奥鲁迪斯

仅Rx

Orudis说明

酮洛芬是一种非甾体抗炎药。酮洛芬的化学名称为2-（3-苯甲酰基苯基）-丙酸，具有以下结构式：

它的经验公式为C 16 H 14 O 3 ，分子量为254.29。在甲醇：水（3：1）中的pKa为5.94，正辛醇：水的分配系数为0.97（缓冲液pH 7.4）。

酮洛芬为白色或灰白色，无臭，无吸湿性，细至颗粒状粉末，熔点约95°C。易溶于乙醇，氯仿，丙酮，乙醚，可溶于苯和强碱，但实际上不溶于水在20°C下

Orudis®（酮洛芬）胶囊含有25毫克，50毫克，或用于口服给药75毫克酮洛芬。存在的非活性成分是D＆C黄色10，FD＆C蓝色1，FD＆C黄色6，明胶，乳糖，硬脂酸镁和二氧化钛。 25 mg的剂量强度还包含D＆C Red 28和FD＆C Red 40。

每个Oruvail®（酮洛芬）100毫克，150毫克或200毫克胶囊含有酮洛芬在数百包衣小丸的形式。粒料的溶解取决于pH，最佳溶解发生在pH 6.5-7.5。在pH 1时没有溶解。

除活性成分外，每100毫克，150毫克或200毫克的Oruvail胶囊均包含以下非活性成分：D＆C红22，D＆C红28，FD＆C蓝1，乙基纤维素，明胶，虫胶，二氧化硅，月桂基钠硫酸盐，淀粉，蔗糖，滑石粉，二氧化钛和其他专有成分。 100和150 mg胶囊还包含D＆C Yellow 10和FD＆C Green 3。

Orudis-临床药理学

酮洛芬是一种具有镇痛和解热特性的非甾体类抗炎药。

酮洛芬的抗炎，镇痛和解热特性已在经典的动物和体外测试系统中得到证实。在抗炎模型中，已证明酮洛芬对前列腺素和白三烯的合成具有抑制作用，具有抗缓激肽的活性，并具有溶酶体膜稳定作用。但是，它的作用方式与其他非甾体类抗炎药一样，尚未完全了解。

药动学

酮洛芬是外消旋体，只有S对映体具有药理活性。对映异构体具有相似的浓度时间曲线，并且似乎彼此不相互作用。

在与Orudis进行的口腔外科手术疼痛研究中建立了酮洛芬的镇痛效果-浓度关系。效应部位速率常数（k e0 ）估计为0.9小时-1 （95％置信度范围：0至2.1），酮洛芬的浓度（Ce 50 ）产生最大PID的一半（疼痛强度差异） ）为0.3μ克/毫升（95％的置信界限：0.1〜0.5）。在术后疼痛和痛经研究中，单次口服后30分钟内，有33（33）至68％的患者出现了起效（通过报告疼痛缓解程度来衡量）。在这些研究中，有26％至72％的患者疼痛缓解（通过补救措施衡量）持续长达6小时。

药代动力学

一般

Orudis和Oruvail胶囊均含有酮洛芬。它们仅在释放特性上有所不同。 Orudis胶囊在胃中释放药物，而Oruvail胶囊中的药丸则设计为在低pH的胃液中抵抗溶解，但在较高pH的小肠环境中以可控的速率释放药物（请参见“说明” ）。不论释放方式如何，将两种口服制剂与静脉内给药相比，人体的全身利用率（F s ）约为90％。对于75至200 mg的单剂，曲线下的面积已显示与剂量成比例。该图描绘了与两种产品相关的血浆时间曲线。

酮洛芬> 99％与血浆蛋白结合，主要与白蛋白结合。

接下来是单独的部分，描述了Orudis和Oruvail胶囊之间的差异。

吸收性

Orudis胶囊-酮洛芬被迅速吸收，在0.5至2小时内出现血浆峰值水平。

Oruvail胶囊-酮洛芬也可以从该剂型中很好地吸收，尽管直到服用后约2-3小时血浆水平才出现明显的增加。通常在给药后6至7小时达到峰值血浆水平。 （请参见下面的图和表）。

与食物一起使用酮洛芬时，其总生物利用度（AUC）不会改变；然而，从任一剂型的吸收速率减慢。

Orudis胶囊-食物摄入可使C max降低约一半，并使达到峰值浓度的平均时间（t max ）从禁食对象的1.2小时（范围0.5至3小时）增加到进食对象的2.0小时（范围0.75至200小时）。 3小时）。血浆峰的波动也可能受到吸收过程中昼夜变化的影响。

并用氢氧化镁和氢氧化铝不会干扰酮尿酚从Orudis胶囊中的吸收。

Oruvail胶囊-配合高脂膳食服用Oruvail会导致达到C max大约延迟2个小时；总生物利用度（AUC）和C max均不受影响。尚未研究吸收过程中的昼夜节律变化。

服用抗酸剂或其他可能会提高胃部pH值的药物，预计不会改变从Oruvail胶囊吸收酮洛芬的速率或程度。

多剂量

在开始使用Orudis或Oruvail胶囊治疗后24小时内，会达到稳态的酮洛芬浓度。在针对健康男性志愿者的研究中，服用Oruvail 200毫克胶囊后24小时的谷值是0.4 mg / L，而服用Orudis 50毫克胶囊QID（12小时）后24小时的谷值是0.07 mg / L，或0.13 mg / L在给予Orudis 75 mg胶囊TID 12小时后进行。因此，相对于峰值血浆浓度，在多次服用Oruvail或Orudis胶囊后，酮洛芬的累积量最小。

