Onmel

Onmel的适应症和用法

Onmel指示用于趾甲的治疗甲癣的由于在非免疫受损患者红色毛癣菌或须发癣菌。在开始治疗之前，应获取适当的指甲样本进行实验室测试（KOH准备，真菌培养或指甲活检），以确认甲癣的诊断。 [请参阅禁忌症（4） ，警告和注意事项（5） ，药物相互作用（7）和临床药理学（12） 。]

Onmel剂量和给药

每天两次在同一时间吃Onmel。推荐剂量为200毫克（1片），每天一次，连续12周。

在肾功能不全患者中使用：

关于肾功能不全患者口服伊曲康唑的有限数据。对患有肾功能不全的患者使用Onmel时应格外小心。 [请参阅临床药理学（12）和警告和注意事项（5） 。]

在肝功能不全患者中使用：

关于肝功能不全患者口服伊曲康唑的有限数据。对患有肝功能不全的患者使用Onmel时应格外小心。 [请参阅临床药理学（12）和警告和注意事项（5） 。]

剂型和优势

Onmel含有200毫克的伊曲康唑，为白色至微灰色，长方形，双凸片，一侧刻有“ BARRIER”，另一侧刻有“ It 200”。

禁忌症

充血性心力衰竭：对于有充血性心力衰竭（CHF）或有CHF病史等心功能不全的患者，请勿使用Onmel来治疗甲癣。 [请参阅警告和注意事项（5） ，药物相互作用（7）和临床药理学（12） 。]

药物相互作用： Onmel和某些被细胞色素P450 3A4同工酶系统（CYP3A4）代谢的药物或胃肠道吸收受P-gp调节的药物的同时给药可能导致这些药物的血浆浓度升高，从而可能导致严重的和/或严重的威胁生命的不良事件。

西沙必利，多非利特，麦角生物碱（如二氢麦角胺，麦角胺，麦角新碱（麦角新碱）和甲基麦角新碱（甲基麦角新碱），非洛地平，左乙酰甲基甲多酚（左美沙酮），洛伐他汀，美沙酮，美沙酮，美沙酮，美沙酮，奎尼西汀，美沙酮，奎尼西汀三唑仑与Onmel是禁忌的。

请勿对孕妇或打算怀孕的妇女服用Onmel来治疗甲癣。

据报道，使用伊曲康唑有过敏反应和超敏反应。 Onmel是对伊曲康唑产品过敏的患者的禁忌症。

警告和注意事项

充血性心力衰竭，周围性水肿和肺水肿

据报道，在接受甲癣和/或全身性真菌感染治疗的患者中，伊曲康唑给药可导致CHF，周围性水肿和肺水肿。 [请参见禁忌症（4） ，警告和注意事项（5）和临床药理学（12） 。]

心律失常

服用伊沙康唑和/或其他伊曲康唑和/或其他CYP3A4抑制剂的患者使用西沙必利，匹莫齐特，左乙酰基美沙多（左美沙酮），美沙酮或奎尼丁时，会发生危及生命的心律失常和/或猝死。禁止将这些药物与Onmel并用。 [请参阅盒装警告，禁忌症（4） ，警告和注意事项（5）和药物相互作用（7） 。]

心脏疾病

患有充血性心力衰竭（CHF）或有CHF病史的心室功能不全的患者不应使用Onmel。

伊曲康唑已显示具有负性肌力作用。当将伊曲康唑静脉内施用于麻醉的狗时，有剂量相关的负性肌力作用被证明。在一项对伊曲康唑注射液的健康志愿者研究中，使用门控SPECT成像观察到左心室射血分数的短暂性无症状性降低。这些在12小时后的下一次输注之前解决了。

对于有充血性心力衰竭危险因素的患者，医生应仔细检查Onmel治疗的风险和益处。这些危险因素包括心脏疾病，例如缺血性和瓣膜性疾病；重大的肺部疾病，例如慢性阻塞性肺疾病；以及肾功能衰竭和其他水肿性疾病。应告知此类患者CHF的体征和症状，应谨慎治疗，并应在治疗过程中监测CHF的体征和症状。如果在Onmel给药期间出现CHF的体征或症状，请停止给药。

