Nusinersen钠

介绍

与生存运动神经元2（SMN2）的前mRNA结合的反义寡核苷酸。 ^{1 3 4 8}

Nusinersen钠的用途

脊髓性肌萎缩

脊髓性肌萎缩症的治疗（FDA在此情况下指定使用的一种孤儿药）。 ^{1 2 6}

与运动里程碑的显着改善相关（例如，无助坐下，站立，行走的能力）。 ^1个

可以用于脊柱肌肉萎缩的所有患者（例如，婴儿期至晚期疾病）。 ^{1 6}迄今为止的可用证据支持及早开始治疗。 ^{1 6}

Nusinersen钠剂量和给药

一般

• 在每次剂量之前以及根据临床指示，在基线时监测血小板计数，凝血酶原时间（PT），活化的凝血活酶部分时间（aPTT）和尿液蛋白水平。 ¹ （请参阅注意事项。）

• 根据患者的临床情况，考虑在给药期间使用镇静剂。 ^1个

• 考虑使用超声波或其他成像技术指导鞘内给药，尤其是在年轻患者中。 ^1个

行政

鞘内给药

仅通过鞘内注射给药。 ¹由经验丰富的执行腰椎穿刺的临床医生或在其指导下进行管理。 ¹有关特定的管理程序和技术，请查阅制造商的完整处方信息。 ^1个

给药前，让小瓶升温至室温；不使用外部热源的升温。 ¹溶液应澄清无色；如果观察到可见的颗粒或变色，请勿使用。 ^1个

给药前，除去5 mL CSF。 ¹要准备鞘内注射的剂量，请使用适当的无菌技术将5 mL（12 mg）的Nusinersen注射溶液抽入注射器中；使用脊髓麻醉针在1-3分钟内通过鞘内直接注射（“推注”）给药。 ^1，不要注入显示感染或炎症的迹象皮肤区域。 ^1个

从药瓶中取出后4小时内给药。 ¹小瓶不含防腐剂，仅供一次性使用；丢弃未使用的内容。 ^1个

如果延迟或错过了负荷剂量，应在两次给药之间至少间隔14天，尽快给予延迟或错过的剂量；此后恢复常规加药时间表。 ¹如果维持剂量延迟或错过，请尽快施用延迟或错过的剂量，并恢复常规给药时间表。 ^1个

剂量

努辛森钠的剂量以努辛森表示。 ^1个

小儿患者

脊髓性肌萎缩

鞘内

如下开始一系列一系列4负荷剂量的治疗，每次剂量为12 mg（5 mL）：每14天服用前3剂，第三剂服用30天后服用第四剂。 ^1个

此后，每4个月一次以12 mg的维持剂量继续服用。 ^1个

大人

脊髓性肌萎缩

鞘内

如下开始一系列一系列4负荷剂量的治疗，每次剂量为12 mg（5 mL）：每14天服用前3剂，第三剂服用30天后服用第四剂。 ^1个

此后，每4个月一次以12 mg的维持剂量继续服用。 ^1个

特殊人群

目前没有特殊的人群剂量建议。 ^1个

Nusinersen钠注意事项

禁忌症

• 没有。 ^1个

警告/注意事项

血小板减少症和凝血异常

给予一些反义寡核苷酸后，血小板减少症（有时是严重的和急性的）和凝血异常。 ^1个

可能增加出血并发症的风险。 ¹在每次服用药物之前并根据临床指示，在基线时监测血小板计数，PT和aPTT。 ^1个

肾毒性

施用一些反义寡核苷酸后观察到肾毒性，包括可能致命的肾小球肾炎。 ^1个

Nusinersen积累在肾脏中；蛋白尿已有报道。 ^{1 6}

在每次药物剂量之前以及根据临床指示，在基线进行定量的尿蛋白定量检测（最好使用第一早尿标本）。 ¹对于尿蛋白浓度> 0.2 g / L，请考虑重复测试和进一步评估。 ^1个