下图显示了第二次50毫克剂量后峰高和峰面积的减少。这可能是由于食物效应，昼夜节律效应和血浆采样时间的综合影响。目前尚不清楚每种因素在多大程度上导致峰高和峰面积的损失。

阴影区域表示Orudis或Oruvail平均值附近的±1标准偏差（SD）。

每天一次（QD）接受200毫克Oruvail的受试者中的KETOPROFEN血浆浓度，或每4小时Orudis接受16小时的每4小时50 MG

代谢

酮洛芬的代谢命运是葡糖醛酸苷结合形成不稳定的酰基-葡糖醛酸苷。葡萄糖醛酸部分可以被转化回母体化合物。因此，代谢物可作为母体药物的潜在贮藏库，这对于肾功能不全的人可能很重要，由此结合物可能会积聚在血清中，并解结合回到母体药物上（请参见“特殊人群：肾功能不全” ） 。据报道，该结合物仅在健康成年人的血浆中以痕量出现，而在老年受试者中则更高-大概是因为肾脏清除率降低。已经证明，在多剂量（每6小时50mg）的老年受试者中，对于S＆R对映体，缀合至母体酮洛芬AUC的比例分别为30％和3％。

没有已知的酮洛芬活性代谢产物。已显示酮洛芬不会诱导药物代谢酶。

消除

静脉注射后，酮洛芬的血浆清除率约为0.08 L / kg / h，V d为0.1 L / kg。据报道，酮洛芬的消除半衰期为静脉给药后2.05±0.58小时（平均±标准差），口服Orudis胶囊后2至4小时，以及口服Oruvail 200 mg胶囊后为5.4±2.2小时。在药物吸收缓慢的情况下，消除速率取决于吸收速率，因此相对于IV剂量的t 1/2显得更长。

服用200毫克的Oruvail后，血浆水平缓慢下降，并在24小时后平均下降0.4 mg / L（请参见上图）。

在24小时内，大约80％的酮洛芬剂量会以尿苷酸代谢物的形式排入尿中。

尽管从未测量过胆汁水平以证实这一点，但已假定该药物可通过肝肠循环。

特殊人群

与年轻的正常人群（平均年龄为27岁）相比，老年人（平均年龄为73岁）降低了酮洛芬的血浆和肾脏清除率。因此，酮洛芬的峰值浓度和AUC随着年龄的增长而增加。另外，随着年龄的增长，未结合分数也相应增加。一项试验的数据表明，女性的增加幅度大于男性。尚未确定老年人中与年龄相关的吸收吸收变化是否会引起酮洛芬生物利用度的变化（参见“老年用药” ）。

Orudis（酮洛芬）胶囊—在一项针对年轻人和年长男性和女性的研究中，针对75岁以上的受试者的结果显示，与同龄人的估计值相比，游离药物AUC升高了40％，C max升高了60％年轻受试者（年龄小于35岁；请参见“剂量个性化” ）中的参数。

同样在老年人中，固有清除率/利用率之比降低了35％，血浆半衰期延长了26％。认为这种减少是由于与衰老相关的肝提取减少。

Oruvail（酮洛芬）胶囊—在两项小型研究中研究了年龄和性别对酮洛芬处置的影响，其中老年男性和女性受试者均服用Oruvail 200 mg胶囊。将结果与另一项针对健康年轻人的研究结果进行了比较。

与年轻受试者组相比，老年人的消除半衰期延长了54％，总药物C max和AUC分别提高了40％和70％。单剂量和稳定状态下的老年人血浆浓度基本相同。因此，没有药物积累发生。

与服用速释制剂（Orudis）的年轻受试者相比，老年人中总药物C max和AUC分别降低了16％和25％。免费药物数据不适用于Oruvail。

对肾功能损害的影响的研究很少。它们表明肾功能不全患者的清除率降低。在23名肾功能不全的患者中，游离酮洛芬的峰值浓度并未显着升高，但游离酮洛芬清除率从正常受试者的15 L / kg / h降低至肾功能轻度患者的7 L / kg / h，降至4中度至重度肾功能不全患者的L / kg / h。 t 1/2的消除时间从正常受试者的1.6小时延长至轻度肾功能不全患者的约3小时，而中度至重度肾功能不全的患者约5至9小时。

尚无针对服用Oruvail胶囊的肾功能不全患者的研究（请参见“剂量个性化” ）。

对于酒精性肝硬化患者，与年龄匹配的正常受试者相比，观察到Orudis胶囊的动力学特征没有显着变化：26名肝功能不全患者的血浆清除率为0.07 L / kg / h。消除半衰期与正常受试者观察到的相当。然而，未结合的（生物活性）部分大约增加了一倍，这可能是由于在肝硬化患者的药代动力学中观察到的低白蛋白血症和高变异性所致。因此，应仔细监测这些患者，将酮洛芬的每日剂量保持在最低水平，以提供所需的治疗效果。

尚无针对服用Oruvail胶囊的肝功能不全患者的研究（请参阅“剂量个性化” ）。

临床试验

类风湿关节炎和骨关节炎

酮洛芬在类风湿关节炎和骨关节炎患者中的疗效已得到证实。使用标准的治疗反应评估，在Orudis（酮洛芬）和Oruvail（酮洛芬）的交叉比较中，有效性或不良事件发生率均未检测到差异。在其他试验中，酮洛芬的疗效与阿司匹林，布洛芬，萘普生，吡罗昔康，双氯芬酸和吲哚美辛相当。在其中一些研究中，酮洛芬治疗的患者由于胃肠道副作用而导致的辍学率高于其他非甾体抗炎药的患者。