肝功能

伊曲康唑与罕见的严重肝毒性病例有关，包括肝衰竭和死亡。这些病例中有一些既没有既往肝病也没有严重的基础疾病，并且其中一些病例在治疗的第一周内就发展了。如果出现与肝毒性相符的临床体征或症状，应立即停止治疗并进行肝功能检查。

对于肝酶升高或异常或患有活动性肝病的患者，或已接受其他药物引起肝毒性的患者，不建议使用伊曲康唑治疗。肝功能监测应在既往已有肝功能异常的患者中进行，或在其他药物治疗下发生肝毒性的患者中进行，所有接受Onmel的患者均应考虑进行肝功能监测。

钙通道阻滞剂

钙通道阻滞剂可能具有负性肌力作用，可能与伊曲康唑的作用相加。此外，伊曲康唑还可以抑制钙通道阻滞剂的代谢。因此，由于CHF风险增加，同时使用伊曲康唑和钙通道阻滞剂时应谨慎。禁止同时使用Onmel和Nisoldipine。

神经病

如果发生可归因于Onmel的神经病变，应停止治疗。

听力损失

据报道接受伊曲康唑治疗的患者暂时或永久性听力丧失。这些报道中有几项包括同时使用奎尼丁，这是禁忌的。 [请参阅带框的警告，警告和注意事项（5）和药物相互作用（7） 。]听力损失通常会在停止治疗后解决，但在某些患者中可能会持续。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将药物在临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

趾甲甲癣的试验患者接受200 mg每日一次给药方案治疗，连续12周。

导致Onmel中断的最常见的不良反应是肝酶升高（6名受试者，1.0％），其次是头晕（3名受试者，0.5％）。在一个以上的受试者中，没有发生导致停药的其他不良反应。

下表列出了在治疗12周内至少有1％接受Onmel治疗的患者报告的所有不良反应：

营销经验

在伊曲康唑（所有制剂）的批准后使用过程中已确认出现以下不良反应，并列在下表2中。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

药物相互作用

Onmel对其他药物的影响

伊曲康唑及其主要代谢物羟基伊曲康唑是细胞色素P450 3A4同工酶系统（CYP3A4）的强抑制剂。因此，Onmel和被细胞色素CYP3A4代谢的某些药物的同时给药可能会由于消除的减少而导致这些药物的血浆浓度升高，从而导致潜在的严重和/或危及生命的不良事件。伊曲康唑也是P-糖蛋白（P-gp）转运蛋白的抑制剂，并可能导致其胃肠道吸收受P-gp调节的药物的血浆浓度升高。只要可能，应监测这些药物的血浆浓度，并在开始伴随的Onmel治疗后进行剂量调整。在适当的情况下，建议对药理作用增加或延长的体征或症状进行临床监测。停用后，伊曲康唑的血浆浓度逐渐降低（尤其是在肝硬化患者或接受CYP3A4抑制剂的患者中）。当开始使用其代谢受伊曲康唑影响的药物进行治疗时，这一点尤其重要。

其他药物对Onmel的影响

CYP3A4的诱导剂可能会降低伊曲康唑的血浆浓度。 Onmel对同时服用Onmel和其中一种药物的患者可能无效。因此，不建议与Onmel一起使用这些药物。

CYP3A4抑制剂可能会增加伊曲康唑的血浆浓度。必须同时服用Onmel与这些药物之一的患者，应密切监测Onmel药理作用增强或延长的迹象或症状。

抗心律失常药

已知IA类抗心律不齐奎尼丁和III类抗心律不齐多普利特可延长QT间隔。奎尼丁或多非利特与伊曲康唑的并用可能会增加奎尼丁或多非利特的血浆浓度，这可能导致严重的心血管事件。因此，禁止同时使用Onmel和奎尼丁或多非利特。 [请参阅带框警告，禁忌（4）和警告与注意事项（5） 。]

