯芬酸钠局部用药溶液的充分且对照良好的研究。孕妇不应使用双氯芬酸钠局部用药溶液，因为尚未确定其安全使用方法，并且从妊娠30周开始，孕妇应避免使用双氯芬酸钠和其他NSAID，因为可能会导致胎儿动脉导管过早闭合。在动物中进行的发育研究表明，即使在剂量高达20 mg / kg / day的小鼠中引起母体毒性和胎儿毒性时，双氯芬酸钠的给药也不会产生致畸作用（最大推荐人剂量[MRHD]为154 mg / kg的0.6倍） （以身体表面积比较为基础），并且在大鼠和兔子中的剂量最高为10 mg / kg /天（分别是MRHD的0.6倍和1.3倍）。已发表的关于二甲基亚砜（DMSO，双氯芬酸钠局部溶液中使用的溶剂）的生殖和发育研究对潜在的致畸性尚不明确。

非致畸作用：

在大鼠中，双氯芬酸的母体毒性剂量与难产，延长妊娠，降低胎儿体重和生长以及降低胎儿存活率有关。

人工与分娩

双氯芬酸钠局部溶液对孕妇分娩和分娩的影响尚不清楚。在大鼠研究中，母亲与其他NSAID药物一样，暴露于双氯芬酸，已知会抑制前列腺素的合成，增加难产的发生率，分娩延迟并降低后代存活率。

护理母亲

目前尚不知道这种药物是否会从人乳中排泄。但是，文献中有一个病例报告表明，母乳中双氯芬酸的含量低。由于许多药物会从人乳中排出，并且由于双氯芬酸钠局部用药溶液可能会给护理婴儿带来严重的不良反应，因此，应考虑到该药物的重要性，决定是否停止护理或停止使用该药物。母亲。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

在7项对照的3期临床试验中，用双氯芬酸钠局部溶液治疗的911名患者中，有444名年龄在65岁以上的受试者。不良事件的发生率与年龄无关。在一项公开标记的安全性试验中，使用双氯芬酸钠局部溶液治疗的793名患者中，有334名年龄在65岁以上的受试者，包括107名年龄在75岁及以上的受试者。对于该老年人群，长期接触双氯芬酸钠局部用药溶液引起的不良事件发生率没有差异。与任何NSAID一样，在治疗老年人（65岁及65岁以上）时要格外小心，这可能对监测肾功能可能有用，因为他们更有可能降低基线肾功能。

10.过量

尚无双氯芬酸钠局部用药过量的经验。

急性非甾体抗炎药过量后的症状通常限于嗜睡，嗜睡，恶心，呕吐和上腹痛，通常在支持治疗下可逆。可能会发生胃肠道出血。高血压，急性肾功能衰竭，呼吸抑制和昏迷可能会发生，但很少见。治疗性摄入非甾体抗炎药会引起类过敏反应，用药过量后可能发生。

NSAID过量后使用对症和支持治疗来管理患者。没有具体的解毒剂。不推荐使用呕吐药，因为双氯芬酸钠局部用药溶液可能会引起误吸并引起呼吸道刺激。在摄入后4小时内出现症状或大剂量服药（通常剂量的5至10倍）的患者，可能会出现活性炭（成人60至100 g，儿童1-2 g / kg）和/或渗透性导泻的迹象。 ）。由于高蛋白结合，强制利尿，碱化尿液，血液透析或血液灌流可能没有用。

有关过量治疗的其他信息，请致电毒物控制中心（1-800-222-1222）。

11.说明

双氯芬酸钠局部用溶液是一种透明，无色至淡橙色的溶液，适合局部使用。

双氯芬酸钠局部用药溶液含有1.5％w / w双氯芬酸钠，一种非甾体抗炎药（NSAID）的苯乙酸衍生物，化学名称为2-[（（2,6-二氯苯基）氨基]-苯乙酸）单钠盐。分子量为318.14。其分子式为C 14 H 10 Cl 2 NNaO 2 ，具有以下结构式：

每1 mL溶液含16.05 mg双氯芬酸钠。此外，双氯芬酸钠局部用溶液还包含以下非活性成分：二甲基亚砜USP（DMSO，45.5％w / w），丙二醇，酒精，甘油和纯净水。

12.临床药理学

作用机理

双氯芬酸的作用机理与其他非甾体类抗炎药相似。双氯芬酸可抑制花生四烯酸级联反应的早期成分环氧合酶（COX），从而减少前列腺素，血栓烷和前列腺素的形成。尚未完全理解这些化合物的合成减少如何导致治疗功效。

