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Onureg
Onureg
通用名称：阿扎胞苷
剂型：片剂，口服
什么是Onureg？
Onureg是一种处方药，用于持续治疗成人急性髓细胞性白血病（AML）的患者：
- 强化诱导化疗后有或没有血细胞计数恢复的首次完全缓解（CR），以及
- 无法完成强化治疗的人。
目前尚不清楚这种药物对18岁以下的儿童是否安全有效。
谁不应该服用Onureg？
如果您满足以下条件，请勿服用Onureg：
- 对阿扎胞苷或Onureg中的任何成分过敏。有关成分的完整列表，请参见本页末。
服用Onureg之前
在服用Onureg之前，请告知您的医疗保健提供者所有您的医疗状况，包括是否您：
- 有肾脏或肝脏问题。
- 正在怀孕或打算怀孕。 Onureg可能会伤害未出生的婴儿。
能够怀孕的女性：- 您的医疗保健提供者应在开始用Onureg治疗之前进行妊娠试验。
- 在治疗期间以及最后一次使用Onureg后至少6个月内，您应使用有效的节育（避孕）方法。
- 如果您在治疗期间怀孕，请立即告诉您的医疗保健提供者。
具有女性性伴侣且可能怀孕的男性：
- 在治疗期间以及最后一次服药后至少3个月内，您应使用有效的节育措施（避孕）。
- 正在母乳喂养或计划母乳喂养。不知道Onureg是否会进入母乳。在治疗期间以及最后一次服药后的一周内，请勿哺乳。
告诉您的医疗保健提供者您服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补品。
我应该如何服用Onureg？
- 严格按照医疗保健提供者的指示服用Onureg。
- 您的医疗保健提供者将为您开出一种抗恶心药，以帮助您在用Onureg治疗期间防止恶心和呕吐。
- 每次服用Onureg前30分钟服用抗恶心药。
- 如果您没有任何恶心或呕吐，那么您的医疗服务提供者可能会决定在第二轮Onureg疗程后停止服用抗恶心药。
- 从每个28天周期的第1天到第14天，每天口服1次Onureg片剂。
- 每天大约在同一时间服用含或不含食物的药片。
- 吞下整个片剂。请勿切割，分裂，压碎或咀嚼药片。
- 如果Onureg片剂中的粉末与皮肤接触，请立即用肥皂和水彻底清洗该区域。
- 如果Onureg片剂的粉末接触到您的眼睛或嘴（粘膜），请立即用水冲洗该区域。
- 如果您错过剂量，或者在平时不服用剂量，请在当天尽快服用。第二天的常规时间服用下一次剂量。不要在同一天服用2剂，以弥补错过的剂量。
- 如果在服用一剂Onureg后呕吐，请勿在同一天再服用一剂。第二天的常规时间服用下一次剂量。
Onureg副作用
Onureg可能导致严重的副作用，包括：
- 新的或恶化的低白细胞计数（中性粒细胞减少症）。新的或恶化的低白细胞计数很常见，但在用Onureg治疗期间也可能很严重。如果您的白细胞计数变得非常低，那么您感染的风险就会增加。您的医疗保健提供者将在治疗之前和期间检查您的白细胞计数。如果需要，您的医疗保健提供者可能会开药以帮助增加白细胞计数。
如果您出现以下任何症状，请立即告诉您的医疗保健提供者：- 发烧或发冷
- 身体疼痛
- 感到非常疲倦或虚弱
- 不寻常的头痛
- 新的或恶化的低血小板计数（血小板减少症）。低血小板计数很常见，但在用Onureg治疗期间也可能很严重。您的医疗保健提供者将在用Onureg治疗之前和期间检查您的血小板计数。如果您有任何异常的瘀伤或出血，请立即告知您的医疗保健提供者。如果您的血细胞计数低，您的医疗保健提供者可能会更改您的剂量或告诉您停止服用Onureg。
Onureg可能导致男性和女性的生育问题，这可能会影响您生育孩子的能力。如果您担心生育问题，请与您的医疗保健提供者联系。
最常见的副作用包括：
- 恶心和呕吐。请参阅如何服用Onureg？
- 腹泻。您可能需要使用止泻药治疗。
- 疲倦或虚弱
- 便秘
- 胃部（腹部）疼痛
- 肺炎
- 关节痛
- 食欲下降
- 手臂或腿部疼痛
- 头晕
这些并不是所有可能的副作用。打电话给您的医生，征求有关副作用的医疗建议。您可以通过1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。
我应该如何存放Onureg？
- 将Onureg药片瓶在68°F至77°F（20°C至25°C）之间的室温下存放。
- 将Onureg片剂存放在原始瓶中。
- 每瓶Onureg包含2个干燥剂（干燥剂）罐。不要吃干燥剂罐。
- 保持Onureg瓶紧闭。
- 与您的医疗保健提供者谈谈如何安全地丢弃（处置）任何未使用或已过期的Onureg。
将Onureg和所有药物放在儿童接触不到的地方
有关安全有效使用Onureg的一般信息。
有时出于患者信息手册中列出的目的以外的目的开出药物。请勿在未开处方的情况下使用此药。即使他人有与您相同的症状，也不要将其给予他人。可能会伤害他们。您可以向您的药剂师或医疗保健提供者咨询为卫生专业人员编写的信息。
Onureg中的成分是什么？
有效成分：阿扎胞苷
非活性成分：
每个核心片剂均包含：交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁，甘露醇和硅化微晶纤维素。
粉红色的200毫克片剂包衣包含：羟丙甲纤维素，氧化铁红，乳糖一水合物，聚乙二醇，二氧化钛和三醋精。
棕色的300毫克片剂包衣包含：黑色氧化铁，羟丙甲纤维素，氧化铁红，氧化铁黄，乳糖一水合物，聚乙二醇，二氧化钛和三醋精。