在类风湿关节炎患者的研究中，将酮洛芬与金盐，抗疟药，小剂量甲氨蝶呤，d-青霉胺和/或皮质类固醇合用，其结果与对照非类固醇药物相当。

疼痛管理

已在标准疼痛模型中研究了Orudis作为通用镇痛药的有效性，该模型显示了25至150 mg剂量的有效性。 25 mg剂量优于安慰剂。通常，大于25 mg的剂量并未显示出明显更有效，但50 mg有起效更快，作用时间更长的趋势，而在痛经的情况下，75 mg总体上有明显更大的作用。大于50至75毫克的剂量没有增加镇痛作用。术后疼痛的研究表明，剂量为25至100毫克的Orudis与650毫克对乙酰氨基酚和60毫克可待因或650毫克对乙酰氨基酚和10毫克羟考酮相当。酮洛芬起效缓慢。峰值止痛效果大致相同，且效果持续时间往往会延长1-2小时，尤其是使用较高剂量的酮洛芬时。

不建议在患有急性疼痛的患者中使用Oruvail，因为与Orudis相比，由于Oruvail具有延长释放的特性，因此有望延迟镇痛作用。

剂量个性化

在其他方面健康的患者中，酮洛芬的推荐起始剂量为Orudis（每天3次75毫克或每天4次50mg）或Oruvail（每天一次200毫克）。较小剂量的Orudis或Oruvail最初应用于小个体或虚弱或老年患者。推荐的酮洛芬最大每日剂量对于Orudis是300 mg /天，对于Oruvail是200 mg /天。不建议同时使用Orudis和Oruvail。

如果出现轻微的副作用，它们可能会以较低的剂量消失，但仍具有足够的治疗作用。如果耐受性好但不是最佳效果，则可以增加剂量。与200 mg相比，个别患者可能每天对300 mg Orudis表现出更好的反应，尽管在对照良好的临床试验中，服用300 mg的患者并未显示出更大的平均疗效。然而，他们的确显示出上消化道和下消化道窘迫和头痛的频率增加。有趣的是，与男性相比，女性的不良反应发生率也更高。当以300毫克/天的剂量治疗患者时，医生应观察到充分的临床益处增加，以抵消潜在的风险增加。

对于肾功能轻度受损的患者，Orudis或Oruvail的最大推荐总每日剂量为150 mg。在患有更严重的肾功能不全（GFR低于25 mL / min / 1.73 m 2或终末期肾功能不全）的患者中，Orudis或Oruvail的最大每日总剂量不应超过100 mg。

在老年患者中，血清肌酐和/或BUN水平明显正常时，肾功能可能降低。因此，建议对于75岁以上的患者减少Orudis或Oruvail的初始剂量（请参阅“老年用途” ）。

对于肝功能受损且血清白蛋白浓度低于3.5 g / dL的患者，建议Orudis或Oruvail的最大初始每日总剂量应为100 mg。所有具有代谢障碍的患者，尤其是低白蛋白血症和肾功能减退的患者，其游离（具有生物活性的）酮洛芬水平可能升高，应密切监测。必要时，只有在确定良好的个体耐受性之后，才可以将剂量增加到一般人群建议的范围。

由于低白蛋白血症和肾功能下降都会增加游离药物（生物活性形式）的比例，因此同时患有两种疾病的患者可能会有更大的不良反应风险。因此，建议此类患者也应从较低剂量的Orudis或Oruvail开始治疗，并进行密切监测。

与其他非甾体类抗炎药一样，酮洛芬的主要不良反应是胃肠道疾病。为了尽量减少这些影响，医生可能希望开处方Orudis或Oruvail与抗酸剂，食物或牛奶一起服用。尽管食物会延迟两种配方的吸收（请参阅“临床药理学” ），但在大多数临床试验中，酮洛芬与食物或牛奶一起服用。

医师可能希望向患者提供具体建议，告知患者何时应服用Orudis或Oruvail与食物有关，和/或如果患者遇到与任一配方相关的轻微GI症状应采取的措施。

适应症和用途

在决定使用Orudis和Oruvail之前，请仔细考虑Orudis和Oruvail以及其他治疗方案的潜在收益和风险。与各个患者的治疗目标相一致，请在最短的时间内使用最低的有效剂量（请参阅警告）。

Orudis和Oruvail用于治疗类风湿关节炎和骨关节炎的体征和症状。不推荐使用Oruvail来治疗急性疼痛，因为它具有延长释放的特性（请参阅“药物动力学” ）。

Orudis适用于治疗疼痛。 Orudis也可用于治疗原发性痛经。

禁忌症

Orudis和Oruvail是对酮洛芬过敏的患者的禁忌症。

服用阿司匹林或其他非甾体抗炎药后经历哮喘，荨麻疹或过敏型反应的患者不应服用Orudis和Oruvail。在此类患者中已报告了对酮洛芬的严重，很少致命的过敏反应（请参阅警告-过敏性反应和预防措施-已有的哮喘）。

Orudis和Oruvail在冠状动脉搭桥术（CABG）手术中禁忌围手术期疼痛的治疗（请参阅警告）。

警告
心血管效应

心血管血栓事件

几种长达三年的选择性COX-2非选择性NSAID的临床试验表明，发生严重心血管（CV）血栓事件，心肌梗塞和中风的风险增加，这可能是致命的。所有NSAID，包括COX-2选择性和非选择性的，都可能具有相似的风险。患有已知CV疾病或CV疾病危险因素的患者可能处于更大的风险中。为了使接受NSAID治疗的患者发生CV不良事件的潜在风险降至最低，应在尽可能短的时间内使用最低的有效剂量。即使没有先前的CV症状，医师和患者也应对此类事件的发展保持警惕。应告知患者严重CV事件的体征和/或症状，以及发生这些事件时应采取的步骤。