药效学

双氯芬酸钠，双氯芬酸钠局部用药的活性成分，具有抗炎，抗伤害感和退热的作用。

药代动力学

向健康人类志愿者局部施用单次和多次最大剂量的双氯芬酸钠局部用药溶液后，向每只膝盖40滴（约1.2毫升）滴加（总剂量80滴），获得以下双氯芬酸药代动力学参数：（见表2）。

吸收性

双氯芬酸钠局部溶液应用（每天4次，共1周）引起的双氯芬酸全身暴露量约为Solaraze（双氯芬酸局部凝胶）应用（每天两次，共4周）双氯芬酸全身暴露量的1/3。

分配

双氯芬酸与人血清蛋白（主要与白蛋白）的结合超过99％。

双氯芬酸扩散进入和滑出滑液。当血浆水平高于滑液中的水平时，会发生向关节的扩散，此后该过程逆转并且滑液水平高于血浆水平。尚不清楚扩散到关节中是否在双氯芬酸的有效性中起作用。

代谢

在人体血浆和尿液中已鉴定出五种双氯芬酸代谢物。代谢物包括4'-羟基-，5-羟基-，3'-羟基-，4'，5-二羟基-和3'-羟基-4'-甲氧基双氯芬酸。主要的双氯芬酸代谢产物4'-羟基-双氯芬酸具有非常弱的药理活性。 4'-羟基双氯芬酸的形成主要由CPY2C9介导。双氯芬酸及其氧化代谢产物均经历葡萄糖醛酸化或硫酸化，然后经胆汁排泄。 UGT2B7介导的酰基葡萄糖醛酸化作用和CPY2C8介导的氧化作用也可能在双氯芬酸代谢中起作用。 CYP3A4负责次要代谢产物5-羟基和3'-羟基-双氯芬酸的形成。

排泄

通过代谢以及随后的葡萄糖醛酸苷和代谢产物的硫酸盐结合物的尿和胆汁排泄消除了双氯芬酸。

尿中几乎没有或几乎没有游离的双氯芬酸排出体外。

特殊人群

儿科：尚未在儿科患者中研究双氯芬酸钠局部用药的药代动力学。

种族：尚未研究由于种族引起的药代动力学差异。

血小板

The effect of diclofenac sodium topical solution on platelet function was evaluated in 10 healthy human volunteers as a sub-study of a multiple-dose pharmacokinetic study [see Pharmacokinetics (12.3)]. Average (range) platelet aggregation time following stimulation with adenosine diphosphate, collagen, epinephrine and arachidonic acid was 101.3% (73.3 to 128.1), 99.8% (69.6 to 112.9), 109.9% (66.2 to 178.1) and 99.0% (15.5 to 126.6) of baseline value, respectively. These results indicate that there was no effect on platelet aggregation after application of the maximum clinical dose for 7 days [see Pharmacokinetics (12.3)].

13.非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Carcinogenicity studies in mice and rats administered diclofenac sodium, as a dietary constituent for 2 years resulted in no significant increases in tumor incidence at doses up to 2 mg/kg/day corresponding to approximately 0.35-and 0.7-fold (mouse and rat, respectively) of the maximum recommended human topical dose (MRHD) of diclofenac sodium topical solution (based on apparent bioavailability and body surface area comparison).

In a dermal carcinogenicity study conducted in albino mice, daily topical applications of diclofenac sodium for two years at concentrations up to 0.035% diclofenac sodium (a 43-fold lower diclofenac sodium concentration than present in diclofenac sodium topical solution) did not increase neoplasm incidence.

In a photococarcinogenicity study conducted in hairless mice, topical application of diclofenac sodium at doses up to 0.035% diclofenac sodium (a 43-fold lower diclofenac sodium concentration than present in diclofenac sodium topical solution) resulted in an earlier median time of onset of tumors.

Mutagenesis: Diclofenac was not mutagenic or clastogenic in a battery of genotoxicity tests that included the bacterial reverse mutation assay, in vitro mouse lymphoma point mutation assay, chromosomal aberration studies in Chinese hamster ovarian cells in vitro , and in vivo rat chromosomal aberration assay of bone marrow cells.

Impairment of Fertility: Fertility studies have not been conducted with diclofenac sodium topical solution. Diclofenac sodium administered to male and female rats at doses up to 4 mg/kg/day (1.4-fold of the MRHD of diclofenac sodium topical solution based on apparent bioavailability and body surface area comparison) did not affect fertility. Studies have not been conducted to determine the safety of DMSO on fertility.