免疫原性

报告了针对nusinersen的治疗性新兴抗体的开发。 ^{1 6}数据不足以确定这些抗体是否影响药物的临床反应或不良反应或药代动力学。 ^1个

特定人群

怀孕

没有关于孕妇使用的足够数据。 ^1个

哺乳期

目前尚不清楚是否将nusinersen分配到人乳中，影响产奶量或影响母乳喂养的婴儿。 ^1个

考虑母乳喂养的已知益处，以及妇女对Nusinersen的临床需求以及该药物或疾病对婴儿的任何潜在不利影响。 ^1个

儿科用

在所有年龄段的小儿患者中建立安全性和有效性。 ^1个

老人用

没有老年患者的经验；脊柱肌肉萎缩通常是儿童和年轻人的疾病。 ^1个

肝功能不全

由于鞘内给药途径，预计不会影响神经营养素的暴露。 ⁶

肾功能不全

由于鞘内给药途径，预计不会影响神经营养素的暴露。 ⁶

常见不良反应

下和上呼吸道感染， ¹便秘， ¹出牙， ¹上呼吸道充血， ¹抽吸， ¹耳部感染， ¹脊柱侧弯。 ^1个

药物相互作用

未进行药物相互作用研究。 ¹⁰体外研究结果表明，nusinersen不是CYP同工酶或各种转运蛋白的底物，也不是其抑制剂或诱导剂。 ^{1 10}

Nusinersen钠药代动力学

吸收性

生物利用度

鞘内给药后，与血浆CSF浓度相比，血浆血浆浓度相对较低。 ^1个

鞘内给药后，平均峰值血浆浓度和AUC大约按剂量增加，直至12 mg。 ^1个

在1.7至6小时的中值达到峰值血浆浓度。 ^1个

特殊人群

年龄或总体重与脑脊液浓度之间没有明显的相关性。 ³

分配

程度

鞘内给药的nusinersen似乎可以从脑脊液迅速分布到全身循环中，这与脑脊液的正常周转相一致。 ^{3 4}鞘内注射到CSF中可以使其分布到目标CNS组织（例如，运动神经元）中。 ^{1 4 7}也分布在周围组织（例如骨骼肌，肝脏，肾脏）内。 ^{1 4}

全身给药时不会穿过完整的血脑屏障。 ³

不知道是否分配到人乳中。 ^1个

消除

代谢

核酸外切酶介导的水解。 ^1个

淘汰路线

主要从尿中排出。 ^1个

给药后24小时，仅0.5％的给药剂量在尿液中恢复。 ^1个

半衰期

在CSF中：135-177天。 ^{1 3}

在血浆中：63-87天。 ^1个

稳定性

存储

肠胃外

鞘内注射用

2–8°C。 ^1将未打开的样品瓶存放在原始纸箱中，以防光照。 ¹不要冻结。 ^1个

如果无法冷藏，则可在≤30°C的原始纸箱中存放≤14天。 ^1个

如有必要，可将未打开的小瓶移至冷藏库中或从冷藏库中移出。如果将其从原始纸箱中取出，则在不超过25°C的温度下，制冷的总合并时间不应超过30小时。 ^1个

动作

• 硫代磷酸酯修饰的反义寡核苷酸可调节SMN2 mRNA的剪接并增强脊髓性肌萎缩患者的生存运动神经元（SMN）缺乏蛋白的产生。 ^{1 3 4 5 7 8}

• 脊髓性肌萎缩症是由存活运动神经元1（SMN1）基因突变引起的，导致SMN蛋白缺乏。 ^{1 3 4 5 7 9} SMN1的缺失会导致对几乎相同的SMN2基因的依赖。但是，80-90％的SMN2 mRNA转录本不包括外显子7，外显子7编码截短形式的SMN蛋白，其迅速降解。 ^{3 4 7}

• Nusinersen与SMN2转录物外显子7下游内含子中的特定序列结合，从而促进外显子7的包涵并随后产生全长，功能齐全的SMN蛋白。 ^{1 3 4 5 7 8}

给病人的建议

• 有出血的危险；常规血液实验室测试的重要性。 ¹如果发生意外的出血，指导患者就医的重要性。 ^1个

• 有肾毒性的风险；常规尿检的重要性。 ^1个

• 告知临床医生现有或预期的伴随疗法，包括处方药和非处方药，饮食或草药补品以及任何伴随疾病。 ^1个

• 告知妇​​女临床医生是否怀孕或计划怀孕或计划母乳喂养的重要性。 ^1个

• 告知患者其他重要的预防信息的重要性。 ¹ （请参阅注意事项。）

准备工作

市售药物制剂中的赋形剂可能对某些个体具有重要的临床意义。有关详细信息，请咨询特定的产品标签。

有关一种或多种这些制剂短缺的信息，请咨询ASHP药物短缺资源中心。

对于消费者

适用于nusinersen：鞘内溶液

需要立即就医的副作用

除了需要的效果外，nusinersen可能还会引起一些不良影响。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用nusinersen时，请立即与您的医生或护士联系，看是否有以下任何副作用：