没有一致的证据表明，同时使用阿司匹林可减轻与使用NSAID相关的严重CV血栓形成事件的风险。同时使用阿司匹林和NSAID确实会增加发生严重胃肠道事件的风险（请参阅警告-胃肠道疾病：溃疡，出血和穿孔的风险）。

在CABG手术后的前10至14天内，有两项针对COX-2选择性NSAID进行疼痛治疗的大型对照临床试验，发现心肌梗塞和中风的发生率增加（参见禁忌症）。

高血压

包括Orudis和Oruvail在内的NSAID可能导致新发高血压的发作或原有高血压的恶化，这两种情况均可能导致CV事件发生率增加。服用噻嗪类或loop利尿剂的患者在服用非甾体抗炎药时对这些疗法的反应可能受损。高血压患者应谨慎使用包括Orudis和Oruvail在内的NSAID。在开始非甾体抗炎药治疗期间和整个治疗过程中应密切监测血压（BP）。

充血性心力衰竭和水肿

在服用NSAID的某些患者中观察到了液体retention留和水肿。服用酮洛芬的患者中约有2％观察到周围水肿。体液retention留或心力衰竭的患者应谨慎使用Orudis和Oruvail。

胃肠道疾病：溃疡，出血和穿孔的风险

NSAID（包括Orudis和Oruvail）会引起严重的胃肠道（GI）不良事件，包括发炎，出血，溃疡和胃，小肠或大肠穿孔，这可能是致命的。这些严重的不良事件可以在任何时间出现，无论是否出现警告症状，都可以用NSAIDs治疗。有五分之一的患者在NSAID治疗中发生严重的上消化道不良事件，是有症状的。由NSAID引起的上消化道溃疡，大出血或穿孔发生在大约3％至6个月接受治疗的患者中，约有2-4％接受了一年治疗的患者。这些趋势随着使用时间的延长而持续，增加了在治疗过程中的某个时间发生严重胃肠道事件的可能性。但是，即使是短期治疗也并非没有风险。

对于有溃疡病或胃肠道出血病史的患者，应特别谨慎地开具非甾体抗炎药。与既没有消化道溃疡病史和/或消化道出血史的患者相比，使用NSAID的患者发生GI出血的风险要高出10倍以上。其他增加了接受NSAID治疗的患者发生GI出血的风险的因素包括同时使用口服皮质类固醇或抗凝剂，NSAID治疗时间更长，吸烟，饮酒，年龄较大以及总体健康状况较差。致命的胃肠道事件的大多数自发报告都发生在老年或虚弱的患者中，因此，在治疗该人群时应格外小心。

为了使接受NSAID治疗的患者发生胃肠道不良事件的潜在风险降至最低，应在尽可能短的时间内使用最低的有效剂量。在NSAID治疗期间，患者和医师应保持警惕胃肠道溃疡和出血的体征和症状，如果怀疑有严重的胃肠道不良事件，应立即开始进行其他评估和治疗。这应包括停用NSAID，直到排除严重的胃肠道不良事件为止。对于高危患者，应考虑不涉及NSAID的替代疗法。

肾功能

长期服用非甾体抗炎药会导致肾乳头坏死和其他肾损伤。在肾前列腺素在维持肾灌注中具有补偿作用的患者中也已经观察到肾毒性。在这些患者中，非甾体类抗炎药的给药可能导致前列腺素形成的剂量依赖性减少，其次是肾血流的减少，这可能导致明显的肾脏代偿失调。发生此反应的风险较高的患者是那些肾功能受损，心力衰竭，肝功能不全的患者，服用利尿剂和ACE抑制剂的患者以及老年人。停用NSAID治疗后通常会恢复至治疗前状态。

晚期肾脏疾病

对照临床研究无法获得有关晚期肾脏疾病患者使用Orudis或Oruvail的信息。因此，不建议在这些患有晚期肾脏疾病的患者中使用Orudis或Oruvail进行治疗。如果必须开始Orudis或Oruvail治疗，建议密切监测患者的肾功能。

过敏反应

与其他非甾体抗炎药一样，类过敏反应可能发生在没有已知事先接触Orudis或Oruvail的患者中。患有阿司匹林三联征的患者不应服用Orudis或Oruvail。这种症状复合物通常发生在患有鼻炎或无鼻息肉的哮喘患者中，或在服用阿司匹林或其他非甾体抗炎药后表现出严重的，潜在的致命性支气管痉挛（请参阅禁忌症和预防措施-先前存在的哮喘）。如果发生类过敏反应，应寻求紧急帮助。

皮肤反应

NSAID（包括Orudis和Oruvail）可引起严重的皮肤不良事件，例如剥脱性皮炎，Stevens-Johnson综合征（SJS）和中毒的表皮坏死溶解（TEN），可能致命。这些严重事件可能会在没有警告的情况下发生。应告知患者严重皮肤表现的体征和症状，并在首次出现皮疹或任何其他超敏反应迹象时停止使用该药物。

怀孕

与其他非甾体抗炎药一样，在妊娠晚期，应避免Orudis和Oruvail，因为它们可能导致动脉导管过早闭合。

预防措施

一般

不能期望Orudis和Oruvail可以替代皮质类固醇或治疗皮质类固醇不足。皮质类固醇激素的突然停用可能导致疾病恶化。如果决定停用皮质类固醇，长期接受皮质类固醇治疗的患者应使其治疗逐渐缓慢进行。