动物毒理学和/或药理学

Ocular Effects

No adverse effects were observed using indirect ophthalmoscopy after multiple-daily dermal application to rats for 26 weeks and minipigs for 52 weeks of DMSO at twice the concentration found in diclofenac sodium topical solution. Published studies of dermal or oral administration of DMSO to rabbits, dogs and pigs described refractive changes of lens curvature and cortical fibers indicative of myopic changes and/or incidences of lens opacity or discoloration when evaluated using slit-lamp biomicroscopy examination, although no ocular abnormalities were observed in rhesus monkeys during daily oral or dermal treatment with DMSO for 9 to 18 months.

14.临床研究

Pivotal Studies in Osteoarthritis of the Knee

The use of diclofenac sodium topical solution for the treatment of the signs and symptoms of osteoarthritis of the knee was evaluated in two double-blind controlled trials conducted in the US and Canada, involving patients treated with diclofenac sodium topical solution at a dose of 40 drops four times a day for 12 weeks. Diclofenac sodium topical solution was compared to topical placebo (2.3% DMSO with other excipients) and/or topical vehicle solution (45.5% w/w DMSO with other excipients), applied directly to the study knee. In both trials, diclofenac sodium topical solution treatment resulted in statistically significant clinical improvement compared to placebo and/or vehicle, in all three primary efficacy variables – pain, physical function (Western Ontario and McMaster Universities LK3.1 OA Index (WOMAC) pain and physical function dimensions) and Patient Overall Health Assessment (POHA)/Patient Global Assessment (PGA). Numerical results are summarized in Tables 3 and 4.

16.供应/存储和处理方式

Diclofenac Sodium Topical Solution is supplied as a clear, colorless to faintly pink-orange solution containing 16.05 mg of diclofenac sodium per mL of solution, in a white high density polyethylene bottle with a white low-density dropper cap.

NDC Number & Size

150 mL bottle NDC # 52565-002-05

存储

储存在25°C（77°F）; excursions permitted to 15° to 30°C (59° to 86°F) [See USP Controlled RoomTemperature].

17.患者咨询信息

See FDA-Approved Patient Labeling ( Medication Guide and Instructions for Use ).

Patient/Caregiver Instructions

Inform patients of the following information before initiating therapy with an NSAID and periodically during the course of ongoing therapy. Encourage patients to read the NSAID Medication Guide that accompanies each prescription dispensed prior to using diclofenac sodium topical solution [see Medication Guide and Instructions for Use].

心血管作用

Diclofenac sodium topical solution, like other NSAIDs, may cause serious DV side effects, such as MI or stroke, which may result in hospitalization and even death. Although serious CV events can occur without warning symptoms, instruct patients to be alert for the signs and symptoms of chest pain, shortness of breath weakness, slurring of speech, and to ask for medical advice when observing any indicative sign or symptoms. Inform patients of the importance of this follow-up [see Warnings and Precautions (5.1)].

胃肠道影响

Diclofenac sodium topical solution, like other NSAIDs, may cause GI discomfort and, rarely, serious GI side effects, such as ulcers and bleeding, which may result in hospitalization and even death. Although serious GI tract ulcerations and bleeding can occur without warning symptoms, inform patients to be alert for the signs and symptoms of ulceration and bleeding, and to ask for medical advice when observing any indicative sign or symptoms including epigastric pain, dyspepsia, melena, and hematemesis. Instruct patients of the importance of this follow-up [see Warnings and Precautions (5.2)].

肝毒性

Inform patients of the warning signs and symptoms of hepatotoxicity (eg, nausea, fatigue, lethargy, pruritus, jaundice, right upper quadrant tenderness, and "flu-like" symptoms). If these occur, instruct patients to stop therapy with diclofenac sodium topical solution and seek immediate medical therapy [see Warnings and Precautions (5.3)].

Adverse Skin Reactions

Diclofenac sodium topical solution, like other NSAIDs, can cause serious systemic skin side effects such as exfoliative dermatitis, SJS, and TEN, which may result in hospitalizations and even death. Although serious systemic skin reactions may occur without warning, instruct patients to be alert for the signs and symptoms of skin rash and blisters, fever, or other signs of hypersensitivity such as itching, and to ask for medical advice when observing any indicative signs or symptoms [see Warnings and Precautions (5.8)].

Advise patients to stop diclofenac sodium topical solution immediately if they develop any type of generalized rash and contact their physicians as soon as possible.

Diclofenac sodium topical solution can cause a localized skin reaction at the application site. Advise patients to contact their physicians as soon as possible of they develop any type of localized application site rash.

Instruct patients not to apply diclofenac sodium topical solution to open skin wounds, infections, inflammations, or exfoliative dermatitis, as it may affect absorption and reduce tolerability of the drug.

Instruct patients to wait until the area treated with diclofenac sodium topical solution is completely dry before applying sunscreen, insect repellant, lotion, moisturizer, cosmetics, or other topical medication.