比较普遍;普遍上

• 搅动
• 黑色，柏油样凳子
• 牙龈出血
• 尿液或大便中有血
• 身体疼痛或疼痛
• 发冷
• 昏迷
• 混乱
• 咳嗽
• 尿量减少
• 萧条
• 呼吸困难
• 头晕
• 耳部充血
• 发热
• 头痛
• 易怒
• 昏睡
• 失去声音
• 肌肉抽搐
• 恶心
• 查明皮肤上的红色斑点
• 体重快速增加
• 流鼻涕或鼻塞
• 癫痫发作
• 打喷嚏
• 咽喉痛
• 麻木
• 脸，脚踝或手肿胀
• 异常出血或瘀伤
• 异常疲倦或虚弱

不需要立即就医的副作用

可能会发生Nusinersen的某些副作用，这些副作用通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 背疼
• 排便困难（凳子）
• 出牙

不常见

• 听力改变
• 耳道引流
• 耳痛或耳痛

对于医疗保健专业人员

适用于nusinersen：鞘内溶液

一般

最常见的不良反应包括婴儿型SMA患者的下呼吸道感染和便秘。晚期SMA患者的发热，头痛，呕吐和背痛。

呼吸道

下呼吸道感染是最常见的不良反应，发生在55％的接受药物治疗的患者中，而接受假手术的患者为37％。在基线时，接受药物治疗的患者有较高百分比的反常呼吸（89％比66％），肺炎或呼吸道症状（35％比22％）吞咽或进食困难（51％比29％），并且需要呼吸支持（ 26％和15％）。下呼吸道感染包括腺病毒感染，细支气管炎，支气管炎，病毒性支气管炎，日冕病毒感染，流行性感冒，下呼吸道感染，下呼吸道感染病毒，肺部感染，副流感病毒感染，肺炎，肺炎细菌，肺炎流感，肺炎莫拉菌，肺炎副流感病毒，肺炎球菌肺炎，假性肺炎，呼吸道合胞病毒，肺炎病毒和呼吸道合胞病毒细支气管炎^[参考]

很常见（10％或更多）：下呼吸道感染（55％）

常见（1％至10％）：上呼吸道充血，鼻epi，呼吸道充血^[参考]

肾的

在假对照研究中，58％（71/123）患小儿发作和后发作SMA的患者尿蛋白升高，而接受假手术的患者为34％（22/65）。 ^[参考]

非常常见（10％或更多）：尿蛋白增高（58％） ^[参考]

神经系统

已有报告称与脑膜炎或出血无关的脑积水的传播。一些患者已经接受了心室-腹膜分流术（VPS）的植入。五起案件已报告给生产商在7月2018 ^[参考]的

非常常见（10％或更多）：头痛（29％）

未报告频率：腰椎穿刺综合征

上市后报告：脑膜炎，脑积水，沟通性脑积水^[Ref]

肌肉骨骼

非常常见（10％或更多）：背痛（25％）

未报告的频率：增长减少^[参考]

在婴儿的对照研究中，观察到婴儿的生长减少。尚不知道这种治疗是否可以逆转。 ^[参考]

血液学

在针对患小儿起病和后发性SMA的患者进行的假对照研究中，接受药物治疗的患者中有16％（24/146）的血小板水平低于正常下限，而那些患者的14％（10/72）接受虚假。基线时的血小板水平高，正常或未知。在患有迟发性SMA的患者中，有2名接受药物治疗的患者的血小板计数少于50,000个细胞/微升。的最低水平是记录在研究日10,000个细胞/微升28 ^{[参考文献]}

非常常见（10％或更高）：血小板水平低于正常水平的下限（16％） ^[参考]

其他

非常常见（10％或更多）：发热（43％）

常见（1％至10％）：耳部感染，跌倒^[参考]

皮肤科

未报告频率：皮疹^[参考]