注意：本文档包含有关阿扎胞苷的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于品牌名称Onureg。
对于消费者
适用于阿扎胞苷：悬浮剂注射粉
需要立即就医的副作用
除其所需的作用外，氮杂胞苷（Onureg中所含的活性成分）可能会引起某些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。
服用阿扎胞苷时，请立即与您的医生或护士联系，检查是否有以下任何副作用：
比较普遍;普遍上
- 黑色柏油凳
- 膀胱疼痛
- 牙龈出血
- 尿液或大便中有血
- 尿液混浊
- 身体疼痛或疼痛
- 灼伤或刺痛皮肤
- 胸痛
- 发冷
- 拥塞
- 咳嗽
- 呼吸困难
- 吞咽困难
- 头晕
- 耳部充血
- 快速的心跳
- 发热
- 尿频
- 头痛
- 荨麻疹，瘙痒或皮疹
- 嘶哑
- 失去声音
- 下背部或侧面疼痛
- 肌肉疼痛
- 鼻充血
- 恶心
- 眼睛和che骨周围疼痛或压痛
- 嘴唇，鼻子，眼睛或生殖器上疼痛的唇疱疹或水泡
- 排尿困难或困难
- 疼痛，发红，肿胀，压痛，皮肤温暖
- 皮肤苍白
- 查明皮肤上的红色斑点
- 眼睑或眼，面部，嘴唇或舌头周围浮肿或肿胀
- 心跳加速
- 流鼻涕
- 打喷嚏
- 咽喉痛
- 嘴唇或嘴中的疮，溃疡或白斑
- 鼻塞
- 腺体肿胀
- 脖子上的腺体肿胀
- 胸闷
- 劳累呼吸困难
- 异常出血或瘀伤
- 异常疲倦或虚弱
- 声音变化
- 呕吐
不常见
- 意识改变
- 抽搐
- 尿量减少
- 睡意
- 口干
- 口渴
- 心律不齐
- 食欲不振
- 情绪变化
- 肌肉疼痛或抽筋
- 手，脚或嘴唇麻木或刺痛
- 意识丧失
如果服用阿扎胞苷时出现以下任何过量症状，请立即获得紧急帮助：
服用过量的症状
- 腹泻
- 恶心
- 呕吐
不需要立即就医的副作用
阿扎胞苷可能会发生一些副作用，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。
请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：
比较普遍;普遍上
- 胃酸或酸
- 食欲下降
- ching
- 排便后出血
- 鼻子流血
- 模糊的视野
- 挫伤
- 皮肤碰伤
- 灼烧，爬行，发痒，麻木，刺，“针刺”或刺痛感
- 小便时燃烧
- 腹泻
- 排便困难（凳子）
- 移动困难
- 灰心
- 从躺着或坐着的姿势突然起床时头晕，晕眩或头晕
- 皮肤干燥
- 晕倒
- 恐惧
- 不适或疾病的感觉
- 呆滞的感觉
- 感到悲伤或空虚
- 感觉异常寒冷
- 潮红
- 胃部饱满或腹胀或压力
- 胃灼热
- 心脏杂音
- 消化不良
- 注射部位感染引起的发炎组织
- 注射部位瘀伤
- 易怒
- 注射部位瘙痒
- 关节痛
- 食欲不振
- 皮肤大而扁平的蓝色或紫色斑点
- 失去兴趣或愉悦
- 口腔出血
- 肌肉僵硬
- 紧张
- 盗汗
- 关节疼痛
- 滴鼻后
- 手术后出血
- 皮肤发红
- 发抖
- 用听诊器听时，肺部有轻微的喀哒声，起泡或嘎嘎声
- 皮下有小块
- 口腔中有红色或紫色小斑点
- 胃部酸痛或不适
- 胃部不适不适或疼痛
- 出汗
- 腹部或胃部肿胀
- 手，脚踝，脚或小腿肿胀
- 口腔肿胀或发炎
- 皮肤上有可见的凹陷或凹陷的肿胀
- 关节肿胀
- 舌溃疡
- 麻烦集中
- 睡眠困难
- 肛门周围不舒服的肿胀
- 异常嗜睡
- 异常温暖的皮肤
- 上腹部或胃痛
- 减肥
对于医疗保健专业人员
适用于阿扎胞苷：注射剂，口服片剂，皮下注射剂
胃肠道
非常常见（10％或更多）：恶心（71％），呕吐（54％），便秘（50％），腹泻（36％），腹痛（13％），腹部压痛（12％）
常见（1％至10％）：牙龈出血，大便稀疏，口腔出血，口腔炎，消化不良，憩室炎，口腔真菌感染，胃肠道出血，痔疮出血
未报告频率：黑斑病，直肠周围脓肿[参考]
血液学
非常常见（10％或更多）：血小板减少症（70％），贫血（70％），中性粒细胞减少症（66％），白细胞减少症（48％），发热性中性粒细胞减少症（16％）
常见（1％至10％）：贫血，血肿，中性粒细胞减少症，全血细胞减少症，骨髓衰竭[参考]
其他
非常常见（10％或更多）：发热（52％），疲劳（24％），胸痛（16％），乏力（16％），周围水肿（13％），输血反应（12％）
常见（1％至10％）：不适，畏寒，手术后出血，败血症，单纯疱疹
未报告频率：一般身体健康恶化，细菌感染，芽孢杆菌病，克雷伯菌败血症，败血性休克，葡萄球菌菌血症，葡萄球菌感染，弓形体病[参考]
本地
非常常见（10％或更多）：注射部位红斑（43％），注射部位反应（29％），注射部位疼痛（23％），注射部位瘀伤（14％）
常见（1％至10％）：注射部位瘙痒，注射部位肉芽肿，注射部位色素沉着变化，注射部位肿胀，注射部位硬结，注射部位血肿，注射部位皮疹，注射部位发炎，注射部位变色，注射部位结节，注射部位出血，注射部位不适
未报告频率：注射部位坏死，导管部位出血[参考]
皮肤科
非常常见（10％或更多）：瘀斑（31％），瘀斑（24％），红斑（17％），皮疹（14％），瘙痒（12％）
常见（1％至10％）：皮肤干燥，荨麻疹，结节，蜂窝织炎，皮肤感染，紫癜，脱发，红斑，黄斑疹
罕见（0.1％至1％）：甜氏综合症，坏疽性脓皮病