IA类抗心律不齐双吡amide胺有可能在高血浆浓度下延长QT间隔。建议同时使用Onmel和双吡amide酰胺时要小心。

地高辛和伊曲康唑的同时给药通过抑制P-糖蛋白导致地高辛的血浆浓度升高。

抗惊厥药

卡马西平，苯巴比妥和苯妥英都是CYP3A4的诱导剂。当伊曲康唑与苯妥英钠同时给药时，伊曲康唑的血浆浓度降低。尽管尚未研究与卡马西平和苯巴比妥的相互作用，但预计与Onmel并用这些药物会降低伊曲康唑的血浆浓度。另外，体内研究表明，同时接受酮康唑的受试者血浆卡马西平浓度增加。尽管尚无关于伊曲康唑对卡马西平代谢影响的数据，但由于酮康唑和伊曲康唑之间存在相似性，因此同时服用Onmel和卡马西平可能会抑制卡马西平的代谢。

抗艾滋病毒剂

非核苷逆转录酶抑制剂（nevirapine和依法韦仑）是CYP3A4的诱导剂。人类药代动力学研究表明，依法韦仑与伊曲康唑同时使用时，会大大降低伊曲康唑和羟基-伊曲康唑的血清浓度。不建议同时使用Onmel和efavirenz。

体内研究表明，奈韦拉平可诱导酮康唑的代谢，从而显着降低酮康唑的生物利用度。尚未进行涉及奈韦拉平和伊曲康唑的研究。但是，由于酮康唑和伊曲康唑的相似性，不建议同时服用Onmel和奈韦拉平。

并用Onmel和被CYP3A4代谢的蛋白酶抑制剂（如茚地那韦，利托那韦和沙奎那韦）可能会增加这些蛋白酶抑制剂的血浆浓度。此外，Onmel，茚地那韦和利托那韦（但不是沙奎那韦）的同时给药可能会增加伊曲康唑的血浆浓度。建议同时服用Onmel和蛋白酶抑制剂时要小心。

据报道，与Onmel和maraviroc并用会增加maraviroc的血浆浓度。与伊曲康唑合用时，maraviroc的剂量应减少至每日两次，每次150 mg。

抗分枝杆菌

药物相互作用研究表明，与利福布汀或利福平同时使用时，唑类抗真菌药及其代谢产物（包括伊曲康唑和羟基伊曲康唑）的血浆浓度显着降低。体内数据提示利福布汀部分被CYP3A4代谢。 Onmel可能会抑制利福布汀的代谢。尽管尚无有关异烟肼的正式研究数据，但应预期会有类似的作用。因此，如果与这些药物中的一种同时给予，Onmel的功效可能会大大降低，因此不建议共同给药。

抗肿瘤药

Onmel可能抑制白消安，多西他赛和长春花生物碱的代谢。

抗精神病药

已知Pimozide可延长QT间期，并被CYP3A4代谢。吡莫司特与伊曲康唑合用可能导致严重的心血管事件。因此，禁止同时使用Onmel和pimozide。 [请参阅带框警告，禁忌（4）和警告与注意事项（5） 。]

在同时接受酮康唑的受试者中证实血浆阿立哌唑浓度增加，需要减少阿立哌唑剂量。由于酮康唑和伊曲康唑的相似性，当患者同时接受伊曲康唑和阿立哌唑时，建议减少阿立哌唑的剂量。

苯二氮卓类

伊曲康唑和阿普唑仑，地西epa，口服咪达唑仑或三唑仑同时给药可能导致这些苯并二氮杂plasma的血浆浓度升高。血浆浓度升高可能会增强并延长催眠和镇静作用。禁止同时服用Onmel和口服咪达唑仑或三唑仑。 [请参见禁忌症（4）和警告和注意事项（5） 。]如果非胃肠道给予咪达唑仑，则可能需要延长镇静作用，因此需要采取特殊预防措施和对患者进行监护。