据报道有2例皮疹。第一名患者在服药8个月后的8周内，前臂，腿和脚出现了无痛的红斑性黄斑病变。在4周内，病变逐渐溃疡并被擦伤，并在几个月内消失。在第二例患者中，接受药物治疗10个月后，脸颊和手部出现了红斑性黄斑皮肤病变。他们解决了三个多月。两名患者继续接受药物治疗。 ^[参考]

新陈代谢

有症状的SMA患儿发生严重低钠血症，需要补充盐14个月。 ^[参考]

常见（1％至10％）：体重减轻

未报告频率：低钠血症^[参考]

胃肠道

很常见（10％或更高）：便秘（35％），呕吐（29％）

常见（1％至10％）：肠胃气胀^[参考]

免疫学的

常见（1％至10％）：抗药物抗体

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

脊髓性肌萎缩症的成人剂量

负荷剂量：每14天鞘内注射12毫克，共3剂，然后在第三剂后30天鞘内注射12毫克
维持剂量：每4个月鞘内注射一次12 mg

评论：
-对于管理，请考虑镇静；考虑使用超声波或其他成像技术来指导治疗。
-给药前，从脑脊液中取出5 mL；使用脊髓麻醉针在1到3分钟内进行鞘内推注注射。
-如果延迟或错过了负荷剂量，则应尽快给药，两次剂量之间至少间隔14天，并按规定继续给药。
-如果延误或错过了维持剂量，请尽快给药并每4个月继续给药一次。

用途：用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）

脊髓性肌萎缩症的常规儿科剂量

负荷剂量：每14天鞘内注射12毫克，共3剂，然后在第三剂后30天鞘内注射12毫克
维持剂量：每4个月鞘内注射一次12 mg

评论：
-对于管理，请考虑镇静剂；考虑使用超声或其他成像技术来指导治疗，尤其是在年轻患者中。
-给药前，从脑脊液中取出5 mL；使用脊髓麻醉针在1到3分钟内进行鞘内推注注射
-如果延迟或错过了负荷剂量，则应尽快给药，两次剂量之间至少间隔14天，并按规定继续给药。
-如果延误或错过了维持剂量，请尽快给药并每4个月继续给药一次。

用途：用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）

肾脏剂量调整

谨慎使用；对于尿蛋白浓度大于0.2 g / L的情况，请考虑重复测试和进一步评估
-在基线和每次给药之前进行定量的尿蛋白定量检测（最好是第一早尿标本）

肝剂量调整

不建议调整

预防措施

禁忌症：
-没有

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

行政建议：
-仅鞘内使用
-该药物应由经验丰富的执行腰穿手术的医疗专业人员或在其指导下进行管理。
-考虑患者的临床状况所指示的镇静作用。
-考虑超声或其他成像技术以指导鞘内给药，尤其是在年轻患者中。
-在给药前，除去5 mL脑脊液（CSF）。
-使用脊髓麻醉针在1到3分钟内进行鞘内推注注射。
-请勿在有感染或发炎迹象的皮肤区域使用。

储存要求：
-避光
-存放在冰箱的原始纸箱中，直至使用完毕；不要冻结。
-可在30°C（86F）或更低温度的原始纸箱中保存长达14天
-在给药前，如有必要，可将未打开的药瓶从冰箱中取出并放回冰箱中。如果从原始纸箱中取出，则在不超过25摄氏度（77华氏度）的温度下，制冷的总退出时间不得超过30小时

重构/准备技术：
-给药前，将小瓶加热至室温（25C）；不要使用外部热源。
-给药前检查小瓶中是否有颗粒物和变色；如果观察到可见的颗粒或小瓶中的液体变色，请勿使用。
-不需要使用外部过滤器。
-从单剂量小瓶中取出12 mg（5 mL），并丢弃小瓶中未使用的内容物。
-从小瓶中取出后4小时内进行管理。

监控：
-血小板计数；基线和每次给药之前以及根据临床需要
-凝血酶原时间；激活部分凝血活酶时间；基线和每次给药之前以及根据临床需要
-定量尿蛋白检测，最好是第一早尿标本；基线和每次给药前
-尿蛋白浓度大于0.2 g / L；考虑重复测试和进一步评估

患者建议：
-如果发生意外的出血，应指导患者和护理人员寻求医疗护理。