未报告频率：瘙痒性皮疹，皮肤硬结[参考]
呼吸道
非常常见（10％或更多）：呼吸困难（29％），咳嗽（19％），鼻咽炎（19％），鼻epi（17％），上呼吸道感染（13％），肺炎（13％）
常见（1％至10％）：鼻炎，支气管炎，咽喉痛，劳累性呼吸困难，鼻窦炎，咽炎，胸腔积液
罕见（少于0.1％）：间质性肺疾病
未报告频率：咯血，肺部浸润，肺炎，呼吸窘迫，链球菌性咽炎，克雷伯菌肺炎[参考]
肌肉骨骼
非常常见（10％或更多）：关节痛（22％），肌痛（16％）
常见（1％至10％）：肌肉骨骼疼痛，肌肉痉挛
未报告频率：加重的骨痛，肌肉无力，颈部疼痛，腰部疼痛，脓肿肢体
上市后报告：坏死性筋膜炎[参考]
神经系统
非常常见（10％或更多）：头痛（22％），头晕（19％）
常见（1％至10％）：颅内出血，晕厥，嗜睡，嗜睡
未报告频率：脑出血，抽搐[参考]
新陈代谢
非常常见（10％或更多）：厌食症（21％）
常见（1％至10％）：体重减轻，食欲下降，低钾血症，脱水
罕见（小于0.1％）：肿瘤溶解综合征[参考]
肿瘤的
非常常见（10％或更高）：急性髓细胞性白血病（14.3％）
未报告频率：皮肤角质白血病[参考]
心血管的
常见（1％至10％）：低血压，高血压，体位性低血压
未报告的频率：房颤，心力衰竭，充血性心力衰竭，心脏呼吸骤停，充血性心肌病[参考]
眼科
常见（1％至10％）：眼部出血，结膜出血[参考]
精神科
常见（1％至10％）：焦虑，失眠，精神错乱[Ref]
肾的
常见（1％至10％）：肾功能衰竭，血清肌酐升高，血尿，尿路感染
罕见（0.1％至1％）：肾小管性酸中毒[参考]
肝的
罕见（0.1％至1％）：肝功能衰竭，肝昏迷
未报告频率：胆囊炎，胆囊切除术[参考]
过敏症
罕见（0.1％至1％）：过敏反应[参考]
免疫学的
未报告频率：过敏性休克，全身性炎症反应综合征[参考]
一般
皮下途径最常见的不良反应（大于30％）是：恶心，贫血，血小板减少，呕吐，发热，白细胞减少，腹泻，注射部位红斑，便秘，中性粒细胞减少和瘀斑。静脉输液途径最常见的不良反应还包括瘀点，僵硬，虚弱和低钾血症。 [参考]
参考文献
1.“产品信息。Vidaza（阿扎胞苷）。” Celgene Corporation，Summit，NJ。
2. Cerner Multum，Inc.“澳大利亚产品信息”。 00
3. Cerner Multum，Inc.“英国产品特性摘要”。 00
某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。
不良反应的监测和剂量修改
在前两个周期中以及以后每个周期开始之前，每隔一周监测一次全血细胞计数。减少任何剂量的骨髓抑制后，每2周增加一次监测。
表1中列出了建议的不良反应剂量调整方法。
| 不良反应 | 严重程度 | 推荐剂量修改 |
|---|---|---|
| 骨髓抑制[请参阅警告和注意事项（5.2）] | 第一个周期的中性粒细胞低于0.5 Gi / L |
|
| 嗜中性粒细胞随时发烧低于1 Gi / L | 第一次出现
| |
| 血小板少于50 Gi / L有出血 | 第一次出现
| |
| 胃肠道毒性[见不良反应（6.1）] | 3级或4级恶心或呕吐 |
|
| 3或4级腹泻 |
| |
| 其他不良反应[请参阅不良反应（6.1）] | 3年级或4年级 |
|
Onureg的适应症和用法
Onureg可以继续治疗成人急性髓性白血病，这些患者在强化诱导化疗后首次完全缓解（CR）或首次完全缓解但血液计数未完全恢复（CRi），并且无法完成强化治疗。
Onureg剂量和给药
重要行政信息
不要用Onureg代替静脉内或皮下的阿扎胞苷。 Onureg的适应症和给药方案与静脉内或皮下注射阿扎胞苷的适应症和给药方案不同[见警告和注意事项（5.1） ]。
推荐剂量
Onureg的推荐剂量为每28天周期的第1天至第14天每天口服一次300毫克，无论有无食物。继续使用Onureg，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。
在每剂量Onureg的前2个周期前30分钟服用止吐药。如果没有恶心和呕吐，则在2个周期后可以省略止吐药的预防措施。
如果在周期的第1天，中性粒细胞的绝对计数（ANC）小于0.5 Gi / L，请不要使用Onureg。延迟周期的开始，直到ANC为0.5 Gi / L或更高。
指导患者以下事项：
- 不要分裂，压碎或咀嚼Onureg片剂。
- 每天大约在同一时间服药。
- 如果错过了Onureg剂量，或者在通常时间不服用，请在同一天尽快服用该剂量，并在第二天恢复正常计划。不要在同一天服用2剂。
- 如果呕吐，请勿在同一天服用另一剂。第二天恢复正常计划。
Onureg是有害药物。请遵循适用的特殊处理和处置程序。 1个
不良反应的监测和剂量修改
在前两个周期中以及以后每个周期开始之前，每隔一周监测一次全血细胞计数。减少任何剂量的骨髓抑制后，每2周增加一次监测。
表1中列出了建议的不良反应剂量调整方法。
| 不良反应 | 严重程度 | 推荐剂量修改 |
|---|---|---|
| 骨髓抑制[请参阅警告和注意事项（5.2） ] | 第一个周期的中性粒细胞低于0.5 Gi / L |
|
| 嗜中性粒细胞随时发烧低于1 Gi / L | 第一次出现
| |
| 血小板少于50 Gi / L有出血 | 第一次出现
| |