钙通道阻滞剂

钙通道阻滞剂可能具有负性变力作用，可能与伊曲康唑的作用相加；伊曲康唑可以抑制钙通道阻滞剂（例如二氢吡啶类（例如硝苯地平，尼索地平和非洛地平）和维拉帕米）的代谢。因此，由于CHF风险增加，同时使用伊曲康唑和钙通道阻滞剂时应谨慎。

Onmel和尼索地平的并用导致临床上尼索地平血浆浓度的显着增加，这不能通过减少剂量来控制，因此，Onmel和尼索地平的并用是禁忌的。临床研究表明，伊曲康唑的共同给药可增加非洛地平的暴露，导致AUC升高约6倍，C max升高8倍。禁止同时使用Onmel和Felodipine。 [请参阅禁忌症（4） ，警告和注意事项（5） ，药物相互作用（7）和临床药理学（12） 。]

据报道，同时接受伊曲康唑和二氢吡啶类钙通道阻滞剂的患者出现水肿。可能需要适当调整剂量。

胃酸抑制剂/中和剂

当与H 2受体拮抗剂同时给药时，伊曲康唑的血浆浓度降低。研究表明，当胃酸产生减少时，伊曲康唑的吸收会受到损害。如果患者患有胃酸缺乏症或正在服用H 2受体拮抗剂或其他胃酸抑制剂，则应在Onmel中加入可乐饮料。建议抗酸药至少在Onmel给药前1小时或2小时后给药。在一项临床研究中，当伊曲康唑胶囊与奥美拉唑（质子泵抑制剂）一起使用时，伊曲康唑的生物利用度显着降低。

胃肠动力剂

伊曲康唑与西沙必利的共同给药可升高血浆西沙必利的浓度，这可能导致严重的心血管事件。因此，禁止将Onmel与西沙必利同时给药。 [请参阅带框警告，禁忌（4）和警告与注意事项（5） 。]

3-羟基-3-甲基-谷氨酰胺基CoA还原酶抑制剂

人类药代动力学数据表明，伊曲康唑可抑制阿托伐他汀，西立伐他汀，洛伐他汀和辛伐他汀的代谢，这可能会增加包括横纹肌溶解在内的骨骼肌毒性的风险。禁止将Onmel与3-Hydroxy-3-Methyl-Glutaryl（HMG）CoA-Reasease抑制剂（如洛伐他汀和辛伐他汀）同时给药。 [请参见禁忌（4）和警告和注意事项（5） 。]

免疫抑制剂

伴随使用Onmel和环孢素或他克莫司导致这些免疫抑制剂的血浆浓度升高。同样，Onmel和西罗莫司的同时给药可能会增加西罗莫司的血浆浓度。

当将Onmel与这些免疫抑制剂并用时，建议监测环孢素，他克莫司或西罗莫司的血药浓度，并应适当调整剂量。

大环内酯类抗生素

红霉素和克拉霉素是已知的CYP3A4抑制剂（见表3 ），可能会增加伊曲康唑的血浆浓度。

口服降糖药

据报道，同时接受唑类抗真菌药和口服降糖药的患者存在严重的低血糖症。一项人体药代动力学研究表明，与伊曲康唑和单剂量瑞格列奈共同给药（在200 mg初始剂量方案的第三天，每天两次伊曲康唑100毫克）导致瑞格列奈AUC升高1.4倍。并用Onmel和口服降糖药时应仔细监测血糖浓度。

多烯类抗真菌剂

像其他吡咯一样，伊曲康唑的先前治疗可能会降低或抑制多烯（如两性霉素B）的活性。但是，这种药物作用的临床意义尚未明确。

阿片类镇痛药

已知左乙酰基美沙醇（左美沙酮）和美沙酮会延长QT间隔并被CYP3A4代谢。美沙酮或左乙酰基美沙醇与伊曲康唑的并用可能导致严重的心血管事件。因此，禁止同时使用Onmel和美沙酮或左乙酰基美沙多。