如果在治疗期间减少或消除类固醇剂量，应缓慢减少类固醇剂量，并密切观察患者是否有不良反应，包括肾上腺功能不全和关节炎症状加重。

Orudis和Oruvail在减少发烧和发炎方面的药理活性可能会削弱这些诊断体征在检测假定的非传染性疼痛症状中的效用。

酮洛芬和其他非甾体类抗炎药会引起与长期给药相关的小鼠和大鼠肾炎。自从酮洛芬上市以来，在人类中已经报道了少见的间质性肾炎或肾病综合征病例。

在导致肾脏血流量或血容量减少的疾病患者中，已经观察到第二种形式的肾脏毒性，其中肾脏前列腺素在维持肾脏血流量中起支持作用。在这些患者中，非甾体类抗炎药的给药导致前列腺素合成的剂量依赖性下降，其次，导致肾血流减少，可能导致明显的肾衰竭。发生此反应风险最大的患者是那些肾功能受损，心力衰竭，肝功能不全的患者，服用利尿剂的患者和老年人。停用非甾体抗炎药治疗后，通常会恢复至治疗前状态。

由于酮洛芬主要通过肾脏消除，并且其药代动力学会因肾衰竭而改变（请参阅“临床药理学” ），因此应密切监测肾功能明显受损的患者，并应减少剂量以避免酮洛芬和/的积累或其代谢物（请参见“剂量个性化” ）。

肝功能

一项包括Orudis和Oruvail在内的服用NSAID的患者中，多达15％的患者可能会发生一项或多项肝脏检查的临界升高。这些实验室异常可能会发展，可能保持不变或在继续治疗后可能是短暂的。在NSAIDs的临床试验中，约1％的患者报告ALT或AST明显升高（约为正常上限的三倍或更多倍）。此外，极少有发生严重肝反应的病例，包括黄疸病和致命性暴发性肝炎，肝坏死和肝功能衰竭，其中一些具有致命的后果。

在使用Orudis或Oruvail进行治疗时，应评估有症状和/或体征提示肝功能障碍的患者，或发生肝功能异常的患者，以寻找出现更严重肝反应的证据。如果出现符合肝脏疾病的临床体征和症状，或者出现全身性表现（例如嗜酸性粒细胞增多，皮疹等），则应停止Orudis或Oruvail。

对于血清白蛋白水平降低的慢性肝病患者，酮洛芬的药代动力学会发生变化（请参阅“临床药理学” ）。应对此类患者进行严密监控，并应减少剂量，以免血液中酮洛芬和/或其代谢物水平过高（参见“剂量个性化” ）。

血液学影响

有时在接受NSAID的患者（包括Orudis和Oruvail）中会出现贫血。这可能是由于体液retention留，隐匿性或严重胃肠道失血，或对红细胞生成作用的描述不完整所致。长期接受NSAIDs治疗的患者（包括Orudis或Oruvail）应检查其血红蛋白或血细胞比容，是否表现出任何贫血迹象或症状。

NSAIDs抑制血小板凝集，并已显示可延长某些患者的出血时间。与阿司匹林不同，它们对血小板功能的影响在数量上较少，持续时间较短且可逆。接受Orudis或Oruvail的患者可能会因血小板功能的改变而受到不利影响，例如患有凝血功能障碍的患者或接受抗凝剂的患者，应予以认真监测。

已有的哮喘

哮喘患者可能患有阿司匹林敏感性哮喘。在对阿司匹林敏感的哮喘患者中使用阿司匹林与严重的支气管痉挛有关，这可能是致命的。由于在这类对阿司匹林敏感的患者中已报道阿司匹林与其他非甾体类抗炎药之间存在交叉反应，包括支气管痉挛，因此不应向具有这种阿司匹林敏感性的患者服用Orudis或Oruvail，在患有阿司匹林敏感性的患者中应谨慎使用已有的哮喘。

给患者的信息

在开始使用NSAID之前以及在进行中的治疗期间应定期将以下信息告知患者。还应鼓励患者阅读每份处方随附的《 NSAID药物治疗指南》。

1. Orudis或Oruvail与其他NSAID一样，可能引起严重的CV副作用，例如MI或中风，这可能导致住院甚至死亡。尽管可能发生严重的CV事件而没有任何警告症状，但患者应警惕胸痛，呼吸急促，无力，言语不清的体征和症状，并在观察任何指示性体征或症状时应寻求医疗建议。应告知患者此随访的重要性（请参阅“警告–心血管效应” ）。
2. Orudis和Oruvail与其他NSAID一样，会引起胃肠道不适，很少会出现严重的胃肠道副作用，例如溃疡和出血，可能导致住院甚至死亡。尽管严重的胃肠道溃疡和出血可在没有任何警告症状的情况下发生，但患者应警惕溃疡和出血的体征和症状，并在观察到任何指示性体征或症状（包括上腹痛，消化不良，黑便和呕血）时应征询医疗意见。应告知患者该随访的重要性（请参阅“警告，胃肠道疾病：溃疡，出血和穿孔的风险” ）。
3. Orudis和Oruvail与其他NSAID一样，会引起严重的皮肤副作用，例如剥脱性皮炎，SJS和TEN，这可能会导致住院甚至死亡。尽管可能会发生严重的皮肤反应，而无须事先警告，但患者应警惕皮疹和水疱，发烧或其他超敏反应迹象（例如瘙痒）的体征和症状，并在观察任何指示性体征或症状时应寻求医疗建议。如果患者出现任何类型的皮疹，应建议患者立即停药，并尽快与医生联系。
4. 患者应立即向医生报告原因不明的体重增加或水肿的体征或症状。
5. 应告知患者肝毒性的警告信号和症状（例如，恶心，疲劳，嗜睡，瘙痒，黄疸，右上腹压痛和“流感样”症状）。如果发生这些情况，应指导患者停止治疗并立即就医。
6. 应告知患者类过敏反应的体征（例如呼吸困难，脸部或喉咙肿胀）。如果发生这些情况，应指导患者立即寻求紧急帮助（请参阅警告）。
7. 与其他非甾体抗炎药一样，在妊娠晚期，应避免使用Orudis和Oruvail，因为它们可能导致动脉导管过早闭合。