| 胃肠道毒性[参见不良反应（6.1） ] | 3级或4级恶心或呕吐 |
|
| 3或4级腹泻 |
| |
| 其他不良反应[请参阅不良反应（6.1） ] | 3年级或4年级 |
|
剂型和优势
平板电脑：
- 200毫克，粉红色，椭圆形，薄膜衣片，一侧凹陷有“ 200”，另一侧凹陷了“ ONU”。
- 300毫克棕色椭圆形薄膜衣片，一侧凹陷有“ 300”，另一侧凹陷了“ ONU”。
禁忌症
Onureg被禁止对阿扎胞苷或其成分具有严重超敏反应的患者[见不良反应（6.2） ，描述（11） ] 。
警告和注意事项
其他阿扎胞苷产品替代的风险
由于药代动力学参数存在很大差异[请参见临床药理学（12.3） ] ，因此Onureg的推荐剂量和给药方案与静脉内或皮下注射阿扎胞苷产品的推荐剂量和给药方案不同。使用推荐剂量的Onureg静脉内或皮下注射阿扎胞苷治疗患者可能会导致致命的不良反应。使用推荐用于静脉内或皮下注射阿扎胞苷的剂量的Onureg治疗患者可能无效。
不要用Onureg代替静脉内或皮下的阿扎胞苷[见剂量和用法（2.1） ] 。
骨髓抑制
接受Onureg的患者中，新发或恶化的3级或4级中性粒细胞减少症和血小板减少症发生率分别为49％和22％。发热性中性粒细胞减少症发生率为12％。由于中性粒细胞减少症和血小板减少症，分别需要减少剂量的7％和2％。少于1％的患者因中性粒细胞减少症或血小板减少症而停用Onureg。
监测全血细胞计数并根据建议调整剂量[参见剂量和用法（ 2.2，2.3） ]。如果发生骨髓抑制，请提供标准的支持护理，包括造血生长因子。
骨髓增生异常综合症患者的早期死亡率增加
在AZA-MDS-003（NCT01566695）中，将216例因骨髓增生异常综合症而患有红细胞输血依赖性贫血和血小板减少症的患者随机分配至Onureg或安慰剂组。一百零七名患者在28天周期的21天中每天接受5个周期的Onureg 300 mg周期的中位治疗。与接受安慰剂治疗的患者相比，接受Onureg的患者发生早期致命和/或严重不良反应的发生率更高，因此提前中止了研究。最常见的致命不良反应是败血症。 Onureg治疗骨髓增生异常综合症的安全性和有效性尚未确定。不建议在对照试验之外使用Onureg治疗骨髓增生异常综合症患者。
胚胎-胎儿毒性
根据动物的作用机理和发现，Onureg对孕妇的使用可能会造成胎儿伤害。通过单次腹膜内剂量（低于建议的人类每日口服阿扎胞苷的毫克/米2剂量）向怀孕大鼠施用阿扎胞苷会导致胎儿死亡和异常。
建议孕妇注意胎儿的潜在危险。劝告有生殖潜力的女性在用Onureg治疗期间以及最后一次给药后至少6个月内使用有效的避孕方法。建议具有生殖能力的女性伴侣的男性在用Onureg治疗期间以及最后一次给药后至少3个月内使用有效的避孕药[请参见在特定人群中使用（ 8.1，8.3 ） ] 。
不良反应
标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应：
- 骨髓抑制[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
临床试验经验
由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。
急性髓性白血病
在QUAZAR中评估了Onureg的安全性[参见临床研究（14） ] 。在每个28天周期的第1天到第14天，患者每天口服一次Onureg 300 mg（N = 236）或安慰剂（N = 233）。在接受Onureg的患者中，有71％的患者暴露了6个月或更长时间，而49％的患者暴露了一年以上。接触Onureg的中位时间为11.6个月（范围：0.5至74.3个月），中位周期数为12（范围：1至82个周期）。
接受Onureg治疗的患者中有15％发生了严重的不良反应。接受Onureg的患者中≥2％的严重不良反应为肺炎（8％）和发热性中性粒细胞减少（7％）。接受Onureg的患者发生了一项致命的不良反应（败血症）。
8％的患者因不良反应而永久停药。导致大于1％的患者永久停用Onureg的不良反应包括恶心（2.1％），腹泻（1.7％）和呕吐（1.3％）。 35％的患者因不良反应中断了Onureg。要求在大于5％的患者中中断Onureg的不良反应包括中性粒细胞减少症（20％），血小板减少症（8％）和恶心（6％）。
14％的患者因不良反应导致Onureg剂量减少。需要减少剂量> 1％的患者的不良反应包括中性粒细胞减少症（6％），腹泻（3.4％），血小板减少症（1.7％）和恶心（1.7％）。
最常见的不良反应（≥10％）为恶心，呕吐，腹泻，疲劳/乏力，便秘，肺炎，腹痛，关节痛，食欲下降，发热性中性粒细胞减少，头晕和四肢疼痛。
表2总结了QUAZAR中的不良反应。
| 不良反应 | Onureg （N = 236） | 安慰剂 （N = 233） | ||
|---|---|---|---|---|
| 所有年级 （％） | 3年级或4年级 （％） | 所有年级 （％） | 3年级或4年级 （％） | |
| ||||
| 胃肠道疾病 | ||||
| 恶心 | 65 | 3 | 24 | <1 |
| 呕吐 | 60 | 3 | 10 | 0 |
| 腹泻 | 50 | 5 | 21 | 1个 |
| 便秘 | 39 | 1个 | 24 | 0 |
| 腹痛* | 22 | 2 | 13 | <1 |
| 一般疾病和给药部位情况 | ||||