并用伊曲康唑可增加或延长芬太尼的血浆浓度，并可能导致致命的呼吸抑制。

体外数据提示阿芬太尼被CYP3A4代谢。与伊曲康唑合用可能会增加阿芬太尼的血浆浓度。

其他

• 麦角生物碱的浓度升高会引起麦角症，即存在可能导致脑缺血和/或四肢缺血的血管痉挛风险。禁忌与Onmel并用麦角生物碱，例如二氢麦角胺，麦角新碱（麦角新碱），麦角胺和甲基麦角新碱（甲基麦角新碱）。
• 在高血浆浓度下，氟番嘌呤有可能延长QT间隔。同时使用Onmel和halantantrine时应谨慎。
• 人类药代动力学数据表明，依他康唑和丁螺环酮的同时给药会导致丁螺环酮的血浆浓度显着增加。
• 伊曲康唑可能抑制某些糖皮质激素的代谢，例如布地奈德，地塞米松，氟替卡松和甲基强的松龙。
• 伊曲康唑增强了香豆素类药物（如华法林）的抗凝作用。
• Cilostazol和eletriptan是CYP3A4代谢药物，与Onmel并用时应谨慎使用。
• 伊曲康唑与美洛昔康的共同给药分别使血浆峰值浓度和美洛昔康的暴露分别降低了64％和37％。当同时给予伊曲康唑时，应监测患者对美洛昔康的反应，如有必要，应考虑调整剂量。
• 伊曲康唑与非索非那定的共同给药可使血浆峰浓度和非索非那定的总暴露量增加约3倍，并增强其抗组胺作用。
• 伊曲康唑与洛哌丁胺的共同给药可使洛哌丁胺的血浆峰值浓度增加3倍，总暴露量增加3.9倍。另外，伊曲康唑是P-糖蛋白的抑制剂，可能抑制洛哌丁胺从脑外转运，导致脑中洛哌丁胺浓度升高。应监测患者的洛哌丁胺过量的体征和症状，例如中枢神经系统抑制，包括嗜睡，头晕和呼吸抑制，并应根据需要调整剂量或给药频率。

在特定人群中的使用

怀孕

致畸作用。怀孕类别C

在伊曲康唑的孕妇中尚无充分且对照良好的临床试验。但是，在上市后的报告中已经报告了伊曲康唑药物产品的先天性异常病例。因此，除非这些灰指甲病患者使用有效的避孕措施来防止怀孕，否则不应将Onmel应用于孕妇，计划怀孕的妇女或有生育能力的妇女。有效的避孕措施应在整个治疗期间和此后的两个月内持续进行。仅在潜在益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在怀孕期间使用Onmel。

在40-160 mg / kg /天的剂量水平下，伊曲康唑在大鼠中产生母体毒性，胚胎毒性和致畸性的剂量相关显着增加（基于mg / m 2 ，为最大推荐人类剂量[MRHD]的2-10倍） /天比较），小鼠的剂量为80 mg / kg /天（MRHD的2倍，基于mg / m 2 /天比较）。大鼠的致畸变化包括主要的骨骼缺陷。小鼠出现脑膨出和/或大白蛋白症。

护理母亲

伊曲康唑从人乳中排出；因此，应权衡Onmel治疗对母亲的预期益处与伊曲康唑接触婴儿的潜在风险。

儿科用

尚无Onmel在儿科患者中的安全性和有效性。儿童尚无有关Onmel的药代动力学数据。

老人用

对65岁以上的593名受试者中的42名（7.1％）进行了Onmel评估。

据报道，接受伊曲康唑治疗的老年患者出现暂时性或永久性听力损失。这些报道中有几项包括同时使用奎尼丁，这是禁忌的。 [请参阅盒装警告，禁忌症（4） ，药物相互作用（7）以及警告和注意事项（5） 。]老年患者应谨慎使用伊曲康唑。 [请参阅警告和注意事项（5） 。]

肾功能不全

关于肾功能不全患者口服伊曲康唑的有限数据。对患有肾功能不全的患者使用Onmel时应格外小心。 [请参见临床药理学（12.5）和剂量与给药方法（2） 。]