非甾体抗炎药通常是控制关节炎的重要药物，在治疗疼痛中起主要作用，但它们也可普遍用于不太严重的疾病。医生不妨与患者讨论潜在的风险（请参阅“警告”， “注意事项”和“不良反应”部分）和非甾体抗炎药治疗的可能益处，尤其是当药物用于不太严重的情况下可能需要非甾体抗炎药治疗时代表了患者和医生都可以接受的替代方案。

由于阿司匹林会引起未结合的酮洛芬水平升高，因此建议患者在服用酮洛芬时不要服用阿司匹林（请参阅“药物相互作用” ）。 It is possible that minor adverse symptoms of gastric intolerance may be prevented by administering Orudis with antacids, food or milk. Oruvail has not been studied with antacids. Because food and milk do affect the rate but not the extent of absorption (see “CLINICAL PHARMACOLOGY” ), physicians may want to make specific recommendations to patients about when they should take ketoprofen in relation to food and/or what patients should do if they experience minor GI symptoms associated with ketoprofen therapy.

实验室测试

Because serious GI-tract ulceration and bleeding can occur without warning symptoms, physicians should monitor for signs or symptoms of GI bleeding.接受NSAID长期治疗的患者应定期检查其CBC和化学概况。 If clinical signs and symptoms consistent with liver or renal disease develop, systemic manifestations occur (eg, eosinophilia, rash, etc.) or if abnormal liver tests persist or worsen, Orudis and Oruvail should be discontinued.

药物相互作用

The following drug interactions were studied with ketoprofen doses of 200 mg/day. The possibility of increased interaction should be kept in mind when Orudis doses greater than 50 mg as a single dose or 200 mg of ketoprofen per day are used concomitantly with highly bound drugs.

报告表明，NSAIDs可能会降低ACE抑制剂的降压作用。 This interaction should be given consideration in patients taking NSAIDs concomitantly with ACE-inhibitors.

Concomitant administration of magnesium hydroxide and aluminum hydroxide does not interfere with the rate or extent of the absorption of ketoprofen administered as Orudis.

Ketoprofen does not alter aspirin absorption; however, in a study of 12 normal subjects, concurrent administration of aspirin decreased ketoprofen protein binding and increased ketoprofen plasma clearance from 0.07 L/kg/h without aspirin to 0.11 L/kg/h with aspirin. The clinical significance of these changes is not known; however, as with other NSAIDs, concomitant administration of ketoprofen and aspirin is not generally recommended because of the potential of increased adverse effects.

NSAIDs can reduce the natriuetic effect of furosemide and thiazides in some patients. Hydrochlorothiazide, given concomitantly with ketoprofen, produces a reduction in urinary potassium and chloride excretion compared to hydrochlorothiazide alone. Patients taking diuretics are at a greater risk of developing renal failure secondary to a decrease in renal blood flow caused by prostaglandin inhibition (see “PRECAUTIONS” ). During concomitant therapy with NSAIDs, the patient should be observed closely for signs of renal failure (see WARNINGS, Renal Effects ), as well as to assure diuretic efficacy.

In a study in 12 patients with congestive heart failure where ketoprofen and digoxin were concomitantly administered, ketoprofen did not alter the serum levels of digoxin.

非甾体抗炎药使血浆锂水平升高，肾锂清除率降低。平均最低锂浓度增加15％，肾清除率降低约20％。这些作用归因于NSAID对肾前列腺素合成的抑制。因此，当同时使用非甾体抗炎药和锂时，应仔细观察受试者的锂中毒迹象。

Ketoprofen, like other NSAIDs, may cause changes in the elimination of methotrexate leading to elevated serum levels of the drug and increased toxicity. NSAIDs have been reported to competitively inhibit methotrexate accumulation in rabbit kidney slices. This may indicate that they could enhance the toxicity of methotrexate. Caution should be used when NSAIDs are administered concomitantly with methotrexate.

Probenecid increases both free and bound ketoprofen by reducing the plasma clearance of ketoprofen to about one-third, as well as decreasing its protein binding. Therefore, the combination of ketoprofen and probenecid is not recommended.

华法令和非甾体抗炎药对胃肠道出血的作用是协同的，因此两种药物的使用者一起发生严重胃肠道出血的风险要高于单独使用两种药物的风险。 In a short-term controlled study in 14 normal volunteers, ketoprofen did not significantly interfere with the effect of warfarin on prothrombin time. Bleeding from a number of sites may be a complication of warfarin treatment and GI bleeding a complication of ketoprofen treatment. Because prostaglandins play an important role in hemostasis and ketoprofen has an effect on platelet function as well (see “Drug/Laboratory Test Interactions: Effect on Blood Coagulation” ), concurrent therapy with ketoprofen and warfarin requires close monitoring of patients on both drugs.

药物/实验室测试的相互作用：

Ketoprofen decreases platelet adhesion and aggregation. Therefore, it can prolong bleeding time by approximately 3 to 4 minutes from baseline values. There is no significant change in platelet count, prothrombin time, partial thromboplastin time, or thrombin time.

致癌，诱变，生育力受损

Chronic oral toxicity studies in mice (up to 32 mg/kg/day; 96 mg/m 2 /day) did not indicate a carcinogenic potential for ketoprofen. The maximum recommended human therapeutic dose is 300 mg/day for a 60 kg patient with a body surface area of 1.6 m 2 , which is 5 mg/kg/day or 185 mg/m 2 /day. Thus the mice were treated at 0.5 times the maximum human daily dose based on surface area.