| 疲劳/虚弱† | 44 | 4 | 25 | 1个 |
| 传染病 | ||||
| 肺炎‡ | 27 | 9 | 17 | 5 |
| 肌肉骨骼和结缔组织疾病 | ||||
| 关节痛 | 14 | 1个 | 10 | <1 |
| 四肢疼痛 | 11 | <1 | 5 | 0 |
| 代谢与营养失调 | ||||
| 食欲下降 | 13 | 1个 | 6 | 1个 |
| 血液和淋巴疾病 | ||||
| 发热性中性粒细胞减少 | 12 | 11 | 8 | 8 |
| 神经系统疾病 | ||||
| 头晕 | 11 | 0 | 9 | 0 |
不符合表2纳入标准的临床相关不良反应是接受Onureg的患者体重减轻（4％）。
接受Onureg治疗的患者中有74％，65％和25％发生任何程度的中性粒细胞减少，血小板减少和贫血。表3汇总了QUAZAR中选定的3级或4级血液学实验室异常。
| Onureg | 安慰剂 | |||
|---|---|---|---|---|
| 实验室异常 | 基准线 0-2年级 ñ | 基线后 3年级或4年级 n（％） | 基准线 0-2年级 ñ | 基线后 3年级或4年级 n（％） |
| 中性粒细胞减少 | 223 | 109（49） | 217 | 50（23） |
| 血小板减少症 | 222 | 46（21） | 212 | 22（10） |
| 贫血 | 229 | 10（4） | 223 | 7（3） |
上市后经验
在批准使用静脉内或皮下注射阿扎胞苷的过程中，发现了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。
- 过敏反应
- 间质性肺疾病
- 肿瘤溶解综合征
- 斯氏综合症（急性发热性嗜中性皮肤病）
- 坏死性筋膜炎（包括致命病例）
- 辨证
在特定人群中的使用
怀孕
风险摘要
基于其作用机理[参见临床药理学（12.1） ]和在动物中的发现，对孕妇施用Onureg可能会造成胎儿伤害。目前尚无有关孕妇使用Onureg评估药物相关风险的数据。阿扎胞苷具有致畸性，在动物中的胚胎致死率低于建议的人类口服阿扎胞苷的每日推荐剂量（mg / m 2） （参见数据） 。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。
所指示人群的主要先天缺陷和流产的估计背景未知。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。
数据
动物资料
口服阿扎胞苷尚未进行生殖或发育毒性研究。
小鼠早期胚胎毒性研究表明，单次腹膜内注射6 mg / m 2阿扎胞苷后，子宫内胚胎死亡（增加吸收）的频率为44％（剂量低于以mg / m 2为基础的人类口服阿扎胞苷的建议每日剂量）在妊娠第10天。在妊娠第15天或之前服用阿扎胞苷的小鼠中，约3至12 mg / m 2的剂量（低于建议的人类每日剂量mg / m的剂量）中检测到大脑发育异常2基础）。
在大鼠中，在妊娠第4天至第8天（植入后）以6 mg / m 2的剂量（以低于建议的人类每日剂量的mg / m 2为基础）进行腹膜内注射时，阿扎胞苷显然具有胚胎毒性。着床前（妊娠第1至3天）的胚胎处理对胚胎没有不良影响。在妊娠第9、10、11或12天给予3至12 mg / m 2的腹膜内单一剂量（剂量低于以mg / m 2为基础的建议的人类日剂量）后，阿扎胞苷会引起大鼠多种胎儿异常。在这项研究中，在妊娠第9天和第10天以3至12 mg / m 2的剂量服用阿扎胞苷会导致胎儿死亡。在妊娠第9天，最高剂量将每窝平均活体动物减少到对照组的9％。胎儿异常包括：CNS异常（小脑/脑膨出），肢体异常（小mel，棍脚，综合征，少乳症）和其他（小micro虫） ，胃痉挛，水肿和肋骨异常）。
哺乳期
风险摘要
没有关于人乳中阿扎胞苷的存在或对母乳喂养的孩子或产奶量的影响的数据。由于母乳喂养的孩子可能会出现严重的不良反应，因此建议女性在使用Onureg治疗期间以及最后一次给药后1周内不要母乳喂养。
生殖潜力的男性和女性
当对孕妇服用时，Onureg可能会引起胚胎-胎儿的伤害[见在特定人群中使用（8.1） ] 。
验孕
建议在开始Onureg之前对具有生殖能力的女性进行怀孕测试。
避孕
女性
劝告有生殖潜力的女性在使用Onureg治疗期间以及最后一次给药后至少6个月内使用有效的避孕方法。
雄性
建议具有生殖潜能的女性伴侣的男性在用Onureg治疗期间以及最后一次给药后至少3个月内使用有效的避孕方法。
不孕症
根据动物数据，Onureg可能会损害男性或女性的生育能力[请参见非临床毒理学（13.1） ] 。
儿科用
Onureg在小儿患者中的安全性和有效性尚未确定。
老人用
在QUAZAR的238位接受Onureg治疗的患者中，有72％为65岁或以上，而12％为75岁或以上。在这些患者和年轻患者之间未观察到Onureg安全性或有效性的总体差异。
肾功能不全
更加频繁地监测严重肾功能不全（通过Cockcroft-Gault公式计算得出的肌酐清除率[CLcr] 15至29 mL / min）的不良反应，并修改Onureg的不良反应剂量[参见剂量和用法（2.3） ] 。
对于轻至重度肾功能不全（CLcr 15至89 mL / min）的患者，建议不要调整Onureg的剂量[见临床药理学（12.3） ] 。
肝功能不全
尚未对已存在严重肝功能不全（总胆红素> 3×ULN）的患者进行Onureg的研究。