Instruct patients to minimize or avoid exposure of treated knee(s) to natural or artificial sunlight.

Weight Gain and Edema

Instruct patients to promptly report to their physician signs or symptoms of unexplained weight gain or edema following treatment with diclofenac sodium topical solution [see Warnings and Precautions (5.5)].

过敏反应

Inform patients of the signs of an anaphylactoid reaction (eg difficulty breathing, swelling of the face or throat). If these occur, instruct patients to seek immediate emergency help [see Warnings and Precautions (5.7)].

Effects During Pregnancy

Instruct patients who are pregnant or intending to become pregnant not to use diclofenac sodium topical solution [see Use in Specific Populations (8.1) and Impairment of Fertility (13.1)].

眼睛接触

Instruct patients to avoid contact of diclofenac sodium topical solution with the eyes and mucosa. Advise patients that if eye contact occurs, immediately wash out the eye with water or saline and consult a physician if irritation persists for more than an hour.

Prevention of Secondary Exposure

Instruct patients to avoid skin-to-skin contact between other people and the knee(s) to which diclofenac sodium topical solution was applied until the knee(s) is completely dry.

Medication Guide for Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs)

（有关处方NSAID药物的列表，请参阅本用药指南的末尾。）

What is the most important information I should know about medicines called Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs)?

NSAID药物可能会增加心脏病发作或中风的机会，从而导致死亡。

机会增加：

• 长期使用非甾体抗炎药
• 在患有心脏病的人中

NSAID medicines should never be used right before or after a heart surgery called a "coronary artery bypass graft (CABG)."

NSAID medicines can cause ulcers and bleeding in the stomach and intestines at any time during treatment. Ulcers and bleeding:

• can happen without warning symptoms
• may cause death

The chance of a person getting an ulcer or bleeding increases with:

• taking medicines called "corticosteroids" and "anticoagulants"
• longer use
• 抽烟
• drinking alcohol
• older age
• having poor health

NSAID medicines should only be used:

• exactly as prescribed
• at the lowest dose possible for your treatment
• for the shortest time needed

What are Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs)?

NSAID medicines are used to treat pain and redness, swelling, and heat (inflammation) from medical conditions such as:

• different types of arthritis
• menstrual cramps and other types of short-term pain

Who should not take a Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug (NSAID)?

Do not take an NSAID medicine:

• if you had an asthma attack, hives, or other allergic reaction with aspirin or any other NSAID medicine
• for pain right before or after heart bypass surgery

注意：本文档包含有关辣椒素/双氯芬酸局部用药的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于品牌名称NuDiclo SoluPak。

适用于辣椒素/双氯芬酸局部用药：局部用药盒

如果您有过敏反应迹象，请寻求紧急医疗帮助：打喷嚏，流鼻涕或鼻塞；喘息或呼吸困难；麻疹;脸，嘴唇，舌头或喉咙肿胀。

尽管将双氯芬酸应用于皮肤的严重副作用的风险较低，但该药物可通过皮肤吸收，这可能会在全身引起类固醇的副作用。

如果您有心脏病或中风的征兆，请寻求紧急医疗帮助：胸痛蔓延到您的下巴或肩膀，身体一侧的突然麻木或无力，言语含糊，呼吸急促。

如果您有以下情况，请停止使用这种药物并立即致电您的医生：

• 呼吸急促（即使轻度劳累），肿胀，体重迅速增加；

• 胃出血的迹象-血便或柏油样便，咳血或呕吐物，看起来像咖啡渣;

• 肝脏问题-恶心，上腹部疼痛，瘙痒，疲倦的感觉，类似流感的症状，食欲不振，尿色深，粪便呈泥色，黄疸（皮肤或眼睛发黄）;

• 肾脏问题-小便或无小便，排尿疼痛或困难，脚或脚踝肿胀，感到疲劳或呼吸急促;

• 低血红细胞（贫血）-皮肤苍白，感觉头晕或呼吸短促，心律加快，注意力不集中;

• 任何皮疹的先兆，无论多轻。要么

• 严重的皮肤反应-发烧，喉咙痛，脸或舌头肿胀，眼睛灼热，皮肤疼痛，然后是红色或紫色皮疹扩散（特别是在脸部或上半身）并引起起泡和脱皮。

常见的副作用可能包括：

• 使用药物后出现的皮疹，瘙痒，发红，起泡，刺痛或其他刺激；要么

• 处理过的皮肤干燥或变硬。

这不是副作用的完整列表，并且可能会发生其他副作用。打电话给您的医生，征求有关副作用的医疗建议。

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。