A 2-year carcinogenicity study in rats, using doses up to 6.0 mg/kg/day (36 mg/m 2 /day), showed no evidence of tumorigenic potential. All groups were treated for 104 weeks except the females receiving 6.0 mg/kg/day (36 mg/m 2 /day) where the drug treatment was terminated in week 81 because of low survival; the remaining rats were sacrificed after week 87. Their survival in the groups treated for 104 weeks was within 6% of the control group. An earlier 2-year study with doses up to 12.5 mg/kg/day (75 mg/m 2 /day) also showed no evidence of tumorigenicity, but the survival rate was low and the study was therefore judged inconclusive. Ketoprofen did not show mutagenic potential in the Ames Test. Ketoprofen administered to male rats (up to 9 mg/kg/day; or 54 mg/m 2 /day) had no significant effect on reproductive performance or fertility. In female rats administered 6 or 9 mg/kg/day (36 or 54 mg/m 2 /day), a decrease in the number of implantation sites has been noted. The dosages of 36 mg/m 2 /day in rats represent 0.2 times the maximum recommended human dose of 185 mg/m 2 /day (see above).

Abnormal spermatogenesis or inhibition of spermatogenesis developed in rats and dogs at high doses, and a decrease in the weight of the testes occurred in dogs and baboons at high doses.

怀孕

In teratology studies ketoprofen administered to mice at doses up to 12 mg/kg/day (36 mg/m 2 /day) and rats at doses up to 9 mg/kg/day (54 mg/m 2 /day), the approximate equivalent of 0.2 times the maximum recommended therapeutic dose of 185 mg/m 2 /day, showed no teratogenic or embryotoxic effects. In separate studies in rabbits, maternally toxic doses were associated with embryotoxicity but not teratogenicity. However, animal reproduction studies are not always predictive of human response.没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。

由于非甾体类抗炎药对胎儿心血管系统（动脉导管闭合）有已知作用，因此应避免在怀孕期间（尤其是妊娠后期）使用。

人工与分娩

The effects of ketoprofen on labor and delivery in pregnant women are unknown. Studies in rats have shown ketoprofen at doses of 6 mg/kg (36 mg/m 2 /day, approximately equal to 0.2 times the maximum recommended human dose) prolongs pregnancy when given before the onset of labor. Because of the known effects of prostaglandin-inhibiting drugs on the fetal cardiovascular system (closure of ductus arteriosus), use of ketoprofen during late pregnancy should be avoided.

护理母亲

尚不清楚该药物是否从人乳中排泄。 Data on secretion in human milk after ingestion of ketoprofen do not exist. In rats, ketoprofen at doses of 9 mg/kg (54 mg/m 2 /day; approximately 0.3 times the maximum human therapeutic dose) did not affect perinatal development. Upon administration to lactating dogs, the milk concentration of ketoprofen was found to be 4 to 5% of the plasma drug level. As with other drugs that are excreted in milk, ketoprofen is not recommended for use in nursing mothers.

儿科用

Safety and effectiveness in pediatric patients blow the age of 18 have not been established.

老人用

As with any NSAIDs, caution should be exercised in treating the elderly (65 years and older). In pharmacokinetic studies, ketoprofen clearance was reduced in older patients receiving Orudis or Oruvail, compared with younger patients. Peak ketoprofen concentrations and free drug AUC were increased in older patients (see “Special Populations” ). The glucuronide conjugate of ketoprofen, which can serve as a potential reservoir for the parent drug, is known to be substantially excreted by the kidney. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function, care should be taken in dose selection. It is recommended that the initial dosage of Orudis or Oruvail should be reduced for patients over 75 years of age and it may be useful to monitor renal function (see “INDIVIDUALIZATION OF DOSAGE” ). In addition, the risk of toxic reactions to this drug may be greater in patients with impaired renal function. Elderly patients may be more sensitive to the antiprostaglandin effects of NSAIDS (on the gastrointestinal tract and kidneys) than younger patients (see “WARNINGS” and “PRECAUTIONS” ).尤其是，接受NSAID治疗的年老或虚弱的患者似乎比其他人对胃肠溃疡或出血的耐受性差，并且大多数自发的致命性GI事件的报告都来自这一人群。 Therefore, caution should be exercised in treating the elderly, and when individualizing their dosage, extra care should be taken when increasing the dose (see “INDIVIDUALIZATION OF DOSAGE” ).

In Orudis clinical studies involving a total of 1540 osteoarthritis or rheumatoid arthritis patients, 369 (24%) were ≥65 years of age, and 92 (6%) were ≥75 years of age. For Orudis acute pain studies, 23 (5%) of 484 patients were ≥60 years of age. In Oruvail clinical studies, 356 (42%) of 840 osteoarthritis or rheumatoid arthritis patients were ≥65 years of age, and less than 100 of these were ≥75 years of age.在这些患者和年轻患者之间未观察到总体疗效差异。

不良反应

The incidence of common adverse reactions (above 1%) was obtained from a population of 835 Orudis-treated patients in double-blind trials lasting from 4 to 54 weeks and in 622 Oruvail-treated (200 mg/day) patients in trials lasting from 4 to 16 weeks.

Minor gastrointestinal side effects predominated; upper gastrointestinal symptoms were more common than lower gastrointestinal symptoms. In crossover trials in 321 patients with rheumatoid arthritis or osteoarthritis, there was no difference in either upper or lower gastrointestinal symptoms between patients treated with 200 mg of Oruvail (ketoprofen) once a day or 75 mg of Orudis (ketoprofen) TID (225 mg/day). Peptic ulcer or GI bleeding occurred in controlled clinical trials in less than 1% of 1,076 patients; however, in open label continuation studies in 1,292 patients the rate was greater than 2%.