对于中度肝功能不全（总胆红素> 1.5至3×ULN）的患者，尚未确定Onureg的推荐剂量。
对于轻度肝功能不全（总胆红素≤ULN和AST> ULN，或总胆红素1至1.5×ULN和任何AST）的患者，建议不要调整Onureg的剂量[见临床药理学（12.3） ] 。
Onureg说明
阿扎胞苷是一种核苷代谢抑制剂，其分子式为C 8 H 12 N 4 O 5 ，分子量为244 g / mol。化学名称为：4-氨基-1-β-D-呋喃呋喃糖基-s-三嗪-2（1H）-one，化学结构为：
阿扎胞苷为白色至类白色固体。发现阿扎胞苷在1.0至7.0的pH范围内可溶于水性介质。
Onureg（阿扎胞苷）以薄膜包衣片剂形式提供，其中含有200 mg或300 mg阿扎胞苷用于口服。每个核心片剂均包含以下非活性成分：交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁，甘露醇和硅化微晶纤维素。 200和300毫克的片剂包衣含有羟丙甲纤维素，乳糖一水合物，聚乙二醇，二氧化钛和三醋精。另外，200 mg片剂包衣包含氧化铁红，而300 mg片剂包衣包含黑色氧化铁，氧化铁红和氧化铁黄。
Onureg-临床药理学
作用机理
阿扎胞苷是胞苷的嘧啶核苷类似物，可抑制DNA / RNA甲基转移酶。在细胞摄取和酶促生物转化为三磷酸核苷酸之后，将阿扎胞苷掺入DNA和RNA中。
将阿扎胞苷体外掺入癌细胞（包括急性髓性白血病细胞）的DNA中，可抑制DNA甲基转移酶，减少DNA甲基化并改变基因表达，包括重新表达调节肿瘤抑制和细胞分化的基因。将阿扎胞苷掺入癌细胞（包括白血病细胞）的RNA中，会抑制RNA甲基转移酶，降低RNA甲基化，降低RNA稳定性和降低蛋白质合成。
阿扎胞苷的抗白血病活性通过体外AML细胞系中细胞活力的降低和细胞凋亡的诱导来证明。阿扎胞苷在体内白血病肿瘤模型中减少了肿瘤负担并增加了存活率。
药效学
在28天周期的14天中，AML患者使用Onureg进行高剂量的阿扎胞苷血浆暴露时，观察到总体DNA甲基化的降低更大。
药代动力学
在每天一次Onureg的120 mg至600 mg剂量范围内，阿扎胞苷的全身暴露量与剂量成正比（建议剂量的0.4至2倍）。以下Onureg，平均的单300毫克的剂量（变异系数[CV％]）阿扎胞苷的C最大值为145毫微克/毫升（64％）和阿扎胞苷的平均AUC为242纳克H /毫升（65％）。每天一次Onureg 300 mg后未观察到积聚。
吸收性
相对于皮下给药，平均口服生物利用度约为11％。阿扎胞苷达到血浆峰值浓度的中位时间为1小时。
食物的作用
的高脂肪，高热量膳食（约800至1000卡路里，50％脂肪）不影响AUC 0-INF和降低的C最大值为21％。
分配
阿扎胞苷的平均（CV％）表观分布体积（V z / F）为881L（67％）。阿扎胞苷的体外血清蛋白结合约为6％至12％。血液与血浆的比率约为0.3。
消除
终端平均半衰期（CV％）约为0.5小时（27％），表观清除率（CL / F）为1240 L /小时（64％）。
代谢
阿扎胞苷由胞苷脱氨酶介导的自发水解和脱氨作用。
排泄
每天一次口服Onureg 300 mg后，尿液中<2％的剂量原样恢复。
特定人群
年龄（46岁至93岁），性别，体重（39.3 kg至129 kg），轻度肝功能不全（总胆红素≤ULN和AST> ULN，或总胆红素1至1.5×ULN和任何AST），轻度至中度肾功能不全（CLcr 30至89 mL / min）对口服阿扎胞苷的药代动力学没有临床意义的影响。种族/民族，中度至重度肝功能损害（总胆红素> 1.5×ULN和任何AST）以及重度肾功能损害（CLcr 15至29 mL / min）对口服阿扎胞苷药代动力学的影响尚不清楚。
严重肾功能损害使单次给药后阿扎胞苷的暴露量增加约70％，或多次多次皮下给药后增加41％。
药物相互作用研究
胃酸还原剂对阿扎胞苷的影响：
奥美拉唑（质子泵抑制剂）与Onureg并用可使阿扎胞苷AUC 0-INF升高19％，并且对C max无影响。
体外研究
细胞色素P450（CYP）酶：在临床相关浓度下，阿扎胞苷不会抑制CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP3A4或CYP2E1。阿扎胞苷不是CYP1A2，CYP2C19或CYP3A的诱导剂。
转运系统：阿扎胞苷不是P-糖蛋白（P-gp）的底物。在临床相关浓度下，阿扎胞苷不会抑制P-gp，乳腺癌抗性蛋白（BCRP），有机阴离子转运蛋白（OAT）OAT1和OAT3，有机阴离子转运蛋白（OATP）OATP1B1和OATP1B3或有机阳离子转运蛋白（OCT）OCT2。
非临床毒理学
致癌，诱变，生育力受损
在小鼠和大鼠中评估了阿扎胞苷的潜在致癌性。阿扎胞苷诱导雌性小鼠造血系统肿瘤的剂量为2.2毫克/千克（6.6毫克/米2 ，约为人每日口服阿扎胞苷推荐剂量的4％，以毫克/米2计），每周腹膜内给药3次，共52次周。在腹腔内注射阿扎胞苷2 mg / kg（6 mg / m 2 ，大约是人类口服阿扎胞苷推荐剂量的3％的剂量）治疗的小鼠中，淋巴网状系统，肺，乳腺和皮肤中肿瘤的发生率增加。毫克/米2计），每周一次，持续50周。在大鼠中每周两次以15或60 mg / m 2剂量（约每日推荐人口服阿扎胞苷按mg / m 2的推荐剂量的8％至32％）进行致瘤性研究，与对照组相比，睾丸肿瘤的发病率增加。