肝功能不全

关于肝功能不全患者口服伊曲康唑的有限数据。对患有肝功能不全的患者使用Onmel时应格外小心。 [请参见临床药理学（12.5）和剂量与给药方法（2） 。]

过量

不能通过透析除去伊曲康唑。如果意外过量，应采取支持措施，包括用碳酸氢钠洗胃。

Onmel说明

Onmel（伊曲康唑）是一种合成的口服三唑类抗真菌药。伊曲康唑是四种非对映异构体（两个对映体对）的1：1：1：1外消旋混合物，每个非对映异构体均具有三个手性中心。它可以由以下结构式和术语表示：

（±）-顺式-4- [4- [4- [4 [[2-（2,4-二氯苯基）-2-] [1 H -1,2,4-三唑-1-基甲基] -1,3 -二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基] -1-哌嗪基]苯基] -2,4-二氢-2-（1-甲基丙基）-3 H -1,2,4-三唑-3-一

伊曲康唑的分子式为C 35 H 38 Cl 2 N 8 O 4 ，分子量为705.64。它是白色至微黄色的粉末。它不溶于水，微溶于醇，可自由溶于二氯甲烷。它的pKa为3.70（基于从甲醇溶液中获得的值的推断），在pH值为8.1时的对数（正辛醇/水）分配系数为5.66。

每种Onmel均采用熔融挤出技术配制而成，包含200毫克伊曲康唑和以下非活性成分：胶体二氧化硅，交聚维酮，氢化植物油，羟丙甲纤维素，乳糖，微晶纤维素，硬脂酸镁，丙二醇，滑石粉和二氧化钛。

Onmel-临床药理学

作用机理

伊曲康唑是一种抗真菌药[参见临床药理学（12）和微生物学（12.4） ]。

药代动力学

与FDA标准的高脂餐一起服用Onmel时，伊曲康唑的口服生物利用度会提高。 The pharmacokinetic parameters of itraconazole and hydroxy-itraconazole after administration of one Onmel to 9 male and 9 female healthy subjects in fasting and in fed conditions are presented in the table below:

The steady-state pharmacokinetics of itraconazole and hydroxy-itraconazole were analyzed after oral dosing of 16 healthy volunteers with one Onmel following a moderate-fat breakfast once daily for 14 days in an open-label study. Mean maximum plasma levels of itraconazole and hydroxy-itraconazole increased from Day 1 to Day 14 by approximately 6- and 4-fold, respectively. The respective pharmacokinetic parameters from this study are reflected in the table below:

In a 2-period, open-label, randomized, cross-over, pivotal bioequivalence study to assess the comparative bioavailability of the Onmel and a marketed 100-mg itraconazole capsule, 28 male and 28 female healthy subjects were given as a single dose, 200 mg of itraconazole immediately after a moderate-fat breakfast ( same caloric and fat contents as in the table above ). Fifty-two subjects were included in the final analysis.

The C max of the Onmel was comparable to that of the 2 itraconazole 100-mg capsules while AUC t and AUC ∞ were about 15% higher with the Onmel.

In another 2-period, open-label, randomized, cross-over, pivotal bioequivalence study, 28 male and 28 female healthy subjects were given one Onmel or two 100-mg itraconazole capsules following the FDA standard high-fat breakfast. The C max and AUC ∞ of the Onmel were 20 and 30% lower, respectively, than those of two itraconazole 100-mg capsules. Overall, the inter-subject variability was high and coefficient of variances (CV) for AUCs in the above two studies were 44-66%.

Itraconazole is metabolized predominately by the cytochrome P450 3A4 isoenzyme system (CYP3A4), resulting in the formation of several metabolites. Hydroxyitraconazole, the major metabolite, has in vitro antifungal activity comparable to itraconazole. Results of a pharmacokinetics study suggest that itraconazole may undergo saturable metabolism with multiple dosing. Based on an oral dose, fecal excretion of the parent drug varies between 3-18% of the dose. Itraconazole is excreted mainly as inactive metabolites in the urine (35%) and feces (54%) within one week of an oral dose. No single excreted metabolite represents more than 5% of a dose. The plasma protein binding of itraconazole has been reported to be 99.8% and that of hydroxy-itraconazole is 99.5%. [See Contraindications (4) .]