The incidence of peptic ulceration in patients on NSAIDs is dependent on many risk factors including age, sex, smoking, alcohol use, diet, stress, concomitant drugs such as aspirin and corticosteroids, as well as the dose and duration of treatment with NSAIDs (see “WARNINGS” ).

Gastrointestinal reactions were followed in frequency by central nervous system side effects, such as headache, dizziness, or drowsiness. The incidence of some adverse reactions appears to be dose-related (see “DOSAGE AND ADMINISTRATION” ). Rare adverse reactions (incidence less than 1%) were collected from one or more of the following sources: foreign reports to manufacturers and regulatory agencies, publications, US clinical trials, and/or US postmarketing spontaneous reports.

Reactions are listed below under body system, then by incidence or number of cases in decreasing incidence.

Incidence Greater than 1% (Probable Causal Relationship)

Digestive: Dyspepsia (11%), nausea*, abdominal pain*, diarrhea*, constipation*, flatulence*, anorexia, vomiting, stomatitis.

Nervous System: Headache*, dizziness, CNS inhibition (ie, pooled reports of somnolence, malaise, depression, etc.) or excitation (ie, insomnia, nervousness, dreams, etc.)*.

Special Senses: Tinnitus, visual disturbance.

Skin and Appendages: Rash.

Urogenital: Impairment of renal function (edema, increased BUN)*, signs or symptoms of urinary-tract irritation.

* Adverse events occurring in 3 to 9% of patients.

Incidence Less than 1% (Probable Causal Relationship)

Body as a Whole: Chills, facial edema, infection, pain, allergic reaction, anaphylaxis.

Cardiovascular: Hypertension, palpitation, tachycardia, congestive heart failure, peripheral vascular disease, vasodilation.

Digestive: Appetite increased, dry mouth, eructation, gastritis, rectal hemorrhage, melena, fecal occult blood, salivation, peptic ulcer, gastrointestinal perforation, hematemesis, intestinal ulceration, hepatic dysfunction, hepatitis, cholestatic hepatitis, jaundice.

Hemic: Hypocoagulability, agranulocytosis, anemia, hemolysis, purpura, thrombocytopenia.

Metabolic and Nutritional: Thirst, weight gain, weight loss, hyponatremia.

Musculoskeletal: Myalgia.

Nervous System: Amnesia, confusion, impotence, migraine, paresthesia, vertigo.

Respiratory: Dyspnea, hemoptysis, epistaxis, pharyngitis, rhinitis, bronchospasm, laryngeal edema.

Skin and Appendages: Alopecia, eczema, pruritus, purpuric rash, sweating, urticaria, bullous rash, exfoliative dermatitis, photosensitivity, skin discoloration, onycholysis, toxic epidermal necrolysis, erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome.

Special Senses: Conjunctivitis, conjunctivitis sicca, eye pain, hearing impairment, retinal hemorrhage and pigmentation change, taste perversion.

Urogenital: Menometrorrhagia, hematuria, renal failure, interstitial nephritis, nephrotic syndrome.

Incidence Less than 1% (Causal Relationship Unknown)

The following rare adverse reactions, whose causal relationship to ketoprofen is uncertain, are being listed to serve as alerting information to the physician.

Body as a Whole: Septicemia, shock.

Cardiovascular: Arrhythmias, myocardial infarction.

Digestive: Buccal necrosis, ulcerative colitis, microvesicular steatosis, pancreatitis.

Endocrine: Diabetes mellitus (aggravated).

Nervous System: Dysphoria, hallucination, libido disturbance, nightmares, personality disorder, aseptic meningitis.

Urogenital: Acute tubulopathy, gynecomastia.

过量

Signs and symptoms following acute NSAID overdose are usually limited to lethargy, drowsiness, nausea, vomiting, and epigastric pain, which are generally reversible with supportive care. Respiratory depression, coma, or convulsions have occurred following large ketoprofen overdoses. Gastrointestinal bleeding, hypotension, hypertension, or acute renal failure may occur, but are rare.

NSAID用药过量后，应通过对症和支持治疗对患者进行治疗。没有具体的解毒剂。 Gut decontamination may be indicated in patients with symptoms seen within 4 hours (longer for sustained-release products) or following a large overdose (5 to 10 times the usual dose). This should be accomplished via emesis and/or activated charcoal (60 to 100 g in adults, 1 to 2 g/kg in children) with a saline cathartic or sorbitol added to the first dose. Forced diuresis, alkalinization of the urine, hemodialysis or hemoperfusion would probably not be useful due to ketoprofen's high protein binding.

Case reports include twenty-six overdoses: 6 were in children, 16 in adolescents, and 4 in adults. Five of these patients had minor symptoms (vomiting in 4, drowsiness in 1 child). A 12-year-old girl had tonic-clonic convulsions 1-2 hours after ingesting an unknown quantity of ketoprofen and 1 or 2 tablets of acetaminophen with hydrocodone. Her ketoprofen level was 1128 mg/L (56 times the upper therapeutic level of 20 mg/L) 3-4 hours post ingestion. Full recovery ensued 18 hours after ingestion following management with intubation, diazepam, and activated charcoal. A 45-year-old woman ingested twelve 200 mg Oruvail and 375 mL vodka, was treated with emesis and supportive measures 2 hours after ingestion, and recovered completely with her only complaint being mild epigastric pain.

剂量和给药

Rheumatoid