在体外细菌系统鼠伤寒沙门氏菌TA100菌株和数种trpE8菌株，大肠杆菌WP14 Pro，WP3103P，WP3104P和CC103菌株中测试了阿扎胞苷的诱变和致死潜力；在小鼠淋巴瘤细胞和人淋巴母细胞中进行体外正向基因突变测定；并在小鼠L5178Y淋巴瘤细胞和叙利亚仓鼠胚胎细胞中进行体外微核分析。阿扎胞苷在细菌和哺乳动物细胞系统中具有致突变性。通过在L5178Y小鼠细胞和叙利亚仓鼠胚胎细胞中诱导微核，显示了阿扎胞苷的杀乳作用。
在与未经治疗的雌性小鼠交配之前，每天3天通过腹膜内注射以9.9 mg / m 2的雄性小鼠阿扎胞苷（剂量低于以mg / m 2为基础的建议的人类日剂量）每天3天随后的胚胎和出生后发育过程中的后代。每周以15至30 mg / m 2的剂量（以低于建议的人类每日剂量（以mg / m 2为基础）的剂量）每周3次治疗11或16周，导致睾丸和附睾重量减轻，精子数量减少，怀孕率降低以及已交配女性的胚胎损失增加。在一项相关研究中，在妊娠第2天检查时，以24 mg / m 2处理16周的雄性大鼠导致交配雌性的异常胚胎增加。
临床研究
在QUAZAR（NCT01757535）中评估了Onureg的疗效，该研究是一项多中心，随机，双盲，安慰剂对照研究。符合条件的患者年龄在55岁或以上，患有AML，并且在首次强烈缓解化疗后首次完全缓解（CR）或通过不完全血球计数恢复（CRi）达到完全缓解的4个月内。患者可能已经接受巩固治疗（见表4 ）。如果患者在筛查时适合进行造血干细胞移植，则将其排除在外。
在每个28天周期的第1天至第14天，总共472名完成或未合并巩固治疗的患者按1：1比例随机分配接受Onureg 300 mg（n = 238）或安慰剂（n = 234）口服。根据诱导治疗时的年龄（55至64岁，≥65岁），诱导治疗时的细胞遗传学风险类别（中度风险与不良风险），MDS / CMML既往史（是或否）对随机分组。 ，并在诱导治疗后接受巩固治疗（是vs.否）。基线人口和疾病特征列于表4。
| 参数 | Onureg （N = 238） | 安慰剂 （N = 234） |
|---|---|---|
| AML =急性骨髓性白血病，MDS =骨髓增生异常综合征，CMML =慢性粒细胞单核细胞白血病，ECOG =东部合作肿瘤小组，CR =形态学完全缓解，CRi =形态学完全缓解，血液计数恢复不完全。 | ||
| 中度和低度风险来源：《急性髓样白血病肿瘤学国家综合癌症网络临床实践指南》。国家综合癌症网络网站。可在http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/aml.pdf上获得。于2011年3月1日访问。 | ||
| ||
| 年龄（岁） | ||
| 中位数（最小值，最大值） | 68.0（55，86） | 68.0（55，82） |
| 年龄类别，n（％） | ||
| <65岁 | 66（28） | 68（29） |
| 65年至<75年 | 144（61） | 142（61） |
| ≥75年 | 28（12） | 24（10） |
| 性别n（％） | ||
| 男 | 118（50） | 127（54） |
| 女 | 120（50） | 107（46） |
| 种族n（％） | ||
| 白色 | 216（91） | 197（84） |
| 黑人或非裔美国人 | 2（1） | 6（3） |
| 亚洲人 | 6（3） | 20（9） |
| 其他 | 12（5） | 11（5） |
| 未收集或报告 | 2（1） | 0（0） |
| ECOG绩效状态，n（％） | ||
| 0 | 116（49） | 111（47） |
| 1个 | 101（42） | 106（45） |
| 2 | 21（9） | 15（6） |
| 3 | 0（0） | 2（1） |
| 诊断时的细胞遗传学风险状态，n（％） | ||
| 中级风险* | 203（85） | 203（87） |
| 风险差† | 35（15） | 31（13） |
| 初始AML分类，n（％） | ||
| 具有复发性遗传异常的AML | 39（16） | 46（20） |
| AML与骨髓增生异常相关的改变 | 49（21） | 42（18） |
| 与治疗有关的骨髓瘤 | 2（1） | 0（0） |
| AML未另作规定 | 148（62） | 145（62） |
| 失踪 | 0（0） | 1（<1） |
| AML类型，n（％） | ||
| 主要（从头） | 213（89） | 216（92） |
| 次要的 | 25（11） | 18（8） |
| 感应响应 | ||
| CR | 187（79） | 197（84） |
| i | 51（21） | 37（16） |
| 诱导治疗后合并 | ||
| 没有 | 52（22） | 42（18） |
| 1个周期 | 110（46） | 102（44） |
| 2个周期 | 70（29） | 77（33） |
| 3个周期 | 6（3） | 13（6） |
| 研究基线时的疾病状态 | ||
| CR | 185（78） | 181（77） |
| i | 44（18） | 38（16） |
| 不在CR或CRi中 | 9（4） | 13（6） |
| 没有报告 | 0 | 2（1） |