微生物学

Mechanism of Action

Itraconazole inhibits the cytochrome P450-dependent synthesis of ergosterol, which is a vital component of fungal cell membranes.

Activity In Vitro

Itraconazole exhibits in vitro activity against Trichophyton rubrum and Trichophyton mentagrophytes .

Resistance

Isolates from several fungal species with decreased susceptibility to itraconazole have been isolated from patients receiving prolonged therapy.

Several in vitro studies have reported that some fungal clinical isolates with reduced susceptibility to one azole antifungal agent may also be less susceptible to other azole derivatives. The finding of cross-resistance is dependent on a number of factors, including the species evaluated, its clinical history, the particular azole compounds compared, and the type of susceptibility test that is performed. The relevance of these in vitro susceptibility data to clinical outcome remains to be elucidated.

特殊人群

肾功能不全

Limited data are available on the use of oral itraconazole in patients with renal impairment. A pharmacokinetic study using a single 200-mg dose of itraconazole was conducted in three groups of patients with renal impairment (uremia: n=7; hemodialysis: n=7; and continuous ambulatory peritoneal dialysis: n=5). In uremic subjects with a mean creatinine clearance of 13 mL/min. × 1.73 m 2 , the exposure, based on AUC, was slightly reduced compared with normal population parameters. The study did not demonstrate any significant effect of hemodialysis or continuous ambulatory peritoneal dialysis on the pharmacokinetics of itraconazole (T max , C max , and AUC 0-8 ). Plasma concentration-versus-time profiles showed wide intersubject variation in all three groups. Caution should be exercised when the drug is administered in this population. [See Warnings and Precautions (5) and Dosage and Administration (2) .]

肝功能不全

Itraconazole is predominantly metabolized in the liver. Patients with impaired hepatic function should be carefully monitored when taking itraconazole. A pharmacokinetic study using a single oral 100 mg dose of itraconazole was conducted in 6 healthy and 12 cirrhotic subjects. A statistically significant reduction in mean C max (47%) and a twofold increase in the elimination half-life (37 ± 17 hours vs. 16 ± 5 hours) of itraconazole were noted in cirrhotic subjects compared with healthy subjects. However, overall exposure to itraconazole, based on AUC, was similar in cirrhotic patients and in healthy subjects. The prolonged elimination half-life of itraconazole observed in the single oral dose clinical trial with itraconazole in cirrhotic patients should be considered when deciding to initiate therapy with other medications metabolized by CYP3A4. Data are not available in cirrhotic patients during long-term use of itraconazole. [See Boxed Warning , Contraindications (4) , Warnings and Precautions (5) , and Dosage and Administration (2) .]

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

No carcinogenicity, mutagenicity, or impairment of fertility studies were conducted with Onmel.

Itraconazole did not exhibit any carcinogenic potential in mice receiving oral doses up to 80 mg/kg/day (2 times MRHD, based on mg/m 2 /day comparisons) for 23 months. A slightly increased incidence of soft tissue sarcoma was observed in male rats administered 25 mg/kg/day (1.3 times MRHD, based on mg/m 2 /day comparisons). These tumors may have been related to hypercholesterolemia caused by chronic treatment with itraconazole in rats; hypercholesterolemia is not observed with such treatment in dogs or humans. Compared to untreated controls, female rats receiving 50 mg/kg/day (2.5 times MRHD, based on mg/m 2 /day comparisons) had a statistically insignificant increase in squamous cell carcinoma in lungs (2/50), an uncommon tumor in rats.

Itraconazole did not exhibit any mutagenic or genotoxic effects when evaluated in a DNA repair test (unscheduled DNA synthesis) in primary rat hepatocytes, in Ames tests (6 Salmonella strains and E. coli ), in the mouse lymphoma gene mutation test, in a sex-linked recessive lethal mutation ( <s