Onureg的疗效是基于总生存期（OS）确立的。该试验表明，与安慰剂相比，随机分配给Onureg的患者的OS有统计学上的显着改善。一项亚组分析显示，CR或CRi患者的OS获益一致。疗效结果总结在表5和图1中。
| Onureg （N = 238） | 安慰剂 （N = 234） | |
|---|---|---|
| ||
| 整体生存 | ||
| 操作系统事件，n（％） | 158（66） | 171（73） |
| 操作系统中位数（95％CI）月 | 24.7（18.7，30.5） | 14.8（11.7，17.6） |
| 危险比（95％CI） * | 0.69（0.55，0.86） | |
| p值* | 0.0009 | |
 |
参考资料
1.“ OSHA危险药物”。 OSHA 。 http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html
供应/存储和处理方式
供应方式
Onureg片剂可用于：
- 200 mg：粉红色，椭圆形，薄膜衣片，一侧凹陷有“ 200”，另一侧凹陷了“ ONU”。
- 300 mg：褐色，椭圆形，薄膜衣片，一侧凹陷有“ 300”，另一侧凹陷了“ ONU”。
表6列出了软件包的配置和优势。
| 套餐配置 | 平板电脑强度 | NDC号码 |
|---|---|---|
| 14瓶，带两个干燥剂罐 | 200毫克 | 59572-730-14 |
| 14瓶，带两个干燥剂罐 | 300毫克 | 59572-740-14 |
存储
将瓶子存放在20°C至25°C（68°F至77°F）的温度下;允许的偏移范围是15°C至30°C（59°F至86°F）[请参阅USP控制的室温]。
保持瓶子密闭。
存放并分配在原始瓶子中（带有两个干燥剂罐）。
处理与处置
Onureg是有害药物。请遵循适用的特殊处理和处置程序。 1个
如果粉末接触到皮肤，请立即用肥皂和水彻底清洗。如果粉末与粘膜接触，请立即用水冲洗该区域。
病人咨询信息
建议患者阅读FDA批准的患者标签（患者信息）。
骨髓抑制
告知患者使用Onureg进行骨髓抑制的风险，以及在治疗之前和治疗期间需要监测全血细胞计数的情况[请参阅警告和注意事项（5.2） ] 。
胃肠道毒性
告知患者使用Onureg有胃肠道毒性的风险，以及在治疗期间可能需要使用止吐药或止泻药[见不良反应（6.1） ]。
胚胎-胎儿毒性
建议孕妇注意胎儿的潜在危险。建议有生殖能力的女性告知其已知或怀疑怀孕的医疗服务提供者[请参阅警告和注意事项（5.4） ，在特定人群中的使用（8.1） ] 。
劝告有生殖潜力的女性在用Onureg治疗期间以及最后一次用药后至少6个月内使用有效的避孕方法（请参见“在特定人群中使用（8.3） ”） 。
建议具有生殖能力的女性伴侣在使用Onureg的过程中以及最后一次给药后至少3个月内使用有效的避孕方法（请参见“在特定人群中使用（8.3） ”） 。
哺乳期
劝告妇女在用Onureg治疗期间以及末次给药后1周内不要母乳喂养[见在特定人群中使用（8.2） ] 。
行政
建议患者每天大约在同一时间服用带或不带食物的Onureg，以及如何补足漏服或呕吐的剂量。劝告患者全部吞服药片。劝告患者不要切割，分裂，压碎或咀嚼药片[参见剂量和用法（2.2） ] 。
储存说明
建议患者将Onureg保留在原始容器中。建议患者用两个干燥剂罐将容器保持密闭，不要吃干燥剂罐[请参阅供应/储存和处理方法（16） ] 。
由制造：
新基公司
百时美施贵宝的全资子公司
莫里斯大街86号
首脑会议，新泽西州07901
Onureg®是Celgene公司的注册商标。
©2020 Celgene Corporation。
版权所有。
ONUPI.001
| 该患者信息已获得美国食品和药物管理局的批准。 | 发行日期：2020年9月 | ||
| 患者信息 Onureg®（上-U-REG） （阿扎胞苷）片剂，口服 | |||
| 什么是Onureg？ | |||
| Onureg是一种处方药，用于持续治疗成人急性髓细胞性白血病（AML）的患者： | |||
| |||
| 目前尚不清楚Onureg在18岁以下的儿童中是否安全有效。 | |||
| 如果您满足以下条件，请勿服用Onureg： | |||
| |||
| 在服用Onureg之前，请告知您的医疗保健提供者所有您的医疗状况，包括是否您： | |||
| |||
| 告知您的医疗保健提供者您所服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补品。 | |||
| 我应该如何服用Onureg？ | |||
| 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 | |
| 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 | |
| 临床意义不大。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 | |
| 没有可用的互动信息。 |
药物状态
- 可用性 仅处方
- 怀孕和哺乳 现有风险数据
- CSA时间表* 不是管制药物
- 审批历史 FDA的药物史
美国日本医生
Gregory Aaen MD
Brian Aalbers DO
Glen Scott DO
Cecile Becker MD
Shruti Badhwar DO
村上和成 教授
中山秀章 教授
村田朗
溝上裕士 医院教授
